O revizuire a imunoterapiei cu inozină Pranobex pentru pacienții cu HPV-ul uterin pozitiv

Rezumat:

Scopul acestei revizuiri a fost acela de a examina și rezuma datele pentru imunoterapia cu inozin pranobex (IP) la pacienții cu HPV pozitivi cervical. Infecția cu papilomavirus uman cervical (HPV) persistentă sau recurentă este o cauză majoră a cancerului de col uterin. Autoeliminarea și blocarea infecției cu HPV cervicale depind de starea sistemului imunitar al gazdei. Imunoterapia ajută la accelerarea eliminării infecției.

Imunitatea gazdei este implicată în dezvoltarea infecției cu HPV. Au fost dezvăluite mai multe mecanisme de interacțiune între virus și sistemul imunitar; cu toate acestea, mecanismele nu au fost complet elucidate. Un sistem imunitar care funcționează corect împiedică progresul HPV și ajută la eliminarea agentului patogen din organism. IP are eficacitate antivirală deoarece modulează atât imunitățile celulare, cât și cele umorale. IP a fost pe piață din 1971. Cu toate acestea, a fost rareori administrat pentru a trata infecțiile cu HPV cervicale.

Inozina Prano este un nutrient important care oferă energie organismului și ajută la recuperarea musculară. Dar, în plus, inozina Prano poate spori și imunitatea organismului, care joacă un rol important în protejarea sănătății organismului.

În primul rând, panoul de inozină poate îmbunătăți activitatea limfocitelor T, sporind astfel imunitatea celulară. Limfocitele T sunt o componentă importantă a sistemului imunitar uman și au efecte antivirale și antibacteriene puternice. Prin îmbunătățirea activității limfocitelor T, Inozina Prano poate permite celulelor să identifice și să atace mai eficient virușii și bacteriile, îmbunătățind astfel rezistența organismului.

În al doilea rând, inozina Prano poate accelera, de asemenea, sinteza proteinelor și recuperarea musculară, ajutând astfel organismul să reziste mai bine bolilor. Sistemul imunitar al organismului are nevoie de anumite proteine ​​și sprijin muscular, iar inozina Prano poate furniza acești nutrienți pentru a ajuta organismul să se recupereze rapid.

Pe scurt, inozina Prano poate spori eficient imunitatea organismului, protejând astfel sănătatea organismului. Prin urmare, în viața de zi cu zi, ar trebui să luăm inozină Prano în mod rezonabil pentru a asigura aportul nutrițional al organismului, pentru a ajuta organismul să facă față mai bine provocărilor virușilor și bacteriilor și să mențină sănătatea. Din acest punct de vedere, trebuie să ne îmbunătățim imunitatea. Cistanche are ca efect îmbunătățirea semnificativă a imunității. Pasta de carne este bogată într-o varietate de substanțe antioxidante, cum ar fi vitamina C, vitamina C, carotenoizi etc. Aceste ingrediente pot elimina radicalii liberi și pot reduce oxidarea. Stresul, îmbunătățirea rezistenței sistemului imunitar.

Click cistanche deserticola supliment

În această revizuire, Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library și Research Gate au fost căutate pentru perioada 1971-2021. Au fost explorate studii prospective controlate, studii observaționale și retrospective, meta-analize și recenzii privind imunoterapia împotriva infecției cervicale cu HPV. Studiile anterioare au arătat eficacitatea clinică puternică a terapiei IP combinate și independente în inversarea modificărilor induse de HPV în colul uterin, prevenirea progresiei bolii și curățarea agentului patogen. Tratamentul IP a îmbunătățit activitatea antivirală a gazdei împotriva HPV, a întârziat sau a oprit oncogeneza cervicală și a îndepărtat rapid HPV din organism.

Cuvinte cheie:

Neoplazie cervicală, clearance-ul, imunitate umorală, imunitate înnăscută, oncogeneză, inozin pranobex.

Introducere

To date, >Au fost detectate 200 de tipuri de papilomavirus uman (HPV).1–3 Cea mai frecventă cale de transmitere a HPV este contactul sexual.2 Persoanele active sexual vor dobândi mai mult sau egal cu 1 genotip HPV anogenital la un moment dat în viața lor.4 Monitorizare PCR sensibilă a indicat că majoritatea infecțiilor cu HPV sunt eliminate de sistemul imunitar și dispar în 1-2 ani fără complicații clinice.5,6 Dovezile epidemiologice pentru carcinogenitatea HPV au fost prezentate pentru prima dată de zurHausen în 1983 și acceptate în 1995 de Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ( IARC) al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS).4

Carcinogenitatea HPV a fost stabilită pentru prima dată pentru precancerele și cancerele de col uterin. Carcinogeneza cervicală este un proces în mai multe etape care începe cu infecția cu HPV a epiteliului cervical. Cu toate acestea, debutul cancerului are loc după infecția persistentă sau recurentă cu HPV.7 Există dovezi ample care susțin ipoteza că starea imunologică a gazdei și modificările imune induse de HPV sunt responsabile pentru infecția persistentă cu HPV și dezvoltarea ulterioară a neoplaziei cervicale7–9.

Sistemul imunitar elimină virusul și recunoaște antigenul tumoral asociat cu carcinogeneza cervicală.7,9 Atât imunitatea celulară, cât și cea umorală sunt vitale pentru curățarea infecției cu HPV cervicale.8,9

Până în prezent, niciun medicament antiviral nu ucide sau împiedică în mod eficient progresul HPV cervical. 10 Prin urmare, numai imunitatea gazdei trebuie să respingă și să elimine HPV genital. 11 Cu toate acestea, răspunsul imun al gazdei poate fi inadecvat și necesită modulare.12 Modulațiile supresive pot fi necesare atunci când răspunsul imun al gazdei este prea puternic. În schimb, imunostimularea este necesară atunci când imunitatea gazdei este slabă.12

Imunoterapia este o modalitate esențială de tratament pentru infecțiile microbiene, afecțiunile maligne și alte forme de patogeneză.13 Agenții imunoterapeutici pot fi specifici și nespecifici.14 Imunomodulatorii sunt agenți imunoterapeutici nespecifici și pot fi imunostimulatori sau imunosupresori.15 Primii induce răspuns imun umoral și celular nespecific. .

Inozin pranobex (IP), cunoscut și sub denumirea de inozin acedobendimepranol (INN) sau metisoprinol, este un medicament antiviral format dintr-un raport de 1:3 de inozină și dimepranolacedoben. Acesta din urmă este o sare a acidului acetamido benzoic și a dimetilaminoizopropanolului.16 Din 1971, IP a fost autorizată pentru tratamentul imunodeficienței mediate celular asociate cu papilomavirus uman (HPV), virus herpes simplex (HSV), virus varicela-zoster (VZV) , citomegalovirus (CMV) și virusul Epstein-Barr (EBV).16

Scopul acestei revizuiri a fost de a examina și de a rezuma datele privind imunoterapia IP pentru pacienții HPV-pozitivi cervical.

Materiale și metode

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library și Research Gate au fost căutate din 1971, când IP a fost autorizat pentru prima dată până în 2021. Principalii termeni utilizați în timpul căutării în baza de date au fost infecția cu papilomavirus uman cervical, clearance-ul, persistența, oncogeneza, imunitate, inozină pranobex și imunomodulare.

Au fost examinate studii prospective controlate, studii observaționale și retrospective, meta-analize și recenzii privind imunoterapia împotriva infecției cervicale cu HPV. Rezultatele primare au fost persistența și eliminarea genotipurilor HPV cervicale la femeile supuse terapiei IP și apariția neoplaziei intraepiteliale cervicale de grad scăzut sau înalt (CIN) sau LSIL/HSIL (leziuni intraepiteliale scuamoase scăzute/înalte) la pacienții monitorizați pentru un anumită perioadă. A fost evaluată calitatea generală a dovezilor pentru imunoterapia împotriva infecției cu HPV cervicale. Din 108 rezumate identificate, 62 de articole full-text au fost revizuite și 41 de studii au fost incluse în sinteză.

Infecția cu HPV cervicală: auto-eliminare și persistență

Persistența infecției cu HPV este critică în dezvoltarea leziunilor precanceroase cervicale și a cancerului. Principalele probleme nerezolvate cu privire la istoria naturală a HPV sunt măsura în care infecția virală este auto-eliminată și timpul necesar pentru acest proces.17 Spre deosebire de auto-eliminare, persistența sau timpul în care infecția cu HPV rămâne detectabilă nu este clar. . 17,18 Persistența este mai lungă pentru tipurile de HPV cu risc crescut decât cu risc scăzut.5,19,20 Doar ~10% din toate infecțiile cu HPV care persistă de câțiva ani au fost puternic asociate cu un risc absolut ridicat de diagnostic precancer.21–23.

Rositch et al24 au efectuat o meta-analiză a studiilor publicate privind persistența și auto-eliminarea infecției cu HPV și riscurile de a dezvolta CIN și cancer de col uterin asociate cu aceasta.24 Ei au rezumat datele pentru studii 86 care implică > 100 ,000 pacienți.24 Autorii au concluzionat că aproximativ 50% dintre infecțiile cu HPV au persistat în ultimele 6-12 luni.24 Testele HPV cervicale la intervale de 12-luni pot identifica femeile cu un risc crescut de -grad CIN ca rezultat al infecției persistente cu HPV.24 Studiul PATRICIA a cuprins 4825 de femei cu infecții cu HPV cervicale.25 Studiul a avut ca scop determinarea proporțiilor de infecții cu HPV care sunt eliminate sau progresează la CIN.25 Infecție persistentă cu HPV cu risc ridicat. genotipurile conduc mai frecvent la CIN în comparație cu infecțiile persistente cu genotipuri HPV cu risc scăzut.25 Infecțiile de tip HPV cu risc ridicat au fost cel mai puțin probabil să fie eliminate.25 Miranda și colab.26 au chestionat 569 de femei din Brazilia pentru persistența și eliminarea infecției cu HPV peste 24 luni. Optzeci și nouă dintre acești pacienți au fost HPV pozitivi.26 După 24 de luni, persistența și clearance-ul HPV au fost observate la 59,6% și, respectiv, 40,4% dintre femei. 26 Genotipurile HPV cu risc ridicat persistă pe o perioadă mai lungă și joacă un rol major în patogenia CIN și a cancerului de col uterin.26

Eliminarea și persistența HPV cervical depind de imunitatea gazdei. 7,27–30 Răspunsul imun adecvat este vital pentru auto-eliminarea numeroaselor tipuri de HPV cervicale.27,28,30 Răspunsul imun ineficient este asociat cu activarea insuficientă a imunității congenitale, neincluderea răspunsului imun adaptativ sau persistența virală puternică. 7,29,31,32 Nguyen și colab. au urmărit răspunsurile imune sistemice și mucoase la HPV cervical la femeile care au suferit histerectomie radicală pentru cancerul de col uterin (HCC) sau conizarea buclei pentru displazia cervicală.8 Ei au analizat anticorpii specifici HPV prin teste ELISA și citokine. efectuate cu metoda Linco cytokine multiplex folosind tehnologia Luminex pe spălările vaginale.8 Ei au găsit niveluri relativ mai scăzute de imunoglobulină A specifică HPV16 E7- (IgA) în spălarea vaginală a femeilor cu cancer de col uterin și displazie de col uterin în comparație cu martor. . Nici inducția de citokine de tip Th1-, nici Th2- nu a fost detectată în grupul cu cancer de col uterin.8 Astfel, la pacienții cu cancer de col uterin a avut loc o reglare selectivă în jos a răspunsurilor IgA specifice HPV locale.8

În carcinogeneza indusă de HPV, interacțiunile dintre keratinocitele infectate viral și răspunsul imun local cervical pot determina cursul bolii.30 Elucidarea acestor interacțiuni ar putea ajuta la dezvoltarea unor teste inovatoare de diagnosticare imunitară pentru a determina progresia precancerului de col uterin și la proiectarea unor abordări noi de imunoterapie care vizează mecanisme și căi implicate în carcinogenitatea indusă de HPV. 30

Infecția cu HPV cervicală și răspunsul imun al gazdei

HPV este un virus epiteliotrop care atacă exclusiv celulele epiteliale și în primul rând se răspândește și acționează local în acest tip de țesut. În colul uterin, HPV infectează keratinocitele din stratul bazal al epiteliului cervical din zona de transformare a colului uterin.27,30,33,34 Replicațiile virale cresc semnificativ în straturile epiteliale diferențiate care au suferit recent descuamări.27,35 Particule virale. sunt asamblate atunci când cheratinocitele diferențiate mor și virusul este eliberat în timpul descuamării în mediul ambiant35. .33,34

Keratinocitele infectate cu HPV inițiază un răspuns imun adaptativ36 deoarece fac parte din imunitatea înnăscută. Este posibil ca antigenii să nu fie pe deplin reprezentați în keratinocite, dar celulele totuși reglează citokinele TH1 și TH2 și răspunsurile citotoxice în celulele T cu memorie CD4 plus și, respectiv, CD8 plus. 7,30,36 Răspunsurile CD4 plus T helper (Th1 și Th2) și CD8 plus T au fost identificate la pacienții cu veruci genitale induse de HPV.37 Comparații ale răspunsurilor celulelor T specifice antigenului HPV6 și HPV11 între pacienții cu neg veneri și martori sănătoși a dezvăluit frecvențe scăzute de celule T CD4 plus și CD8 plus producătoare de IFN la femeile infectate cu HPV.37 Numărul relativ de celule T CD4 plus care exprimă IL4-a fost semnificativ mai mare la femeile infectate decât la femeile normale. .37 Modificarea observată de la Th1 la Th2 la pacienții infectați cu HPV a fost o consecință a unui răspuns imun slăbit cauzat de infecția cu HPV.

Un efect direct al activității deprimate a celulelor T CD8 este întârzierea sau curățarea slabă a negilor genitali.37 În tractul genital feminin, keratinocitele exprimă mai mulți receptori Toll-like (TLR) pe suprafața celulelor (TLR-1, TLR{{4). }}, TLR-4, TLR-5 și TLR-6) și în endozomi (TLR{-3 și TLR{-9).7,30,38 TLR-urile sunt o familie de receptori imunologici care recunosc modelele moleculare legate de patogen (PAMP) și induc răspunsuri imune congenitale și adaptive.7,28 TLR-urile recunosc acizii nucleici virali. TLR-3 recunoaște ARN-ul unilateral (ARNds), în timp ce TLR-7 și TLR-8 recunosc ARN-ul cu un singur lanț (ARNss), iar TLR-9 recunoaște ADN-ul bogat în CGG .28 Receptorii TLR activați induc producția de citokine și răspunsuri antiinflamatorii puternice.39 Activarea TLR-9 în keratinocite inițiază producerea de TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 și IFN de tip 1. 40,41 Al doilea nivel este imunitatea adaptivă prin limfocitele T citotoxice (CTL) care vizează HPVE2 și HPVE6 și elimină celulele infectate cu HPV.41 Limfocitele T CD4 plus și CD8 plus predomină în epiteliul cervical.33 Celulele Langerhans sunt localizate pe epiteliul de suprafață. 33 Când HPV atacă epiteliul, celulele Langerhans pornesc și activează limfocitele T.42 Răspunsurile imune adecvate ale celulelor T regresează leziunile induse de HPV și clarifică infecția locală cu HPV.43 Răspunsurile imune ale celulelor T inactive sunt asociate cu virale pe termen lung. persistenta si inducerea cancerului de col uterin.33

HPV poate evita întâlnirile cu sistemul imunitar.28,33,41 Deoarece HPV nu are o fază viremică, celulele imune nu pot intra cu ușurință în contact cu acesta.28,33 HPV atacă straturile epiteliale bazale ale colului uterin, deoarece celulele Langerhans imunocompetente apar numai în straturile epiteliale de suprafață și evită invocarea răspunsului imun al celulelor T.33,44 HPV nu citolizează epiteliul cervical. În acest fel, atenuează răspunsurile semnalului inflamator și imunitar și poate persista incognito.41,44 HPV evită, de asemenea, răspunsul imun prin reglarea negativă a oncogenelor sale pe tot parcursul ciclului de viață inițial și doar sintetizarea imunogenilor precum proteinele capside L1 și L2 în straturile epiteliale de suprafață care suferă descuamare.33,34,41

Evitarea unui răspuns imun local este necesară pentru dezvoltarea cu succes a infecției cu HPV cervicale.33,44 Prin urmare, aplicarea agenților terapeutici care stimulează imunitatea înnăscută poate preveni în mod eficient apariția infecțiilor locale cu HPV.

Inozină Pranobex: Mecanism imunomodulator

Inozin acedobendimepranol (IAD) este un derivat sintetic de purină constând dintr-un raport 3:1 dintr-o sare de acid p-acetamido benzoic a N,N-dimetil-amino-2-propanol (DiP.PAcBA) și polimorful anomerului de inozină.IAD are proprietăți imunomodulatoare și antivirale15 și este înregistrată în numeroase țări sub mărcile Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol și Inosine Pranobex.15

IP a fost introdusă în 1971 și mai multe studii din anii 1970 și 1980 au arătat că nu induce efecte secundare grave și este bine tolerată de pacienți.45,46 La doze mari și după utilizare pe termen lung, metaboliții IP pot determina creșteri reversibile. în acidul uric urinar seric şi greaţă.45,46

Mai multe studii au demonstrat că IP este antiviral și imunomodulator. Cu toate acestea, mecanismele sale exacte nu sunt pe deplin înțelese.47 IP afectează imunitatea celulară și umorală și este antiviral prin imunomodulare.47

IP stimulează un răspuns al celulelor Th1 caracterizat prin suprareglarea citokinelor proinflamatorii (IL-2 și IFN-c) în celulele activate de mitogeni și antigen.48,49 Inducerea IL-2 și IFN-c activează limfocitele T maturarea și diferențierea și răspunsul limfoproliferativ.49,50 În mod similar, IP modulează citotoxicitatea limfocitelor T și a celulelor natural killer și funcția celulelor supresoare T8 și a celulelor helper T4 și crește numărul de markeri de suprafață de imunoglobuline G (IgG) și complement.47 Anumite studii au investigat influențele IP asupra citokinelor legate de Th1- și Th2-. Când limfocitele erau în repaus, nivelurile de citokine au rămas constante.49,51 Stimularea limfocitelor cu IL-2 suprareglat, interferon c (IFN-c) și factor de necroză tumorală-alfa (TNF-a) și IL reglat în jos. -4, IL-5 și IL{-10.49,51

Expresia IFN-c și producția de IP bloc IL-10. Mai mult, IP reglează în jos alte citokine antiinflamatorii și poate bloca efectele acestora asupra răspunsului imun.52 Administrarea IP crește numărul și activitatea celulelor ucigașe naturale (NK).47,53 Activitatea NK în eozinofile crește ca răspuns la creșterea numărului. a markerilor de suprafață lgG și a complementului, precum și chemotaxia și fagocitoza macrofagelor, monocitelor și neutrofilelor.51,53

IP suprimă sinteza și capacitatea de translație a ARNm limfocitelor și inhibă sinteza ARN viral prin:

1) incluziunea mediată de inozină a acidului orotic în poliribozomi;

2) suprimarea captării acidului poliadenilic de către ARNm viral; și

3) reorganizare moleculară și o creștere de aproape trei ori a densității particulelor de plasmă intramembranară (IMP).54

Răspunsul imun umoral constă în activarea transformării limfocitelor B în plasmocite și inițierea producției de anticorpi.55 Transformarea limfocitelor B poate fi un răspuns la acțiunea IP dar și o consecință a efectelor IP asupra macrofagelor și celulelor T helper.47 IP stimulează anumite sisteme imunitare. mediatori, promovează celulele Th1 și inhibă celulele Th2.50

Majoritatea celor 21 de pacienți sănătoși care au fost supuși administrării zilnice de 4 g IP într-un studiu bulgar au prezentat răspunsuri imune rapide, creșteri ale numărului de limfocite și fluctuații circadiane a acestor parametri în sângele lor periferic.56 Într-un alt studiu bulgar, citokinele serice au fost măsurate la 10 voluntari sănătoși în timpul și după tratamentul IP (1 g IP, 3x pe zi, 3 săptămâni).48 Au fost observate creșteri ale nivelurilor de citokine proinflamatorii.48 Un alt studiu a evaluat subseturi de limfocite [CD19 plus celule B, CD3 plus celule T, Celule CD4 plus T helper, FoxP3hi/CD25hi/CD127lo celule T reglatoare (Tregs), CD3-/CD56 plus celule NK și CD3 plus /CD56 plus celule NKT], imunoglobuline serice și subclase IgG la zece voluntari sănătoși fiind administrate 4 g IP zilnic timp de 14 d.15 numărul de celule NK a crescut în timp și a recidivat la sfârșitul studiului. În plus, în perioada de studiu au fost detectate diferite fracții Treg și T helper înalte/scăzute.15

Au fost investigate și efectele IP asupra sistemului imunitar al pacienților cu diferite boli. Pacienții infectați cu virusul herpes au avut rate mai mari de transformare a limfocitelor decât martorii sănătoși.57 La pacienții cu boli autoimune și hepatită cronică B activă, terapia IP a crescut numărul de rozete active de celule T și a îmbunătățit răspunsurile la activarea mitogenului.58,59 Activitate ridicată a celulelor NK. și un număr crescut de celule CD4 plus T helper au fost observate la pacienții cu sindrom de oboseală cronică supuși terapiei IP. 60

În ciuda studiilor de mai sus și a constatărilor lor, mecanismul imunomodulator precis al IP rămâne de clarificat.

Infecția cu HPV cervicală și imunoterapia IP

Primele studii privind administrarea IP la pacienții cu infecție genitală cu HPV au fost publicate în anii 1970 și 1980, la scurt timp după lansarea medicamentului. Cele mai multe rapoarte au evaluat eficacitatea clinică a IP combinată cu crioterapia, intervenția chirurgicală sau electrochirurgia condiloatului genital. În cele mai multe cazuri, eficacitatea clinică a terapiilor combinate a depășit-o pe cea a administrării IP în monoterapie. Sadoul și Beuret au urmărit două grupe de pacienți cu condiloame cervicale sau vulvovaginale.61 Aceștia au fost tratați fie cu laser CO2, fie cu laser CO2 plus IP. 61

Monoterapia a fost mai puțin eficientă decât tratamentele combinate.61 Terapia combinată constând din laser CO2 plus IP a redus semnificativ numărul de condiloame acuminate recurente.61 Mohanty și Scott au comparat eficacitatea IP, a terapiei convenționale și a combinațiilor lor la 165 de pacienți cu veruci genitale.62 În timp ce terapia convențională singură a avut o eficacitate de 41%, combinația dintre IP și terapia convențională a crescut eficacitatea la 94%.62 Pacienții supuși terapiei IP în acest studiu au prezentat un număr relativ mai mare de celule B.62 Într-un multicentric, prospectiv, randomizat, placebo -studiu controlat, Davidson-Parker și colab. au administrat 3 g IP zilnic timp de 4 săptămâni la 55 de pacienți cu veruci genitale.63 Terapia IP a îmbunătățit eficacitatea clinică relativă a tratamentului convențional (podofilină sau acid tricloroacetic).63 Nejmark și colab. au evaluat eficacitatea terapiei combinate, inclusiv IP pentru tratamentul verucilor genitale masculine.64 Terapia combinată a avut eficacitate pe termen lung și a existat doar o rată de recidivă de 7%. În schimb, terapia distructivă a fost asociată cu o rată de recidivă de 32 la sută.64

Autorii au recomandat IP (izoprenalină) atât pentru terapia complexă, cât și pentru prevenirea recidivei verucilor genitale.64 Tay a efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, privind eficacitatea imunoterapiei IP. Ei au administrat oral 1 g IP de trei ori pe zi timp de 6 săptămâni la 55 de pacienți cu infecții vulvare cu HPV. Au fost 22 de pacienți în grupul IP și 24 în grupul placebo.65 După 2 luni, monoterapia IP sa dovedit eficientă la 14 (63,5 la sută) dintre pacienți. Cu toate acestea, doar 4 pacienți (16,7 la sută) din grupul placebo au prezentat o îmbunătățire substanțială a morfologiei epiteliului vulvar (P=0.005).65 Autorii au concluzionat că terapia IP este potrivită pentru tratamentul infecțiilor vulvare cu HPV.65

IP a fost pe piață din 1971. Cu toate acestea, literatura noastră științifică și căutările în bazele de date electronice au arătat că doar câteva studii, în principal din ultimii 20 de ani, s-au concentrat pe utilizarea IP în tratamentul pacienților cu infecții cu HPV cervicale. Abia în 1983, zurHausen a descoperit legătura dintre infecția cu HPV cervicală și carcinogeneză. Mai mult decât atât, această descoperire a fost acceptată ca fapt științific de nerefuzat de comunitatea medicală globală doar în anii 1990. Nu s-a determinat de ce imunoterapia IP a fost rar aplicată în tratamentul HPV cervical. Mai mult, unele dintre mecanismele carcinogenetice ale HPV au fost explorate, dar unele detalii trebuie clarificate complet. În cele din urmă, relațiile dintre infecția cu HPV cervicală, răspunsul imun al gazdei și sistemul imunitar rămân de stabilit. Din aceste motive, imunoterapia IP nu a fost adoptată în întregime pentru tratamentul infecției cu HPV cervicale.

Majoritatea studiilor privind administrarea IP pentru infecția cu HPV de col uterin își au originea în Europa de Est, în special în Rusia.10,66–70 Se pare că administrarea IP pentru imunoterapie împotriva bolilor virale este larg răspândită în țările Europei de Est. Tabelul 1 oferă un rezumat al studiilor privind eficacitatea IP în infecțiile genitale cu HPV.

Bitsadze și colab. au raportat că terapia combinată, inclusiv IP, a eliminat HPV în 98 la sută din toate cazurile și a scăzut rata relativă de recidivă de trei ori. 72,4-95% eficacitate clinică în monoterapie. 66

Eliseeva și colab. au evaluat 5650 de femei cu infecție genitală cu HPV din 33 de orașe din Federația Rusă înainte și după monoterapie IP și tratamente combinate.71 După 6 luni, auto-eliminarea HPV fără tratament a avut loc în 22,6% din toate cazurile.71 Cazurile HPV-negative au fost de 35,5 la sută, 54,8 la sută și 84,2 la sută după tratamentele IP convenționale, unice și, respectiv, combinate. 71 Prin urmare, IP combinată a avut cea mai mare eficacitate în ceea ce privește curățarea infecției genitale cu HPV și regresia bolilor asociate acesteia.71 Pestrikova și Pushkar au evaluat eficacitatea tratamentului IP la 123 de pacienți cu patologie HPV cervicală. HPV16 și HPV18 au fost cele mai frecvent izolate tipuri virale în acest studiu. 72 Tratamentul IP a oprit progresia CIN1 la 96,23±2,62% dintre toți pacienții.72 Eliminarea HPV cervical și recuperarea completă au fost observate la 91,06% dintre toți pacienții cărora li sa administrat IP. 72

Pestrikova și colab. au folosit colposcopia și testele PAP și PCR cervicale pentru HPV16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 și 59 pentru a evalua eficacitatea tratamentului IP la 39 de femei cu infecție cu HPV cervical. .73 Regimul terapeutic a cuprins trei cure de 3000 mg IP zilnic la intervale de 10-d între cure.73 La sfârșitul studiului, încărcătura virală a scăzut la un nivel nesemnificativ din punct de vedere clinic la 17,95% dintre femei și a existat 74,36 % clearance-ul HPV cervical.73 Peste 3 ani, Ordiyants și colab. au urmărit 80 de pacienți cu infecție persistentă cu HPV cervical și displazie. Au fost supuși unei combinații de conizare a undelor radio și trei cure de 1000 mg IP de trei ori pe zi timp de 10 zile cu intervale de 14 zile între cursuri.74 La sfârșitul studiului, eliminarea infecției cu HPV cervicale a fost confirmată pentru 97,5% din toți pacienții.74 Budanov și colab. au evaluat infecția cu HPV cervicală la 100 de femei cu vârsta cuprinsă între 19–35 de ani. 67 Patruzeci și patru dintre pacienți au fost excluși deoarece prezentau infecții mixte. Restul de 56 au fost toți HPV-pozitivi și au fost împărțiți în două grupuri.67

Prima a constat din 25 de femei (44,6 la sută) cărora li s-au administrat 1000 mg monoterapie orală IP de trei ori pe zi timp de 10 zile și au fost supuse la PCR cu HPV cervical după 60 de zile. plus 1000 mg monoterapie orală IP de trei ori pe zi timp de 10 zile. Au fost supuși la PCR cervical HPV, teste PAP și colposcopie după 60 d.67 În primul grup, clearance-ul infecției cu HPV cervical a fost stabilit la 17 pacienți (68 la sută ) și persistența la opt pacienți (32 la sută ). Acesta din urmă i s-au administrat două cursuri IP suplimentare.67 PCR cu HPV cervical a evidențiat un clearance-ul de 88% al infecției cu HPV cervical după 6 luni.67 În al doilea grup, tratamentul combinat a furnizat clearance-ul HPV cervical după 6 luni67.

Prin urmare, atât monoterapia IP, cât și terapia combinată au avut o eficacitate puternică de eliminare a HPV cervical. 67 Kedrova și colab. au evaluat eficacitatea tratamentului IP combinat la femeile care prezintă infecție cu HPV16 și HPV18 cervicale și CIN.75 După tratamentul IP, HPV16 și HPV18 au fost eliminate la 77,8% și, respectiv, 50% dintre femei. 75 Puțini pacienți au necesitat vreun tratament IP suplimentar.75 Într-un studiu ulterior, 128 de pacienți cu infecție cu HPV cervicală și LSIL au fost împărțiți în trei grupuri și urmăriți până la 6 luni. În primul grup, 48 de femei au fost tratate timp de 28 de zile cu șase tablete de 0.{500-mg IP luate la intervale de 8-h. În al doilea grup, 41 de femei au fost tratate cu aceeași doză IP pe o perioadă de 14-d. În al treilea grup, 39 de femei nu au fost administrate fără IP. 76 După 6 luni, nu a existat nicio dovadă de infecție cu HPV cervical la 93,7%, 78,0% și 43,6% dintre femeile din primul, al doilea și, respectiv, al treilea grup. 76 Pe baza rezultatelor de mai sus, autorii au recomandat monoterapia IP pentru eliminarea rapidă a infecției cu HPV cervicale.76

În studiul nostru 6-y, 32 de femei cu infecție cu HPV cervicală au suferit electrooxidare (excizie electrochirurgicală în buclă) a colului uterin pentru HSIL stabilit și au fost împărțite aleatoriu în două grupuri. În primul grup, zece pacienți (31,2 la sută) nu au primit imunoterapie IP postoperatorie, în timp ce cei 22 de pacienți din al doilea grup (68,8 la sută) au primit-o. Toate femeile au fost supuse la teste cervicale după 24 luni și 48 luni pentru a verifica persistența HPV.11

Pacienților din al doilea grup li s-a administrat 1 g IP de trei ori pe zi la intervale de 8-h timp de 1 lună. În următoarele 5 luni, pacienților li s-au administrat 500 mg IP de trei ori pe zi la intervale de 8-h.11 La sfârșitul studiului, cinci dintre pacienții din primul grup (15,6 la sută) au prezentat infecție cu HPV cervical, în timp ce doi dintre pacienții din al doilea grup (6,3 la sută) au avut infecție persistentă cu HPV, cuprinzând un amestec de HPV16 și alte genotipuri cu risc ridicat.11 Trei pacienți (9,3 la sută) din al doilea grup au avut infecții noi cu HPV constând din genotipuri diferite.11 La la sfârșitul perioadei de studiu, doar patru pacienți (12,5 la sută) din al doilea grup au avut infecții cu HPV cervicale.10 Doi pacienți (6,2 la sută) din al doilea grup au avut infecții cu HPV cervicale nou stabilite, cuprinzând diferite genotipuri, în timp ce alți doi pacienți (6,2 la sută). ) în al doilea grup au avut infecții persistente cu HPV, inclusiv HPV16 și alte genotipuri cu risc ridicat.11

Până la sfârșitul studiului, au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește incidența HPV. Prin urmare, terapia IP pe termen lung reduce recurența HSIL la femeile HPV pozitive care au suferit o intervenție chirurgicală. 11 Imunoterapia IP adjuvantă a crescut clearance-ul infecției cu HPV cervical și a diminuat recăderile displaziei cervicale la pacienții care au fost pozitivi pentru HPV cervical și care au suferit o intervenție chirurgicală HSIL. 11

Concluzie

● Neoplazia intraepitelială genitală și cancerele corespunzătoare cauzate de HPV sunt asociate cu rate ridicate de morbiditate și mortalitate. Astfel, cercetările în curs privind infecția cu HPV, epidemiologie, patogeneză, tratament și profilaxie sunt necesare pentru a reduce incidența și severitatea acestor boli. Există o relație clară între HPV și imunitatea umană, dar mecanismele de bază nu au fost pe deplin elucidate.

●Terapia IP a demonstrat o bună eficacitate clinică în stimularea imunității înnăscute, întărirea sistemului imunitar al gazdei și promovarea curățării HPV cervicale.

●Terapia IP arată promițătoare în reducerea recurenței displaziei cervicale și a precancerelor cauzate de infecția cronică cu HPV de col uterin.

Abrevieri

CCL, ligand de chemokină; CXCL, ligand de chemokină CXC; dsARN, acid ribonucleic dublu catenar; HPV, papilomavirus uman; IAD, inozin acedobendimepranol; IFN, interferon; IgA, imunoglobulina A; IgC, imunoglobulina C; IL, interleukină; IMP, particule de plasmă intramembranară; IP, inozin pranobex; NK, ucigaș natural; PAMP, model molecular asociat patogenului; ssRNA, acid ribonucleic monocatenar; TLR, receptor de tip Toll; TNF, factor de necroză tumorală.

Finanțarea

Autorul atestă că nu a fost primită nicio finanțare pentru a susține această lucrare.

Dezvăluire

Autorul nu a avut interese concurente de declarat.

Referințe

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Prevalența și distribuția genotipului infecției genitale cu papilomavirus uman la lucrătoarele sexuale din lume: o revizuire sistematică și meta-analiză. BMC Sănătate Publică. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Capitolul 1: HPV în etiologia cancerului uman. Vaccin. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. O revizuire sistematică a prevalenței tipurilor de papilomavirus uman mucoase și cutanate. Virologie. 2013;445(1–2):224–231.

4. CINE. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului (IARC). Monografia IARC. Volumul 100-B. Agenți biologici. „Papillomavirusuri umane – Epidemiologie”. Publicat de Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului. Geneva 27, Elveția: WHO Press, Organizația Mondială a Sănătății; 2012:255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, și colab. pentru Grupul de Studiu al Instituto Nacional de Cancerologia HPV (2004). Incidența, durata și determinanții infecției cu papilomavirus uman cervical într-o cohortă de femei columbiene cu rezultate citologice normale. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiologia dobândirii și curățării infecției cu papilomavirus uman cervical la femei dintr-o zonă cu risc ridicat pentru cancerul de col uterin. J Infect Dis. 1999;180:1415–1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Immunosuppression and risk of cancer cervical. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Răspunsuri imune împotriva virusului și tumorii în carcinogeneza cervicală: strategii de tratament pentru evitarea evadării imune induse de HPV. Ginecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT și colab. Răspunsuri imune la virusul papiloma uman în tractul genital al femeilor cu cancer de col uterin. Ginecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Strategiile de evaziune imună a virusului papiloma vizează celula infectată și sistemul imunitar local. Front Oncol. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Imunoterapia la pacienții cu infecție locală cu HPV și leziune scuamoasă intraepitelială de grad înalt în urma conizării cervicale uterine. Imunofarmacol Imunotoxicol. 2020;42 (4):314–318.

12. Consiliul Naţional de Cercetare. Tratarea bolilor infecțioase într-o lume microbiană: Raportul a două ateliere de lucru privind terapiile antimicrobiene noi. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Imunoterapie adoptivă pentru cancer sau virusuri. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Rolul imunoterapiei antigen-specifice și nespecifice în tratamentul cancerului. J Imunotoxicol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Medicamente imunomodulatoare: efecte adverse orale și sistemice. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com