O revizuire narativă a farmacologiei compusului ginsenozid K Partea 1

Context și obiectiv:Compusul ginsenozidic K [20-o-beta-dglucopiranosil-20 (S)-protopanaxadiol; CK] este principalul metabolit glicozilat al ginsenozidei. Ca ginsenozidă rară, transformată din substanța activă a ginsengului de către bacteriile intestinale, CK are o activitate biologică mai mare decât alte ginsenozide. A demonstrat activități biologice diverse și interesante, inclusiv efecte anti-cancerigene, antidiabetice, antiinflamatorii, anti-alergice, anti-angiogeneze, anti-îmbătrânire, neuroprotectoare și hepatoprotectoare. Scopul acestei revizuiri a fost acela de a elucida activitățile farmacologice bogate și mecanismele asociate ale ginsenozidei CK in vivo și in vitro, precum și valoarea potențială terapeutică a CK ca medicament într-o varietate de boli legate sistemic.

Faceți clic pe cistanches herba

【Pentru mai multe informații:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Glicozidul cistanchei poate crește, de asemenea, activitatea SOD în țesuturile inimii și hepatice și poate reduce semnificativ conținutul de lipofuscină și MDA din fiecare țesut, eliminând eficient diferiți radicali reactivi de oxigen (OH-, H₂O₂ etc.) și protejând împotriva daunelor cauzate de ADN. prin radicalii OH. Glicozidele feniletanoide Cistanche au o capacitate puternică de captare a radicalilor liberi, o capacitate de reducere mai mare decât vitamina C, îmbunătățește activitatea SOD în suspensia de spermă, reduc conținutul de MDA și au un anumit efect protector asupra funcției membranei spermatozoizilor. Polizaharidele Cistanche pot spori activitatea SOD și GSH-Px în eritrocite și țesuturi pulmonare ale șoarecilor senescenți experimental cauzate de D-galactoză, precum și pot reduce conținutul de MDA și colagen în plămâni și plasmă și pot crește conținutul de elastină, au un bun efect de curățare asupra DPPH, prelungește timpul de hipoxie la șoarecii senescenți, îmbunătățește activitatea SOD în ser și întârzie degenerarea fiziologică a plămânilor la șoarecii senescenți experimental. Cu degenerarea morfologică celulară, experimentele au arătat că Cistanche are o bună capacitate antioxidantă. și are potențialul de a fi un medicament pentru prevenirea și tratarea bolilor de îmbătrânire a pielii. În același timp, echinacozidul din Cistanche are o capacitate semnificativă de a elimina radicalii liberi DPPH și are capacitatea de a elimina speciile reactive de oxigen și de a preveni degradarea colagenului indusă de radicalii liberi și, de asemenea, are un bun efect de reparare asupra daunelor anionice a radicalilor liberi de timină.

Metode: Baza de date PubMed a fost căutată pentru articole publicate în limba engleză din februarie 2008 până în decembrie 2021 folosind cuvinte cheie asemănătoare, cum ar fi „Ginsenoside compound K”, „compound K” și „CK”. Au fost identificate aproximativ 140 de lucrări de cercetare și rapoarte scrise în limba engleză. Aceste lucrări s-au concentrat în principal pe activitățile farmacologice ale CK în prevenirea cancerului, reglarea imunității, îmbunătățirea diabetului, protecția sistemului nervos central (SNC), protecția cardiovasculară, îmbunătățirea pielii și hepatoprotecția.

Conținut cheie și constatări:Această lucrare descrie sinteza, farmacocinetica și reacțiile adverse ale CK, precum și un rezumat detaliat excelent al activităților farmacologice relevante. Au fost găsite proprietăți biologice interesante ale CK atât de diverse.

Concluzii: Datorită numeroaselor activități farmacologice ale CK și efectelor anti-cancerigene, antiinflamatoare, antialergice, antidiabetice, anti-angiogeneză, anti-îmbătrânire, neuroprotectoare și hepatoprotectoare, sunt disponibile dovezi solide pentru CK ca agent preventiv sau terapeutic pentru diferite boli. . Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua siguranța și eficacitatea CK ca medicament și aplicarea acestuia în domeniul medical.

Cuvinte cheie: compusul ginsenozid K; farmacologie; cancer; Diabet

Introducere

Ginseng este o plantă tradițională chineză cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională chineză (TCM). Are efecte tonice puternice și este utilizat pe scară largă în diferite medicamente (1). Odată cu dezvoltarea tehnologiei de extracție, s-a raportat că cei mai activi constituenți farmacologic ai ginsengului sunt ginsenozide, un grup de saponine triterpenice (2). Până în prezent, mai mult de 150 de constituenți activi au fost extrași din rădăcinile, tulpinile, frunzele, fructele și florile de ginseng (3). Studiile au raportat că ginsenozidele nu sunt absorbite intacte in vivo, dar trebuie metabolizate de microflora intestinală înainte de a fi absorbite prin tractul intestinal (4-6). Alte studii au arătat că glicozilarea este calea metabolică majoră implicată în transformarea ginsenozidelor în ginsenozide glicozilate, care au activitate biologică mai mare decât ginsenozidele (7,8). Compusul K (CK, 20-o-beta-d-glucopiranozil-20 (S)-protopanaxadiol, C36H62O8) este principalul metabolit glicozilat al ginsenozidei (8). Studii recente in vivo și in vitro au raportat că CK este implicată în multiple procese farmacologice și posedă anticarcinogen (9), antidiabetic (10), antiinflamator (11), antialergic (12), antiangiogenic (13). ), efecte anti-îmbătrânire (14) și efecte hepatoprotectoare (15), precum și efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (16). În special, multe studii au investigat efectele sale farmacologice. Cu toate acestea, niciun studiu nu a investigat integrarea completă a activității farmacologice a CK. Prin urmare, am revizuit activitatea farmacologică și mecanismele asociate ale CK în detaliu și am actualizat literatura în ultimii ani. Este de așteptat să ajute la dezvoltarea potențialilor agenți pentru tratarea bolilor asociate.

Metode

Baza de date PubMed a fost căutată pentru articole publicate în limba engleză din februarie 2008 până în mai 2021 folosind cuvinte cheie asemănătoare, cum ar fi „Ginsenoside compound K”, „compound K” și „CK”. Informațiile utilizate pentru redactarea acestei lucrări au fost colectate din sursele enumerate în Tabelul 1.

Biotransformarea, farmacocinetica și siguranța CK

Ginsenozidul CK aparține familiei de saponine triterpenoide de tip dammarane tetraciclice. Pe baza structurii lor chimice, ginsenozidele grupului dammaran sunt clasificate în două tipuri: protopanaxadiol (PPD), care include Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 și CK și protopanaxatriol ( PPT), care include Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 și F1 (Figura 1) (17,18).

Cercetătorii japonezi au izolat inițial CK dintr-un amestec de Rb1, Rb2 și Rc, care au fost hidrolizați din ginseng de o bacterie din sol (19). Deși structura sa a fost identificată în 1972, constatarea că Rb1 și Rb2 au fost metabolizate în CK de către bacteriile intestinale la șobolani printr-o cale specifică a fost raportată 20 de ani mai târziu (20,21). Hasegawa et al. (22,23) au investigat calea specifică de transformare a CK de către microflora intestinală și au speculat că CK a fost cea mai probabilă formă de protopanaxadiol saponine care a suferit absorbție intestinală. Căile metabolice specifice ale metabolismului Rb1 și Rb2 la CK de către bacteriile intestinale sunt prezentate în Figura 2 (23,24). După administrarea orală de Rb1 la șobolani, s-a constatat că o concentrație mare de CK, dar nu Rb1, este prezentă în conținutul intestinal, plasmă și urină (25-27). Cercetătorii s-au concentrat pe funcțiile biologice ale CK și pe metodologia de producție eficientă a CK din ginsenozide majore.

Biodisponibilitatea ginsenozidelor fără transformare și modificare sugerează o absorbție scăzută în tractul intestinal (28,29). După administrarea orală de ginsenozide, în tractul intestinal au loc o serie de transformări biologice, acestea fiind transformate în metaboliți glicozilați cu activități biologice mai mari decât compușii lor precursori (7). Alte studii au raportat că bacteriile intestinale sau ciupercile din sol din jurul rădăcinilor de ginseng, precum și unele microorganisme, hidrolizează ginsenozidele pentru a forma CK (30,31). Diferitele metode de conversie microbiană sunt rezumate în Tabelul 2 (7).

Enzima -glucozidaza, cu o greutate moleculară de 320 kDa și 4 subunități identice (80 kDa), este o enzimă cheie în hidroliza Rb1 în CK (45) și a fost inițial purificată din bacteriile metabolizante izolate din fecalele intestinale umane (46) . Ulterior, -glucozidaza care a promovat o transformare mai specifică și mai eficientă a fost găsită și purificată în solul câmpurilor de ginseng (47,48). Mai târziu, cercetătorii au extras -glicozidaza din Sulfolobus solfataricus și din altă microbiotă fierbinte rezistentă la acizi, iar gradul de transformare și eficiență a acesteia au fost mai mari decât cele raportate anterior (49-51). Studiile ulterioare s-au concentrat pe activitatea și eficiența conversiei asociate cu proiectarea și modificarea enzimelor (45,52,53). Shin și colab. (45) a proiectat W361f, o variantă a -glicozidazei, care a avut de 4,2 ori activitatea Rd, eficiență catalitică de 3,7 ori mai mare și energie de legare de 3,1 ori mai mică decât enzima de tip sălbatic. De asemenea, au descoperit că proiectarea semi-rațională a fost un instrument util pentru a îmbunătăți activitatea hidrolitică a glicozidazei. Prin urmare, este important să se descopere și să se modifice enzimele catalitice pentru a îmbunătăți utilizarea și eficiența producției de CK (54).

Deoarece microflora intestinală este importantă pentru biotransformarea și activitatea farmacologică a CK, este necesar să se studieze căile metabolice care reglează microflora intestinală. Studii recente au indicat că obiceiurile alimentare occidentale și NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, Franța) erau mai susceptibile de a îmbunătăți nivelul de concentrare a CK (55,56). Mai mult, un studiu al metabolismului uman a constatat că o dietă bogată în grăsimi a accelerat și a crescut semnificativ absorbția CK și că nivelul de concentrație al CK la femei a fost mai mare decât cel la bărbați (57). Un studiu randomizat dublu-orb a raportat efectele legate de sex și alimente asupra farmacocineticii CK (58).

Un alt studiu farmacocinetic al CK a raportat nivelurile de medicamente din probele de sânge ale 10 bărbați sănătoși la 36 de ore după administrarea extractului de ginseng coreean (59). Concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) a CK a fost semnificativ mai mare decât nivelul Rb1 (8,35±3,19 vs. 3,94±1,97 ng/mL), iar timpul mediu pentru atingerea Cmax (Tmax) a CK a fost mai mare decât cel al Rb1 (12,20±1,81 vs. 8,70±2,63 h). Întârzierea absorbției CK susține ideea că microflora intestinală transformă Rb1 în CK. Timpul de înjumătățire plasmatică (t1/2) al CK a fost de 7 ori mai scurt decât cel al Rb1. Aceste rezultate indică faptul că farmacocinetica CK este semnificativ diferită de cea a Rb1. Într-un alt studiu (58), 76 de participanți au primit CK sau placebo în 7 doze orale unice (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) în timpul postului; intervalul de timp pentru a atinge Tmax a fost de 1,5-6,0 ore, iar expunerea la CK a crescut liniar în intervalul de la 100 la 400 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după a șaptea administrare și nu au fost observate evenimente adverse severe (EA). Cele mai raportate reacții adverse au fost scaunul apos (diaree) și durerea de burtă, iar toate EA au fost ușoare sau moderate, majoritatea au dispărut sau reversibile fără niciun tratament (57,58). Aceste rezultate au indicat că CK a fost sigur și bine tolerat pe perioada tratamentului.

Într-un studiu de toxicitate, administrarea orală de CK la șobolani și șoareci nu a provocat moarte sau toxicitate la dozele maxime de 8 și, respectiv, 10 g/kg (60). Într-un studiu de toxicitate pe 26-săptămână, șobolanilor li s-a administrat CK în doze de 13, 40 sau 120 mg/kg și au fost observați la 26 de săptămâni și la perioade de recuperare 4-săptămâni. În comparație cu grupul de control, astenia, pierderea blănii, hipoactivitatea și reducerea greutății corporale au fost observate la grupul de șobolani masculi cu 120 mg/kg, hepatotoxicitate și nefrotoxicitate, inclusiv ALT și ALP serice crescute, greutate relativă mai mare a ficatului cu modificări histologice similare. la 90-zi CK intravenos subcronic la șobolan și o greutate relativă mai mare a rinichilor, fără modificări histologice, au fost prezentate, de asemenea, la grupul de șobolani masculi cu 120 mg/kg, dar toxicitatea a fost reversibilă după 4-săptămâna de recuperare . Nu s-au găsit anomalii în activitatea de rutină, markeri de laborator și examenul histopatologic în grupurile de 13 și 40 mg/kg CK (60). În plus, nivelul fără efect nociv observat a fost de 40 mg/kg la masculi și 120 mg/kg la femelele de șobolan. Într-un studiu de toxicitate pe beagle, animalele din grupul de 36 mg/kg au prezentat hepatotoxicitate reversibilă și pierdere semnificativă în greutate în timpul perioadei de studiu. Animalele din grupurile de 4 și 12 mg/kg nu au prezentat nicio toxicitate semnificativă (61).

CK este sigur și bine tolerat la animale și la subiecții umani. Aceste rezultate preclinice sugerează că ficatul poate fi un organ toxic pentru CK. Deși greutatea relativă a rinichiului a fost mare, nu a existat nicio modificare histologică, dar trebuie remarcată nefrotoxicitatea. EA legate de CK în studiile clinice au fost diareea și durerea abdominală. EA legate de medicamente sunt frecvente pentru diareea indusă de medicamente. Există puține studii clinice asupra CK și puține rapoarte privind EI legate de CK. Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga mecanismele toxicității induse de CK, în special hepatotoxicitatea și tractul gastrointestinal indus de GCK.

Proprietățile farmacologice ale CK

Numeroasele efecte farmacologice ale CK, inclusiv prevenirea cancerului (62), reglarea imunității (63), îmbunătățirea diabetului (64), protecția SNC (65), protecția cardiovasculară (66), îmbunătățirea pielii (67) și hepatoprotecția (68). au fost demonstrate in vitro și in vivo folosind modele animale. Efectele farmacologice detaliate ale CK sunt discutate mai jos. Funcțiile majore și obiectivele de acțiune ale CK sunt rezumate în Tabelul 3,4.

Efectele anticancerigene ale CK

Numărul bolnavilor de cancer crește anual; cu toate acestea, un tratament eficient pentru cancer încă lipsește și niciun medicament specific nu poate vindeca cancerul (138). Astfel, identificarea de noi medicamente terapeutice pentru cancer este urgentă. Efectele antitumorale ale CK sunt diferite in vivo și in vitro. Mai multe studii au raportat efectele citotoxice și de inhibare a creșterii ale CK asupra celulelor tumorale, în timp ce alte studii au raportat că CK inhibă metastaza celulelor tumorale și creșterea tumorii (70,79,87,88,90,139). Prin urmare, CK poate fi un medicament împotriva cancerului potențial important.

Inhibarea creșterii tumorii de către CK

Într-un studiu in vivo, CK a inhibat semnificativ creșterea tumorilor de carcinom nazofaringian (HK-1) (91). În a 5-a zi după tratament, dimensiunea tumorii în grupul tratat cu CK a fost cu 25,6 la sută mai mică decât cea din grupul de control (91). De asemenea, CK a redus în funcție de doză creșterea tumorii cancerului colorectal (HCT-116) ​​(79) și a inhibat semnificativ creșterea tumorii într-un model de xenogrefă de șoarece nud atimic de celule de cancer colorectal (HCT{- 116, SW{{ {11}}, HT-29). La 3 săptămâni după tratamentul cu CK; grupul cu doză mare (30 mg/kg) a avut un efect antitumoral mai puternic comparativ cu grupul cu doză mică (15 mg/kg), care a fost dependent de doză și timp (77). Aceste studii au sugerat că CK ar putea preveni sau trata cancerul colorectal (77). În plus, CK a inhibat creșterea și formarea de colonii a celulelor canceroase la șoarecii transplantați cu celule canceroase hepatice umane și a stimulat efectul antitumoral al razelor gamma într-un model de celule de cancer pulmonar uman xenogrefă de șoarece nud (NCI-H460), indicând faptul că ar putea fi un adjuvant al radioterapiei pentru tratamentul tumorii (71,74).

【Pentru mai multe informații:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】