O revizuire a tulburărilor neurodegenerative comune: abordări terapeutice actuale și rolul potențial al nanoterapiei partea 1

Abstract:

Tulburările neurodegenerative sunt caracterizate în primul rând prin pierderea neuronilor. Cele mai frecvente tulburări neurodegenerative includ Alzheimer și boala Parkinson.

Boala neurodegenerativă este o boală care afectează grav sănătatea fizică și psihică a persoanelor în vârstă. Principalele sale manifestări sunt scăderea treptată a funcției creierului și pierderea memoriei. Deși boala neurodegenerativă este o boală foarte teribilă, nu ar trebui să fim obsedați de efectele sale negative, ci ar trebui să explorăm în mod activ modul de prevenire și tratare a acestei boli.

Relația dintre memorie și boala neurodegenerativă este foarte strânsă. Odată ce apare o boală neurodegenerativă, creierul pacientului va fi afectat în diferite grade. Această afectare nu va afecta numai sănătatea fizică a pacientului, ci va afecta și capacitatea cognitivă și memoria pacientului. Prin urmare, protejarea sănătății creierului este prioritatea noastră principală în combaterea bolilor neurodegenerative.

Deci, cum să protejăm sănătatea creierului? Iată câteva sugestii:

1. Continuați să faceți exerciții: exercițiile fizice adecvate pot promova circulația sângelui, pot spori imunitatea și rezistența organismului, pot ajuta la încetinirea dezvoltării bolilor neurodegenerative și pot reduce riscul de îmbolnăvire.

2. Mențineți o dietă sănătoasă: consumul de alimente sănătoase poate oferi creierului o nutriție suficientă, ceea ce ajută la încetinirea dezvoltării bolilor neurodegenerative. Pay attention to the intake of fat and sugar in the diet and avoid overeating.

3. Mențineți activitățile sociale: Participarea regulată la activități sociale poate promova activitatea creierului și poate ajuta la încetinirea dezvoltării bolilor neurodegenerative.

4. Învățare activă: Menținerea entuziasmului pentru învățare poate stimula vitalitatea creierului și poate ajuta la încetinirea dezvoltării bolilor neurodegenerative.

Pe scurt, ar trebui să ne confruntăm pozitiv cu bolile neurodegenerative în loc să ne complacăm cu efectele lor negative. Doar prin menținerea unei atitudini pozitive, putem preveni și trata în mod eficient bolile neurodegenerative și să ne menținem creierul sănătos și plin de vitalitate. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria. Cistancha poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, ceea ce poate ajuta la reducerea reacțiilor oxidării și inflamatorii în creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoașteți memoria pe termen scurt cum să vă îmbunătățiți

Deși există mai multe medicamente aprobate în prezent pentru gestionarea tulburărilor neurodegenerative, marea majoritate a acestora ajută doar la simptomele asociate.

Această lipsă de terapii care vizează patogeneza se datorează în primul rând efectelor restrictive ale barierei hemato-encefalice (BBB), care ține aproape 99% din toate „substanțele străine” în afara creierului.

De la descoperirea lor, nanoparticulele au fost folosite cu succes pentru livrarea țintită în multe organe, inclusiv în creier. Această recenzie descrie pe scurt fiziopatologia bolii Alzheimer, a bolii Parkinson și a sclerozei laterale amiotrofice și abordările lor actuale de gestionare.

Apoi evidențiem provocările majore ale eliberării de droguri pe creier, urmate de rolul nanoterapeuticilor în diagnosticarea și tratamentul diferitelor tulburări neurologice.

Cuvinte cheie: nanoparticule; neurodegenerative disorder; neurogeneza; boala Alzheimer; boala Parkinson; bariera hemato-encefalică; amyotrophic lateral sclerosis.

1. Introducere

Neurodegenerarea a fost identificată ca schimbarea fiziopatologică esențială în majoritatea tulburărilor legate de creier [1]. Indiferent de eforturile necontenite ale științei moderne de a crea o soluție medicală sau chirurgicală, rezultatul nu a fost favorabil.

Tulburările neurodegenerative (ND) cum ar fi Alzheimer și demența continuă să fie o preocupare clinică pentru majoritatea persoanelor în vârstă [2,3]. Bariera hematoencefalică extrem de eficientă (BBB) ​​continuă să fie o barieră reală în gestionarea cu succes a ND.

În ciuda numeroaselor succese care au fost demonstrate cu intervenții chirurgicale și tehnici extrem de evazive, acceptarea clinică a acestora este limitată din cauza diferitelor preocupări cu privire la beneficiile lor pe termen lung, din cauza potențialelor leziuni ale barierei cerebrale.

Ca o alternativă potrivită pentru oprirea sau inversarea neurodegenerării, au fost propuse și demonstrate în multe cazuri nanoterapice cu potențialul de a traversa BBB (fără deteriorarea barierei) [4,5]. Utilizarea nanoterapeutică câștigă acțiune datorită numeroaselor beneficii în comparație cu formele de dozare convenționale [6].

În ciuda acestui mare progres, este nevoie de rafinarea nanoterapiei pentru a asigura rezultate optime. În această revizuire, descriem inițial patofiziologia majora ND și strategiile lor actuale de management.

De asemenea, discutăm despre rolul BBB și despre alte provocări pentru livrarea medicamentelor direcționate către creier. În plus, ne uităm la rolul potențial al nanoterapeuticilor în lupta împotriva neurodegenerării. În cele din urmă, discutăm descoperirile și descoperirile actuale în nanoterapie pentru a gestiona ND și pentru a oferi perspective pentru aplicații viitoare.

2. Tulburări neurodegenerative (ND)

Neuronii sunt esenți pentru buna funcționare a creierului uman, deoarece joacă un rol acritic în comunicare [7,8]. Majoritatea neuronilor își au originea în creier; cu toate acestea, neuronii sunt prezenți peste tot în corp [9,10].

În timpul copilăriei, celulele stem neuronale produc majoritatea neuronilor, al căror număr este redus semnificativ la vârsta adultă [11]. Deși neuronii nu sunt nemuritori, pierderea progresivă a neuronilor, a structurii neuronilor și/sau a funcțiilor lor, cunoscută sub numele de neurodegenerare, este centrală pentru patofiziologia mai multor tulburări ale creierului [12] și este, de asemenea, o problemă majoră de sănătate.

Neurodegenerarea este asociată cu disfuncția sinapselor și a rețelei neuronale și depunerea unor variante modificate fizicochimic ale proteinelor în creier (Figura 1) [13-16].

Bolile cu neurodegenerarea ca caracteristică distinctă sunt denumite în mod colectiv ND [17,18]. Cele mai frecvente ND includ boala Alzheimer, boala Parkinson, boala prionice, scleroza laterală amiotrofică, boala neuronului motor, boala Huntington, muscularatrofia spinală și ataxia spinocerebeloasă [17, 19–21].

Figura 1. Calea către declinul cognitiv în neurodegenerare. Monomerii amiloid-beta (A) se adună împreună pentru a forma oligomeri de structuri variante. Ulterior, oligomerii se agregează pentru a forma fibre A, care se aranjează greșit pentru a forma plăci A. Formarea plăcii induce un răspuns inflamatorFigura 1. Calea către declinul cognitiv al neurodegenerării.

Amiloid-beta (a) monomeri clumptogether pentru a forma oligomeri de structuri variante. Ulterior, oligomerii se agregează pentru a forma fibre A, care se aranjează greșit pentru a forma plăci A.

Formarea plăcii induce un răspuns inflamator care include formarea de agregate tau care conduc la conversia neuronilor sănătoși în neuroni bolnavi.

Prezența mai multor neuroni bolnavi declanșează un alt răspuns inflamator care duce la o pierdere mai mare a neuronilor și o pierdere ulterioară a funcției creierului, precum și la declinul cognitiv.

Tulburările neurodegenerative afectează milioane de oameni din întreaga lume. Deși vârsta este singurul factor de risc care contribuie cel mai mult la dezvoltarea tuturor ND, descoperirile recente arată că o combinație între structura genetică a unui individ și factorii de mediu pot contribui în mod egal la creșterea riscului de ND. În plus, în ciuda exprimării unor gene specifice (în cadrul unui individ) responsabile pentru ND [22], timpul și amploarea neurodegenerării depind în mare măsură de mediul lor imediat [23,24].

Studii mai recente arată că mai multe patologii pot sublinia o singură tulburare neurodegenerativă [25-28]. Astfel, ND pot fi foarte grave sau chiar, în anumite cazuri, pot pune viața în pericol; cu toate acestea, depinde numai de tipul și stadiul bolii.

Deoarece creierul controlează mai multe aspecte ale funcției corpului, bolile neurodegenerative afectează în consecință multiple fațete ale funcționării umane și limitează capacitatea de a îndeplini atât sarcini de bază (de exemplu, vorbire, mișcare, stabilitate și echilibru), cât și sarcini complicate (de exemplu, funcțiile vezicii urinare și intestinului, și abilități cognitive).

Majoritatea ND progresează fără remisiune, în timp ce, în unele cazuri, tratamentele vizează îmbunătățirea simptomelor, ameliorarea durerii dacă este prezentă și/sau restabilirea echilibrului și mobilității. În secțiunile următoare, vom discuta pe scurt câteva ND comune.

2.1. Boala Alzheimer (AD)

Studii mai recente despre fiziopatologia bolii Alzheimer au arătat că acumularea de proteine ​​amiloid-beta (A) și tau este esențială pentru progresia AD [29,30].

Formarea plăcilor care conțin A în creier, legate de neurofibrilarytangles (NFT) compuse din tau hiperfosforilat, a fost identificată ca caracteristica clasică a AD [31-33].

Formarea plăcii perturbă circuitele hipocampului, ceea ce duce la o consolidare slabă a memoriei pe termen scurt în urme pe termen lung [34]. În AD, există pierderi neuronale extinse, conexiuni sinaptice defecte și leziuni ale sistemelor esențiale de neurotransmițători necesare pentru funcțiile creierului, inclusiv memoria. Astfel, cel mai frecvent simptom clinic în stadiul incipient al AD este afectarea selectivă a memoriei.

În plus, hipocampusul și funcțiile dependente de lobul temporal medial, cum ar fi memoria episodică declarativă, sunt deseori afectate. În cele din urmă, afectarea funcției executive, raționamentul și rezolvarea problemelor reprezintă manifestări clinice suplimentare și apar de obicei precoce [35].

2.2. Boala Parkinson (PD)

Boala Parkinson este o tulburare neurologică progresivă care duce la tremor, rigiditate musculară, mers instabil și dificultăți de echilibru și coordonare. Atât stimulii genetici, cât și cei non-genetici cauzează PD.

Vârsta este considerată principalul factor de risc pentru BP [36,37]. În plus, câțiva alți factori, cum ar fi consumul excesiv de cofeină, fumatul și expunerea la toxine din mediu, sunt cunoscuți că modulează riscul de dezvoltare a PD [38], deși mecanismul exact rămâne neclar [39-41]. Fiziopatologia PD include în primul rând atrofia cortexului frontal și mărirea ventriculară.

Cu toate acestea, cea mai distinctivă alterare morfologică observată în creierul PD este pierderea pigmentării în locuscoeruleus și substanța nigra pars compacta (SNpc), care provine din moartea neuronilor dopaminergici (DA) care conțin neuromelanină [42].

În PD, această pierdere semnificativă de celule are ca rezultat o disfuncție a căii nigrostriatale, culminând cu scăderea concentrației de dopamină în striat și, în consecință, simptomele motorii cardinale [42].

Pierderea de celule în diferite regiuni, inclusiv nucleul bazal al lui Meynert, nucleii rafe, locus coeruleus, nucleul pedunculopontin, nucleul motor dorsal al nervului vag, hipotalamus și bulbul olfactiv, reprezintă simptomele non-motorii ale PD. 43].

Au fost identificate mai multe mecanisme care joacă roluri cheie în progresia bolii PD, iar acestea includ plierea și agregarea greșită a sinucleinei, disfuncția mitocondrială, sistemele disfuncționale de eliminare a proteinelor, sistemul ubiquitin-proteazom și sistemul autofagie-lizozom și neuroinflamația [37,42, 44].

Microscopic, prezența corpilor Lewy (depozite citoplasmatice anormale care sunt imunoreactive pentru proteina -sinucleină) în corpurile celulare neuronale, însoțite de neurite distrofice (neurite Lewy), caracterizează PD [36,45].

Corpii Lewy pot fi fosforilați și răspândiți în alte regiuni ale SNC. Similar cu AD, plierea greșită a proteinelor apare și în PD [45], iar proteina care este în mod obișnuit pliată greșit este proteina tau. Hiperfosforilarea anormală a proteinei tau duce la formarea NFT. Într-un subgrup de pacienți cu PD, există plăci larg răspândite de NFT și plăci de beta-amiloid [46].

2.3. Scleroza laterală amiotrofică (ALS)

SLA, denumită mai frecvent boala neuronului motor sau boala Lou Gehrig, este o boală progresivă a celulelor nervoase și a măduvei spinării, care duce la slăbiciune musculară și paralizie [47,48]. În ALS, neuronii motori se deteriorează treptat înainte de a muri [49].

Când neuronii motori sunt deteriorați sau morți, semnalele care ar trebui trimise la creier nu mai sunt livrate. Deși peste 30 de gene diferite au fost asociate cu SLA, mutațiile din patru gene principale (C9orf72, TARDBP, SOD1 și FUS) reprezintă mai mult de 70% din cazurile de SLA [49].

Aceste patru gene codifică proteine ​​implicate în aspecte majore ale funcției motorii, cum ar fi repararea ADN-ului, homeostazia, funcția mitocondrială și funcția celulelor gliale. Se crede că combinarea acestor funcții afectate contribuie la degenerarea neuronilor motori observați în SLA. Acumularea de agregate de proteine ​​intraneuronale este semnul distinctiv patologic al SLA.

Cea mai abundentă proteină observată la majoritatea pacienților cu SLA este proteina de legare a ADN-ului TAR; cu toate acestea, alte proteine, cum ar fi superoxid dismutaza-1și neurofilamentul, pot forma, de asemenea, agregate [50,51]. Cu toate acestea, nu este clar dacă agregatele de proteine ​​sau complexele proteice preced deteriorarea neuronilor sau invers.

3. Abordări terapeutice actuale pentru a trata ND

Managementul tulburărilor neurodegenerative este adesea specific bolii. În prezent sunt acceptate mai multe abordări ale managementului, care fie vizează patogeneza bolii, fie încearcă să îmbunătățească simptomele experimentate. În această revizuire, luăm în considerare abordările terapeutice în prezent în practică pentru a trata ND majore (Tabelul 1).

3.1. Abordări terapeutice pentru AD

Abordările terapeutice pentru gestionarea AD se concentrează în principal pe vizarea diferitelor căi de progresie a bolii. În prezent, există trei clase de medicamente aprobate de FDA din SUA pentru gestionarea AD, fiecare dintre ele fiind descrisă mai jos.

3.1.1. Anticorpi care vizează plăcile amiloid-beta (A).

Aducanumab (Aduhelm) este primul medicament care modifică boala aprobat pentru pacienții cu AD și a fost aprobat în iunie 2021 [52]. Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă (IV) timp de aproximativ o oră la fiecare patru săptămâni.

Aducanumab este un anticorp monoclonal IgG1 specific plăcilor A extracelulare din creier, care se leagă și ajută la curățarea plăcilor [52,53]. Deși aprobate condiționat, datele clinice privind aducanumab arată o reducere a încărcăturii plăcilor A, dar fără nicio relație cu îmbunătățirea funcției cognitive la pacienți.

Mai multe date clinice vor fi colectate în continuare pentru a oferi dovezi concludente dacă medicamentul ajută la funcțiile cognitive. Cu toate acestea, aprobarea aducanumabha a creat, de asemenea, un val de entuziasm la pacienții cu AD și la grupurile de advocacy. Pe lângă faptul că este prima terapie care vizează modificarea patologiei bolii, ei cred că va crea căi pentru terapii similare în curând.

Au fost efectuate mai multe studii clinice folosind diferite molecule bioactive (de exemplu, inhibitori de secretază și anticorpi terapeutici), dar cele mai multe dintre ele s-au încheiat până acum. Unii anticorpi care vizează AAB-003, MEDI1814, RO7126209 și SAR228810-au finalizat faza I de studii clinice. Deși aducanumab a finalizat trialfaza clinică III, este, de asemenea, specific pentru agregarea A.

În mod similar, anticorpii specifici tau sau TREM 2, adică BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, au finalizat faza I a studiului clinic, în timp ce gosuranemabul se află în faza 2 a studiului clinic [54]. Astfel, un medicament suplimentar bazat pe anticorpi poate obține aprobarea FDA pentru tratamentul AD în scurt timp.

For more information:1950477648nn@gmail.com