Un model computațional al funcției renale la un pacient cu diabet

Rui Hu ¹și Anita Layton^1,2,*

Abstract:La debutul diabetului,rinichicrește și rata de filtrare glomerulară devine anormal de mare. Aceste modificări structurale și hemodinamice afectează funcția rinichilor și pot contribui la dezvoltarea bolii renale cronice. Scopul acestui studiu este de a analiza cumrinichifuncția este alterată la pacienții cu diabet zaharat și efectele renale ale unei terapii anti-hiperglicemiante care inhibă cotransportatorul sodiu-glucoză 2 (SGLT2) în tubii contorți proximali.

Pentru a atinge acest obiectiv, am dezvoltat un model de calcul alrinichifuncția la un pacient cu diabet și a efectuat simulări pentru a studia efectele diabetului zaharat și inhibării SGLT2 asupra transportului de soluți și apă de-a lungul nefronilor. Rezultatele simulării indică faptul că hiperfiltrarea indusă de diabet și hipertrofia tubulară îmbunătățesc transportul Na plus, în special de-a lungul tubilor proximali și a membrelor ascendente groase. Aceste simulări sugerează că inhibarea SGLT2 poate atenua hiperfiltrarea glomerulară prin limitarea transportului de Na plus-glucoză, ridicând [Cl一] luminal la macula densa, restabilind semnalul de feedback tubuloglomerular, reducând astfel rata de filtrare glomerulară cu un singur nefron.

Cuvinte cheie:inhibitori ai SGLT2; transportul epitelial; transportul de sodiu; transportul glucozei; natriureza; diureza

Contact:ali.ma@wecistanche.com

Click pentru vitamina Cistanche pentru boli de rinichi

1. Introducere

Prevalența diabetului zaharat este în creștere la nivel mondial, în prezent estimată la 9,3% (463 milioane de persoane) și se estimează că va ajunge la 10,2% (578 milioane) până în 2030 și la 10,9% (700 milioane) până în 2045 [1]. În țările dezvoltate, diabetul de tip 2 este printre cele mai frecvente cauze de cronicizarerinichiboala [2] și un contributor major la bolile cardiovasculare [3]. Chiar dacă căile care leagă diabetul de boala cronică de rinichi rămân incomplet înțelese, se știe că diabetul induce modificări patofiziologice la nivelul rinichilor. Chiar la debutul diabetului zaharatrinichi crește și rata de filtrare glomerulară (RFG) devine supranormală [4]. Aceste modificări structurale și hemodinamice afectează funcția rinichilor și pot duce în cele din urmă la boli renale cronice.

În tot regnul animalrinichisunt cunoscute în primul rând pentru funcția lor ca filtre, eliminând deșeurile metabolice și toxinele din sânge pentru excreția prin urină. Dar la mamifere, rinichii se specializează pentru a îndeplini diverse alte funcții de reglare esențiale, inclusiv apa, electroliții și echilibrul acido-bazic [5]. La oameni, perechea derinichisunt situate în cavitatea abdominală, cu câte unul pe fiecare parte a coloanei vertebrale. Un rinichi de mamifer poate fi împărțit într-o regiune exterioară (cortex) și o regiune interioară (medulară). Fiecare dintre rinichii umani conține aproximativ un milion de glomeruli, care sunt grupuri de capilare care primesc fiecare sânge de la arteriolele aferente individuale care se ramifică din arterele intra-renale. Impulsat de presiunea hidrostatica vasculara, o fractiune din apa si substantele dizolvate din acel sange este filtrata prin glomerul si devine lichidul tubular al nefronului. Nefronii reglează conținutul filtratului glomerular, prin procese absorbtive și secretive, mediate de transportori membranari și canale de pe celulele epiteliale tubulare renale. Prin urmare,

ceea ce începe la glomerul ca un ultrafiltrat de plasmă se transformă în urină la capătul nefronilor [5]. Reglarea proceselor de transport epitelial care potrivesc debitul de urină atât cu aportul de fluide și substanțe dizolvate, cât și cu producția de deșeuri este subiectul unui mare corp de efort experimental și teoretic [6-9]. Au fost dezvoltate modele computaționale pentru a dezvălui procesele de transport al soluților renali și al apei la oameni [10] și șobolani, sub manipulări dietetice [11–13] și terapeutice [14–16] și în condiții fiziopatologice [17–19].

După cum sa menționat anterior, diabetul este un factor de risc major pentrurinichiboala. Acesta este unul dintre multele motive pentru ca pacienții cu diabet să atingă controlul glicemic. O nouă clasă de medicamente anti-hiperglicemice este inhibitorii cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), care măresc excreția urinară de glucoză și atenuează creșterile postprandiale ale glucozei din sânge prin țintirea reabsorbției acesteia de-a lungul tubului proximal timpuriu [20]. Ca cotransportator, SGLT2 mediază transportul glucozei într-un proces care este cuplat cu transportul Na plus; astfel, inhibarea SGLT2 reduce, de asemenea, Na plus tubular proximal și reabsorbția de lichid și induce natriureza și diureza. Într-adevăr, pe lângă efectul său anti-hiperglicemic, s-a raportat că inhibitorii SGLT2 reduc tensiunea arterială și protejează pacienții diabetici de insuficiență cardiacă [21,22]. Impacturile renale, metabolice și cardiovasculare ale inhibării SGLT2 au fost revizuite în Refs. [23,24].

Am efectuat anterior simulări de model pentru a investigarinichifuncția în diabet și efectele renale ale inhibării SGLT2 [15–17]. Cu toate acestea, modelul de calcul utilizat în aceste studii s-a bazat pe un rinichi de șobolan. Ca atare, chiar dacă unele dintre predicțiile modelului sunt în concordanță cu observațiile la pacienții cu diabet zaharat, valoarea translațională a acestor constatări poate fi încă limitată. Astfel, scopul prezentului studiu este de a analiza funcția rinichilor la pacienții (oameni) cu diabet zaharat și efectele inhibării SGLT2, folosind un model computațional al unui rinichi uman pe care l-am publicat recent [10,25].

2. Rezultate

2.1. Funcția rinichilor în condiții non-diabetice și diabetice

Comparăm transportul dizolvat și al apei de-a lungul nefronilor la un non-diabetic și cel diabeticrinichi. Rezultatele cheie sunt rezumate în figurile 1 și 2. În aceste simulări, imităm efectele renale ale diabetului, așa cum este descris în Materiale și metode. În special, diabetul induce hiperfiltrarea glomerulară și hipertrofia tubulară. GFR crescut se reflectă pe încărcăturile de soluți filtrate, în timp ce hipertrofia tubulară se reflectă în transportul îmbunătățit; vezi mai jos.

În condiții non-diabetice, în esență toată glucoza filtrată este reabsorbită de-a lungul tubilor proximali, tubul contort proximal și segmentul S3 reabsorbind 97% și, respectiv, 2,6% din glucoza filtrată. Vezi Figura 1C. În simulările de diabet moderat, se presupune că concentrația de glucoză în plasmă crește de la 5 la 8,6 mm, ceea ce împreună cu RFG crescut produce o încărcătură filtrată de 1,52 mol．zi一1 glucoză. În ciuda faptului că glucoza filtrată este aproximativ dublată, transportul glucozei în tubul proximal nu a fost încă copleșit, tubul contort proximal și segmentul S3 reabsorbind 99,6% și, respectiv, 0,4% din glucoza filtrată, fără a lăsa glucoză esențială în urina, în concordanță cu absența observată a glucozuriei la pacienții cu diabet zaharat moderat [26]. În simulările de diabet sever, glucoza din plasmă este crescută în continuare la 20 mM, rezultând o încărcătură filtrată cu glucoză de 3,75 mol．day一1 glucoză, care depășește capacitatea de transport a glucozei a tubului proximal. Reabsorbția fracționată a glucozei de către tubul contort proximal și segmentul S3 este estimată a fi de 73,7% și, respectiv, 9,1%. Segmentele din aval nu posedă capacități semnificative de transport a glucozei. Ca atare, modelul diabetic prezice excreția absolută și fracționată de glucoză ca 0,6 mol．zi一1 și, respectiv, 16%.

Relativ cu cei non-diabeticirinichi, modelul diabetic moderat presupune o creștere cu 10 la sută a RFG și, astfel, Na plus filtrat, ceea ce duce la o creștere corespunzătoare cu 10 la sută în total

Na plus transport. Creșterea reabsorbției Na plus este cea mai mare în segmentele tubulare unde diabetul induce creșteri semnificative ale expresiei transportatorilor Na plus. În special, transportul Na plus crește cu 11,8% de-a lungul tubilor contorți proximali, unde modificările induse de hiperfiltrare ale cuplului măresc densitatea tuturor transportatorilor transcelulari. Diabetul crește, de asemenea, densitatea NKCC2 în membrele ascendente groase medulare [17], rezultând o creștere cu 35% a reabsorbției Na plus. Transportul îmbunătățit de Na plus compensează în esență sarcina crescută de Na plus filtrat în diabet pentru a produce Na plus excreție similară cu cea a unui non-diabetic.rinichi(Figura 2, panourile A1–A3). Creșterea Na plus reabsorbția este urmată de creșteri ale reabsorbției Cl- și a apei (Figura 2, panourile C3 și D3). Comparativ cu cazul non-diabetic, excreția urinară de Cl- este estimată a fi cu 25% mai mare în diabet, în timp ce cantitatea de urină este cu 35% mai mare (Figura 2, panourile C2 și D2). Similar cu Na plus, sarcina mai mare de K plus filtrată sporește reabsorbția sa tubulară de-a lungul tubilor proximali și a membrelor ascendente groase (Figura 2(B3)). Acești factori concurenți duc la kaliureză, cu excreția de K plus estimată a fi cu 48% mai mare în diabet (Figura 2(B2)).

În modelul de diabet sever, GFR și Na filtrat plus ambele cresc cu 24 la sută, ducând la îmbunătățirea transportului Na plus, în special cu 22,5 la sută de-a lungul tubilor proximali și 47,4 la sută împreună cu membrele ascendente groase. Ca și în cazul diabetului moderat, transportul îmbunătățit de Na plus compensează în esență sarcina crescută de Na plus filtrat în diabet pentru a produce Na plus excreție similară cu cea a unui non-diabetic.rinichi(Figura 2, panourile A1–A3). Predicțiile model ale transportului Cl sunt analoge cu cele pentru cazul diabetului moderat (Figura 2(C2)). Comparativ cu cazul non-diabetic, excreția urinară de Cl- este estimată a fi cu 48,8% mai mare în cazul diabetului zaharat. Modelul prezice diureza mai severă, cu producția de urină estimată a fi cu 115 la sută mai mare decât în ​​cazul non-diabetic (Figura 2(D2)), și kaliureza mai severă, cu excreție de K plus, estimată a fi cu 63,4% mai mare (Figura 2( B2)).

2.2. Inhibarea SGLT2 într-un rinichi non-diabetic

În mediul non-diabetic, sa constatat că blocarea SGLT2 induce o reducere minoră a RFG: cu 3% la subiecții non-diabetici care au primit canagliflozin sau dapagliflozin timp de 4 zile [17]. Astfel, presupunem că în simularea inhibării acute o reducere cu 3% a SNGFR al tuturor nefronilor. De asemenea, în mediul non-diabetic, sa raportat că blocarea SGLT2 produce o excreție urinară de glucoză care este de ~45% din cantitatea sa filtrată [27]. În studiul de față, presupunem o inhibare de 90% a SGLT2 în toți nefronii, ceea ce duce la excreția a 40% din glucoza filtrată [27]. Modelul prezice că o mică fracțiune (14,5 la sută) din încărcătura de glucoză filtrată este reabsorbită împreună cu segmentele tubulare contorte proximale, mediate de SGLT2 rămase și, de asemenea, pe calea paracelulară, și 39,7 la sută în segmentul S3, dintre care majoritatea prin SGLT1. Vezi Figura 3.

În figurile 3 și 4, rezultatele cazurilor nediabetice și diabetice fără blocarea SGLT2 (notate „ND” și „D”) sunt aceleași cu cele din figurile 1 și 2, dar prezentate diferit. În loc de valorile reale, normalizăm ratele de filtrare și transport segmentar cu valorile lor ND respective. Pentru ratele de excreție, ne normalizăm cu valorile D, deoarece în condiții non-diabetice excreția de glucoză este în esență zero. Prin calculul acestor rapoarte, putem înțelege mai bine cât de mult se modifică fiecare cantitate în diabet după inhibarea SGLT2. Cu toate acestea, comparația încrucișată (de exemplu, între filtrare și excreție) este lipsită de sens datorită valorilor lor de referință diferite.

Luați în considerare din nou rezultatele inhibării SGLT2 non-diabetice. După cum am descris anterior [16,17], inhibarea SGLT2 provoacă diureza osmotică în tubul proximal, reducând astfel transportul pasiv pe calea paracelulară în acel segment. Fluxul luminal ridicat stimulează, invers, transportul activ (prin creșteri induse de cuplu în expresia transportorului transcelular [18]), dar reducerea transportului pasiv este mai mare, astfel încât net

Na plus reabsorbția scade în tubul proximal cu 10,3%. Rezultatele simulării sugerează că reducerea tubului proximal Na plus transportul este apoi compensată parțial în aval, în special dincolo de membrele ascendente groase medulare (Figura 4 (A3)). Reabsorbția crescută de Na plus de-a lungul tubilor de conectare este însoțită de secreție sporită de K plus (Figura 4(B3)). În consecință, inhibarea SGLT2 la un diabeticrinichiinduce diureza, natriureza și kaliureza, cu producția de urină crescând cu 207%, Na plus excreția cu 308% și K plus excreția cu 184% (Figura 4, panourile A2-D2).

2.3. Inhibarea SGLT2 într-un rinichi diabetic

Inhibarea SGLT2 atenuează hiperfiltrarea redusă la diabetici [28]. Astfel, atunci când simulăm efectele blocării SGLT2, coborâm GFR la nivelul său non-diabetic de 151,2 L．zi一1. Considerăm o administrare acută, astfel încât concentrația de glucoză în plasmă este menținută la 8,6 și 20 mM în cazurile de diabet moderat și, respectiv, sever. În primul rând, luați în considerare transportul de glucoză în cazul diabetului moderat. Cu ipoteza GFR de mai sus, inhibarea SGLT2 reduce încărcătura filtrată de glucoză de la 1,52 la 1,3 mol．zi一1. Se estimează că excreția de glucoză va fi de 0,69 mol．zi一1, adică 53,1% din glucoza filtrată. Excreția estimată de glucoză se află în intervalul valorilor raportate [29]. Tubulul contort proximal și segmentele S3 reabsorb 0,23 și respectiv 0,38 mol glucoză．day一1. În comparație, în absența inhibării SGLT2, tubul contort proximal și, respectiv, S3 reabsorb 1,51 și, respectiv, 0,01 mol de glucoză．day一1. Vezi Figura 3.

În cazul diabetului sever, excreția de glucoză este estimată a fi de 2,02 mol．zi一1 (Figura 3B), ceea ce corespunde la 66,8% din glucoza filtrată, în intervalul valorilor raportate [29]. Tubulul contort proximal și segmentele S3 reabsorb {{10}},5 și respectiv 0,5 mol glucoză．day一1, comparativ cu rata respectivă de 2,8 și 0,34 mol glucoză．day一1 fără inhibarea SGLT2 ( Figura 3C) Este de remarcat faptul că, în timp ce există secreție de glucoză în joncțiunea strânsă în absența tratamentului, calea paracelulară mediază reabsorbția glucozei atunci când SGLT2 este inhibat (datorită concentrației mai mari de glucoză luminală). În total, aceste rezultate sugerează că, cu o inhibare de 90% a SGLT2, SGLT1 abia compensează blocarea SGLT2 în diabet, deoarece hiperglicemia și încărcătura tubulară crescută de glucoză consumă deja întreaga capacitate de transport a SGLT1 în absența inhibării SGLT2.

Se preconizează că inhibarea SGLT2 va scădea semnificativ transportul de Na plus, în primul rând pentru că normalizează GFR și sarcina filtrată de Na plus. Simulările noastre sugerează că, ca și într-un caz non-diabetic, blocarea SGLT2 provoacă diureză osmotică în tubul proximal, reducând astfel transportul paracelular. De fapt, modelul prezice că direcția transportului paracelular Na plus este inversată în S3: datorită diurezei osmotice, gradientul de concentrație Na plus luminal-interstițial favorizează secreția Na plus în lumen prin joncțiunile strânse. În consecință, în cazul diabetului moderat, excreția de Na plus crește de 2,2 ori și debitul de urină de 1,7 ori; în cazul diabetului sever, Na plus excreția și producția de urină cresc cu 4,9 și, respectiv, 1,9 ori (Figura 4, panourile A2 și C2). Fluxul mai mare de Na plus de-a lungul segmentelor tubulare distale crește secreția K plus, crescând K plus excreția cu 1,02 și 1,9 ori, în cazurile de diabet moderat și, respectiv, sever (Figura 4, panourile B2). Creșterile prezise, ​​în special ale producției de urină, sunt mai mari decât valorile raportate [30]. Debitul excesiv de urină poate duce la scăderea volumului, care la rândul său activează mecanisme de reducere a producției de urină. Aceste mecanisme nu sunt reprezentate în model, ceea ce poate explica producția mare de urină și previziunile de excreție.

3. Discuție

Scopul principal al acestui studiu este extinderea unui model computațional al omuluirinichiși să aplice acel model pentru a studia efectele diabetului și inhibării SGLT2 asupra transportului de soluți și apă de-a lungul nefronilor. Diabetul induce hiperfiltrare glomerulară și hipertrofie tubulară [31]. În consecință, diabetul crește reabsorbția Na plus și a glucozei prin cotransportatorul sodiu-glucoză SGLT2 în tubul proximal timpuriu al cortexului renal și, într-o măsură mai mică, prin SGLT1 în segmentul S3 al medulei renale.

Încărcările ridicate de transport de soluți și apă conduc la o creștere a transportului Na plus (TNa). Un studiu de modelare anterior al șobolanuluirinichi[17] a prezis o creștere cu 50 la sută a TNa total, cu o creștere disproporționată a TNa activ (64 la sută). TNa activ este mediat de Na plus /K plus -ATPaza și necesită consum de oxigen. Diabetul crește metabolismul acizilor grași, ducând la reducerea eficienței metabolice [32], inclusiv o creștere a cantității de oxigen necesare pentru a transporta o anumită cantitate de Na plus. Ca rezultat, consumul de oxigen pentru a susține TNa activ a fost estimat să se dubleze aproape (creștere de 88 la sută [17]).

Omul prezentrinichimodelul prezice că cele mai mari creșteri ale TNa induse de diabet au loc de-a lungul tubilor proximali și a membrelor ascendente groase (Figura 2 (A3)). În timp ce tubii contorți proximali se află în cortexul renal bine perfuzat, S3 și membrele ascendente groase medulare rezidă în medularul exterior, unde tensiunea de oxigen este substanțial mai mică decât în ​​cortex [33,34]. Într-adevăr, se știe că aceste segmente sunt vulnerabile la leziuni hipoxice. Ca atare, creșterea indusă de diabet a cererii metabolice poate fi deosebit de stresantă pentru aceste segmente. Luat împreună, prezentul model prezice, în cazurile de diabet moderat și sever, o creștere cu 17% și, respectiv, 24% a TNa total și o creștere cu 29,4% și 37,5% a TNa activ. Gradul de hiperglicemie în cazul diabetului sever este similar cu modelul șobolanului [17]. Cu toate acestea, modelul prezent prezice o creștere mai mică a TNa. Această diferență poate fi atribuită RFG mai mic indus de diabet și, astfel, Na filtrat plus creșteri ale încărcăturii la oameni. Cu toate acestea, TNa activ mai mare, împreună cu reducerea eficienței metabolice indusă de diabet, ar conduce probabil la o creștere substanțială a cererii de oxigen. Fără o creștere corespunzătoare a aportului de oxigen, cererea metabolică mai mare poate duce la hipoxie renală, despre care se crede că este un mecanism important în dezvoltarea diabetului.rinichiboala [35].

Vallon și colegii au propus că în diabetul precoce, reabsorbția îmbunătățită de-a lungul tubilor proximali, care este parțial atribuită creșterii cotransportului Na plus-glucoză, are un rol principal în creșterea SNGFR: transportul tubular proximal îmbunătățit scade. semnalul de feedback tubuloglomerular, adică [Cl一] luminal detectat de celulele maculei dense, rezultând o creștere indusă de feedback a SNGFR. Acea ipoteză „centrată pe tubuli” a fost susținută de experimente de micropunctură la șobolani [36,37]. Previziuni ale omului prezentrinichimodelul sunt în concordanță cu această ipoteză centrată pe tubuli: transportul tubular proximal îmbunătățit în diabet este prezis să scadă [Cl一 ] luminal la macula densa cu 24-27% în cazul diabetului moderat și cu 32-52% în cazul sever. caz de diabet, comparativ cu cel non-diabeticrinichi, în funcție de tipul de nefron. În special, [Cl-] luminal la macula densa a nefronului superficial este prezis a fi de 28,3, 21,3 și 18,6 mm în cazurile nediabetice, diabet moderat și, respectiv, diabet sever. Dacă RFG ar fi setat la niveluri non-diabetice în cazurile de diabet moderat și sever, macula densa luminal prezisă [Cl一] ar fi mai mică la 17,7 și, respectiv, 15,6 mM. Astfel, dacă feedback-ul tubuloglomerular este prezent la omrinichi, semnalul vasodilatativ rezultat prezis în diabet ar putea contribui la hiperfiltrarea glomerulară. Chiar dacă SNGFR a fost presupus cunoscut a priori în simulări, poate fi definită o funcție de feedback negativ care produce SNGFR asumat având în vedere luminal prezis [Cl一] la macula densa.

Mai mult, modelul prezice că, prin limitarea transportului de Na plus-glucoză, inhibarea SGLT2 crește semnificativ macula densa luminal [Cl一], care poate apoi atenua hiperfiltrarea glomerulară prin feedback tubuloglomerular. În special, după administrarea unui inhibitor SGLT2 la modelul de diabet moderat, macula densa luminal [Cl一] de-a lungul nefronului superficial este prezis a fi 39,2 mM cu efectul presupus de scădere a GFR și 51,4 mM fără. Predicțiile corespunzătoare pentru modelul de diabet sever sunt 36,4 și, respectiv, 48,1 mM, cu și fără efect de scădere a GFR. Tendințe similare se observă la nefronii juxtamedulari. Aceste rezultate sunt în concordanță cu datele clinice care arată că inhibarea cronică a SGLT2 a indus o reducere a eGFR la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, chiar și în rândul celor cu boală cronică de rinichi [38]. Scăderea hiperfiltrației glomerulare la nivelul nefronului unic prin inhibarea SGLT2 poate oferi efecte benefice pe termen lung la diabetici.rinichi. O întrebare este: în ce măsură inhibarea SGLT2 reduce Na tubular plus transportul și consumul de oxigen de-a lungul nefronului? Modelul prezice că administrarea inhibitorilor SGLT2 la un diabeticrinichiscade TNA general cu 21,8 la suta, dar cu cea mai mare parte din aceasta reducere care are loc prin calea paracelulara si cu TNa activ a scazut cu doar 3 la suta.

În concluzie, am dezvoltat primul model computațional de transport epitelial detaliat înrinichia unui pacient cu diabet. Modelul prezice că, similar rozătoarelor, hipertrofia tubulară indusă de diabet la om poate contribui la hiperfiltrarea glomerulară printr-un semnal de feedback tubuloglomerular (ipotezat) [36], care, la rândul său, are ca rezultat creșteri majore ale sarcinii de transport și ale cererii metabolice. Modelul poate fi utilizat pentru a evalua efectele altor medicamente prescrise în mod obișnuit, cum ar fi blocantele sistemului angiotensină II, asupra funcției renale în diabet și pentru a evalua măsura în care aceste efecte se traduc într-unrinichicu număr redus de nefroni și funcționare afectată.

Este de remarcat faptul că prezentul model a adoptat multe dintre ipotezele făcute în arinichimodel al unui șobolan mascul [14,16,39]. Dimorfismul sexual major a fost dezvăluit în abundența de transportatori de electroliți, canale și claudine la rozătoarele masculi și femele [40,41]. Constatările lui Veritas et al. a indicat că, în comparație cu nefronii de șobolan masculi, nefronii de șobolan femele prezintă activități mai scăzute ale transportorilor majori de Na plus și apă de-a lungul porțiunii proximale a tubului renal (tubul proximal), ducând la livrarea fracționată semnificativ mai mare de Na plus și apă către nefronul din aval. segmente în rinichii feminini. Alături de segmentele distale de nefron, femelarinichiprezintă o abundență mai mare de transportatori cheie Na plus, în comparație cu bărbații, rezultând o excreție similară de urină între sexe. Unele dintre aceste diferențe de sex în funcția rinichilor rozătoarelor se traduc probabil la oameni. Se știe că bărbații au tensiune arterială mai mare în comparație cu femeile de vârstă egală înainte de menopauză [42,43]. Având în vedere rolul cheie al rinichilor în controlul tensiunii arteriale, diferențele de sex observate în prevalența hipertensiunii pot fi atribuite, parțial, diferențelor în structura și funcția rinichilor [44-46]. Diferențe majore între rozătoare și omrinichicu toate acestea, un model computațional al rinichiului unei femei, inspirat de modelul de transport renal la rozătoarele de sex feminin [47–49], poate fi util în analiza funcției renale a unei paciente cu diabet zaharat și în identificarea mecanismelor care explică sexul observat. diferențe în boala renală diabetică [50].

4. Materiale și Metode

Am dezvoltat anterior un model bazat pe celule epiteliale de transport de substanțe dizolvate de-a lungul nefronilor unui omrinichi[10,25]. În acest studiu, extindem acel model pentru a simula un rinichi diabetic. Modelul reprezintă șase clase de nefroni: un nefron superficial, care se rotește la limita medulară exterioară-internă și cinci nefroni juxtamedulari, care ajung la diferite niveluri ale medulului intern. Nefronii superficiali reprezintă 85% din populația de nefroni și se extind de la capsula lui Bowman până la vârful papilar. Restul de 15 la sută dintre nefroni sunt nefroni juxtamedulari care posedă anse de Henle care ating diferite adâncimi în medularul intern; majoritatea buclelor lungi se întorc în interiorul medulului intern superior. Fiecare nefron model este reprezentat ca un tubul căptușit de un strat de celule epiteliale, cu transportoare apicale și bazolaterale care variază în funcție de tipul celular. Modelul presupune că tubulii de legătură se unesc succesiv în cortex, rezultând un raport dintre bucla și conducta colectoare corticală de 10:1 [51]. Canalele colectoare model traversează prin medularul extern, iar când ajung la medularul interioară, conductele colectoare se unesc din nou succesiv. O diagramă schematică pentru model este prezentată în Figura 5. Într-un rinichi non-diabetic, rata de filtrare glomerulară cu un singur nefron (SNGFR) este setată la 100 și, respectiv, 133 L/min pentru nefronii superficiali și, respectiv, juxtamedulari. Presupunând un total de 1 milion de nefroni în fiecarerinichi, aceasta produce un singur-rinichiGFR de 105 ml/min.

Modelul ține cont de următoarele 15 substanțe dizolvate: Na plus , K plus , Cl一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 plus , HPO42一, H2PO4 一, H plus , HCO2 一, H2CO2, uree și glucoză. Modelul este formulat pentru starea de echilibru și constă dintr-un sistem mare de ecuații diferențiale ordinare cuplate și ecuații algebrice [10]. Soluția model descrie debitul fluidului luminal, presiunea hidrostatică, concentrațiile de substanțe dizolvate ale fluidului luminal și, cu excepția segmentului descendent al membrelor, concentrațiile de soluți citosolici, potențialul de membrană și fluxurile transcelulare și paracelulare. Parametri model care descriu un non-diabeticrinichipoate fi găsit în Ref. [10].

4.1. Transportul glucozei în tubul proximal

În condiții fiziologice, încărcătura filtrată de glucoză este complet reabsorbită în tubul proximal prin intermediul SGLT-urilor pe partea apicală și al facilitatorilor de transport al glucozei (GLUT) pe partea bazolaterală. Tubulul contort proximal exprimă transportorul de mare capacitate, cu afinitate scăzută SGLT2 împreună cu GLUT2 bazolateral, în timp ce segmentul S3 exprimă capacitatea mai mică, transportorul de afinitate mai mare SGLT1 și GLUT1 bazolateral. Nivelul de expresie SGLT1 a fost ales astfel încât, după inhibarea SGLT2, modelul non-diabetic prezice transportul mediat de SGLT1-de ~60% din glucoza filtrată [52]. Modelarea glucozei și a fluxurilor de Na plus prin cotransportatorii SGLT2 și SGLT1 și fluxurile de glucoză prin GLUT1 și GLUT2 au fost descrise în studiile noastre anterioare [14,16,17,39].

4.2. Simularea unui rinichi diabetic

Simulăm două afecțiuni diabetice, una în care glucoza plasmatică este crescută de la valoarea non-diabetică de 5 mM la 8,6 mM (la care ne referim ca „cazul diabetului moderat”) și cealaltă în care glucoza plasmatică este de 20 mM (la „caz sever de diabet”). Diabetul induce hipertrofie renală, hiperfiltrare și modificări ale expresiei transportorului. Astfel, pe lângă creșterea concentrației de glucoză în plasmă, am simulat condițiile diabetice prin creșterea SNGFR cu 27 și 10% [4] în nefronii superficiali și respectiv juxtamedulari, atât în ​​cazurile moderate, cât și în cele severe. Pentru a simula hipertrofia tubulară, am crescut diametrul tubular și lungimea tubilor proximali cu 10% în cazul moderat și cu 28% în cazul sever; iar diametrul și lungimea segmentelor distale am crescut cu 18, respectiv 7 la sută, în cazul moderat, și cu 42 și, respectiv, 7 la sută, în cazul sever [17,53]. În plus, activitatea SGLT2 este reglată în creștere cu plus 38 la sută, GLUT2 cu plus 50 la sută și NKCC cu plus 10 la sută. Activitatea SGLT1 este redusă cu 一33%. Activitatea Na/K-ATPazei este crescută cu plus 10 la sută împreună cu toate segmentele de nefron, cu excepția membrului ascendent gros și a canalului colector medular intern. Împreună cu membrele ascendente groase, activitatea Na/K-ATPazei este crescută cu plus 20%. Pentru canalul colector medular intern, activitatea Na/K-ATPazei este crescută cu plus 50% împreună cu 2/3 inițiale și plus 150% împreună cu restul segmentului în cazul diabetului moderat și cu plus 150% de-a lungul întregul segment în diabetul sever. Permeabilitatea transcelulară a apei este îmbunătățită împreună cu segmentele conductelor colectoare corticale și medulare interne cu 55, respectiv 40% [17].

Contribuții ale autorului:Conceptualizare, AL; metodologie, AL; software, RH; validare, AL și RH; analiza formală, AL și RH; investigație, AL și RH; resurse, AL; curatarea datelor, AL; scris — pregătire originală a proiectului, AL; scriere – revizuire și editare, AL și RH; vizualizare, RH; supraveghere, AL; administrarea proiectelor, AL; achiziție de finanțare, AL Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:Această cercetare a fost susținută de programul Canada 150 Research Chair și de Consiliul de Cercetare în Științe Naturale și Inginerie din Canada, printr-un premiu Discovery (RGPIN-2019-03916) acordat AL

Declarația Comisiei de revizuire instituțională:Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat:Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor:Codul computerului va fi pus la dispoziția publicului după acceptarea acestui manuscris.

Conflicte de interes:Autorii nu declară nici un conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.

Referințe

1. Saeedi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K.; et al. Estimări ale prevalenței diabetului la nivel global și regional pentru 2019 și proiecții pentru 2030 și 2045: rezultate din Atlasul Diabetului al Federației Internaționale de Diabet. Diabet Res. Clin. Practică. 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ Boala renală în stadiu terminal în Statele Unite: o actualizare de la Sistemul de date renale din Statele Unite. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME Epidemiologia globală a diabetului zaharat și a bolilor renale. Adv. Dis. renală cronică. 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. Viteza de filtrare glomerulară și fluxul plasmatic renal în diabetul zaharat juvenil pe termen scurt și lung. Scand. J. Clin. laborator. Investig. 1971, 28, 91–100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, AJ Vander's Renal Physiology, a 7-a ed.; McGraw-Hill Medical: New York, NY, SUA, 2009.

6. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostasis, mediul Interieur și înțelepciunea nefronului. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 9, 1272–1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Mecanismul de concentrare a urinei în medularul intern al rinichiului mamiferelor: Rolul arhitecturii tridimensionale. Acta Physiol. 2011, 202, 361–378. [CrossRef]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Control integrat al transportului de Na de-a lungul nefronului. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 10, 676–687.

9. Layton, AT Dinamica mediată de feedback într-un model al unui membru ascendent gros compliant. Matematică. Biosci. 2010, 228, 185–194.

10. Layton, AT; Layton, HE Un model computațional de solut epitelial și transport de apă de-a lungul unui nefron uman. Calculator PLoS. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM Un model matematic al rinichiului de șobolan: natriureza indusă de K plus. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2017, 312, F925–F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Manevrarea potasiului renal la șobolani cu nefrectomie subtotală: modelare și analiză. Am.J. Physiol. Fiziol renal. 2017, 314, F643–F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K.; Vallon, V.; Layton, AT Efectele reglării izoformei NKCC2 asupra transportului de NaCl în membrele ascendente groase și macula densă: un studiu de modelare. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2014, 307, F137–F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K.; Vallon, V.; Edwards, A. Transportul soluționat și consumul de oxigen de-a lungul nefronilor: Efectele inhibitorilor de transport Na plus. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2016, 311, F1217–F1229.

15. Layton, AT; Vallon, V. Inhibarea SGLT2 într-un rinichi cu număr redus de nefron: modelarea și analiza transportului și metabolismului solutelor. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2018, 314, F969–F984.

16. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Modelarea consumului de oxigen în tubul proximal: Efectele inhibiției NHE și SGLT2. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2015, 308, F1343–F1357.

17. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Predicte consecințele diabetului zaharat și inhibiției SGLT asupra transportului și consumului de oxigen de-a lungul unui nefron de șobolan. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2016, 310, F1269–F1283.

18. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Modificări adaptive în GFR, morfologie tubulară și transport în rinichi nefrectomizați subtotal: modelare și analiză. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis, I.; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; Fry, BC; Layton, AT Hemodinamica renală, funcția și oxigenarea în timpul intervenției chirurgicale cardiace efectuate pe bypass cardiopulmonar: un studiu de modelare. Physiol. Rep. 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT Dulce succes? Inhibitori SGLT2 și diabet. A.m. J. Physiol. Fiziol renal. 2018, 314, F1034–F1035.

21. Neal, B.; Perkovic, V.; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W.; Legea, G.; Desai, M.; Matthews, DR Canagliflozin și evenimente cardiovasculare și renale în diabetul de tip 2. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 644–657.