Nefrita tubulointerstițială acută în boala Rosai-Dorfman care mimează boala asociată IgG4-

Abstract

Boala Rosai-Dorfman-Destombes (DRD) este o histiocitoză cu celule non-Langerhans caracterizată prin acumularea de histiocite în interiorul ganglionilor limfatici sau extranodali. Este discutată asocierea dintre RDD și boala asociată cu IgG4- (IgG4-RD). Raportăm aici un caz de RDD care se manifestă ca nefrită tubulointerstițială acută care imită IgG4-RD. Prima biopsie renală a arătat nefrită tubulointerstițială severă cu infiltrare de histiocite S100-pozitive și plasmocite IgG{4-pozitive; fibroza storiformă și flebita obliterativă nu au fost confirmate. După terapia cu prednisolon, celulele IgG4-pozitive și histiocitele S100-pozitive au fost scăzute, dar raportul IgG4/IgG a crescut în ciuda îmbunătățirii clinice. Aceste constatări au indicat DDR extranodal în rinichi prezentându-se ca nefrită tubulointerstițială.

Cuvinte cheie

Boala Rosai-Dorfman, boala asociată IgG4-, nefrită tubulointerstițială.

Introducere

Boala Rosai-Dorfman-Destombes (DRD), cunoscută și sub numele de histiocitoză sinusală cu limfadenopatie masivă, este o histiocitoză rară a celulelor non-Langerhans, caracterizată prin acumularea de histiocite activate în țesuturile afectate. Pentru diagnostic este necesară confirmarea histologică a emperipolezei, adică înghițirea leucocitelor intacte în citoplasma histiocitelor. Imunofenotipul acestor histiocite RDD mari este S100- și CD68-pozitiv și CD1 a-negativ (1). RDD se prezintă clinic ca limfadenopatie cu sau fără febră intermitentă, transpirație nocturnă și scădere în greutate. Implicarea extraganglionară este raportată în 43% din cazurile DDR, iar manifestările renale ale DDR sunt raportate doar în 4% din cazurile extraganglionare (1, 2). Majoritatea cazurilor de afectare renală prezintă masă hilară renală, în timp ce leziunile parenchimatoase renale fără masă tumorală sunt rare (1).

Boala asociată cu IgG4-(IgG{4-RD) este o afecțiune fibroinflamatoare caracterizată prin leziuni tumefactive, un infiltrat limfoplasmocitar dens bogat în celule IgG4-pozitive, fibroză storiformă și, adesea, concentrații serice crescute de IgG4 . Nefrita tubulointerstițială cu infiltrație de celule plasmatice IgG4-pozitive dominante și fibroză este cea mai frecventă constatare histologică în afectarea renală a IgG4-DR (3). Recent, mai multe studii au raportat creșterea numărului de celule plasmatice IgG4-pozitive și rapoarte crescute IgG4/IgG în alte organe decât rinichii care sunt afectate de RDD, cum ar fi pancreasul, ganglionii limfatici, pielea și sânul (4, 5).

Raportăm aici un caz de nefrită tubulointerstițială acută în boala Rosai-Dorfman cu infiltrare de plasmocite IgG4- pozitive.

Click aici pentru a afla care sunt beneficiile Cistanche

Raport de caz

Un bărbat de {{0}}ani cu limfadenopatie și disfuncție renală progresivă a fost îndrumat la spitalul nostru. Pacienta avea antecedente de hipertensiune arterială și înlocuire a valvei aortice din cauza insuficienței aortice severe. La prezentare, ganglionii limfatici bilaterali submental și axilar drept au fost palpabili, fără alte simptome semnificative, cum ar fi febră, transpirație nocturnă sau oboseală. Nivelul creatininei serice a fost crescut de la valoarea inițială de 0,88 mg/dL la 1,80 mg/dL. La momentul trimiterii, IgG seric a fost crescută la 3.931 mg/ dL; în mod specific, IgG4 a fost crescută la 883 mg/dL și IgE la 648 mg/dL, în timp ce nivelurile de IgA și IgM au fost în limitele normale. Nu a fost găsită imunoglobulină monoclonală. Complementul C3 și C4 au fost scăzute la 35 mg/dL și, respectiv, 2 mg/dL. Excreția urinară de proteine ​​a fost de 0,41 g/gCr, în timp ce beta{17}}microglobulina urinară a fost semnificativ crescută la 13.029 ug/mL. Tomografia computerizată a evidențiat mărirea ganglionilor limfatici cervical, supraclavicular, axilar, mediastinal, para-aortic și inghinal. Rinichii bilaterali erau umflați difuz, cu margini neregulate.

O biopsie a ganglionilor limfatici a evidențiat expansiunea sinusală a celulelor histiocitare mari cu nuclei normocromi și citoplasmă palidă, precum și unele emperipoleze, toate acestea fiind caracteristici tipice ale RDD. În fundal, infiltrarea celulelor plasmatice a fost proeminentă, în timp ce neutrofilele și eozinofilia au fost de asemenea observate fără fibroză storiformă (Fig. 1A, B). Imunocolorarea a arătat că histiocitele sinusurilor au fost S100- și CD68-pozitive și CD1a-negative (Fig. 1C, D). Raportul IgG4/IgG a fost de 42,1 procente (Fig. 1E, F). Pe baza acestor constatări, am diagnosticat RDD nodal.

Figura 1. Rezultatele biopsiei ganglionilor limfatici. Colorația cu hematoxilină și eozină arată expansiunea sinusală a celulelor histiocitare mari cu nuclei normocromi și citoplasmă palidă cu infiltrare difuză a celulelor plasmatice în jurul foliculului limfatic. (B) Citoplasma unui histiocit mare conține limfocite mici; acest fenomen este cunoscut sub numele de emperipolesis (săgeți) (A, mărire originală, ×200; B, mărire originală, ×400). Imunocolorarea celulei care prezintă emperipoleză dezvăluie că aceasta este (C) S- 100-pozitivă (săgeata indicând emperipoleză) și (D) CD1a-negativă. (C, mărire originală, ×200; D, mărire originală, ×400). Se poate observa proliferarea celulelor plasmatice IgG-pozitive (E) și IgG4-pozitive (F). Raportul celulelor plasmatice IgG4/IgG pozitive este de 41,7%, dar fibroza storiformă și vasculita, care sunt tipice pentru IgG4-RD, nu sunt evidente.

Supliment Cistanche

O biopsie renală a evidențiat o infiltrație interstițială severă difuză a limfocitelor, histiocitelor și plasmocitelor cu doar câțiva tubuli reziduali (Fig. 2A). Glomerulii nu prezentau aproape nicio anomalie. Fibroza interstițială a fost rară. Fibroza storiformă și flebita obliterativă, caracteristicile patologice tipice ale IgG4-RD, nu au fost confirmate (Fig. 2B). Colorația prin imunofluorescență nu a arătat nicio depunere semnificativă. Analiza imunohistochimică a evidențiat infiltrarea histiocitelor care au fost S100- și CD{68-pozitive și CD1anegative fără emperipoleză (Fig. 2C). Raportul celulelor IgG4-/IgGpozitive a fost de 38%, iar numărul de celule IgG4- pozitive a fost de 91 celule/câmp de mare putere (HPF) (Fig. 2D, E).

Figura 2. Rezultatele biopsiei renale. (AE) Constatările biopsiei renale inițiale. (A) Colorația cu hematoxilină și eozină (H&E) arată o infiltrație interstițială severă difuză a celulelor inflamatorii și doar câțiva tubuli reziduali pot fi recunoscuți (mărire originală, ×100). (B) Colorarea periodică acid-methenamin silver (PAM) prezintă fibroză banală, dar nu fibroză storiformă sau flebită obliterativă (măsire originală, × 100). (C) Analiza imunohistochimică arată infiltrarea histiocitelor S100-pozitivă (mărire originală, ×100; inserție, mărire originală, ×400). (D, E) Analiza imunohistochimică arată proliferarea celulelor plasmatice (D) IgG-pozitive și a celulelor plasmatice (E) IgG4-pozitive. Raportul IgG/IgG4 este de 31,7%, iar numărul de plasmocite IgG4-pozitive este de 91/HPF (mărire originală, ×100; I, mărire originală, ×100). (FJ) O biopsie repetată după terapia orală cu prednisolon. (F) Colorația H&E arată o scădere a celulelor inflamatorii, dar invazia focală neregulată a limfocitelor și a celulelor plasmatice rămâne (mărire originală, × 100). (G) arată că fibroza s-a extins, dar nu se observă nici fibroză storiformă, nici flebită obliterativă (mărire originală, ×100). Analiza imunohistochimică evidențiază dispariția (H) S100-pozitivă și o scădere a celulelor plasmatice (I) IgG-pozitive și (J) IgG4-pozitive. Raportul IgG/IgG4 este de 41,4%, iar numărul de plasmocite IgG4-pozitive este de 15/HPF. În mod neașteptat, raportul IgG/IgG4 a fost mai mare în biopsia repetată decât în ​​biopsia inițială (mărire originală, ×100; O).

Cistanche tubulosa

Evoluția clinică a pacientului este prezentată în Fig. 3. Deoarece pacientul a devenit oliguric și nivelul creatininei sale serice a crescut la 2,48 mg/dL, s-au administrat 40 mg (0,7 mg/kg) de prednisolon pentru a trata nefrita tubulointerstițială. După ce prednisolonul oral a scăzut la 15 mg, nivelul creatininei sale serice s-a îmbunătățit la 1,34 mg/dL; complementele sale serice C3 și C4 s-au îmbunătățit la 85 și, respectiv, 27, în timp ce nivelul de beta 2-microglobulinei urinare a scăzut la 419 ug/mL, iar limfadenopatia a dispărut.

Figura 3. Cursul clinic. Cursul clinic al pacientului. După administrarea orală de prednisolon, nivelurile de creatinine serice și beta{1}}microglobulinei urinare au scăzut treptat. PSL: prednisolon, b2MG: b2-microglobulină

O biopsie renală repetată a fost efectuată la patru luni după începerea PSL. Comparativ cu biopsia inițială, biopsia repetă a arătat o infiltrație scăzută a celulelor inflamatorii, dar invazia focală neregulată a limfocitelor și a celulelor plasmatice a rămas (Fig. 2F), iar fibroza interstițială s-a extins (Fig. 2G). Nu a existat nicio emperipoleză și doar câteva celule S100-pozitive (Fig. 2H). Deși numărul de celule IgG4-pozitive a scăzut dramatic la 8 celule/HPF, raportul IgG4/IgG a crescut la 41,4% (Fig. 2I, J). Pe baza rezultatelor celei de-a doua biopsii de rinichi, am stabilit că nefrita tubulointerstițială a fost o manifestare a RDD extraganglionar, nu a bolilor renale asociate IgG{10}(RKD).

Cistanche capsule

Discuţie

Raportăm aici un caz de nefrită tubulointerstițială în RDD care imită IgG4-RD. Deși mai multe rapoarte anterioare au discutat despre posibilitatea ca RDD și IgG4-RD să fie legate, din cunoștințele noastre, acesta este primul raport care discută o posibilă asociere între RDD și IgG4-RD în rinichi. O clasificare revizuită a histiocitozei din 2016 recomandă evaluarea infiltrației plasmocitelor IgG4-pozitive la toți pacienții cu RDD și clasificarea acestora în funcție de prezența sau absența sindromului IgG4 (6). Criteriile de clasificare a Colegiului American de Reumatologie (ACR)/Liga Europeană Împotriva Reumatologiei din 2019 pentru IgG4-RD, în schimb, recomandă excluderea histiocitozei (7). Astfel, asocierea dintre RDD și IgG4-RD este încă controversată.

Nefrita tubulointerstițială este cea mai frecventă constatare histologică în cazurile cu afectare renală a IgG4-RD și este, dimpotrivă, rară în DRD renală, care se prezintă de obicei ca o masă renală. Tulburarea parenchimului renal în RDD este destul de rară. Au fost raportate câteva cazuri de leziune renală acută severă, dar o biopsie renală nu a putut fi efectuată în majoritatea acestor cazuri din cauza deteriorării stării pacientului (8, 9). Până în prezent, au existat doar două cazuri de RDD dovedite prin biopsie care se manifestă ca nefrită tubulointerstițială (10, 11). Primul caz de RDD care se manifestă ca nefrită tubulointerstițială a avut histiocite S100-pozitive și CD1anegative fără emperipoleză. Acest caz nu a fost examinat pentru infiltrarea celulelor plasmatice IgG4-pozitive în rinichi și a necesitat etoposidă pentru remisie completă (10). Al doilea caz de RDD care se manifestă ca nefrită tubulointerstițială a fost identificat ca nefrită tubulointerstițială indusă de IgG-RD, dar nu a fost examinat pentru pozitivitatea S100 (11). Cazul respectiv a răspuns în mod adecvat la terapia cu steroizi, la fel ca și cazul nostru. Acest lucru este de remarcat deoarece, în timp ce RDD care nu implică rinichiul are de obicei un curs clinic benign, prognosticul RDD renal este considerat a fi prost.

Descoperirile noastre sugerează că RDD cu un fenotip similar cu cel al IgG4-RD poate răspunde bine la terapia cu steroizi. Cu alte cuvinte, unele cazuri care sunt diagnosticate în prezent ca IgG 4-RKD cu limfadenopatie pot fi RDD cu nefrită tubulointerstițială. În cazurile presupuse de IgG4-RD cu limfadenopatie cervicală masivă, simptome generale, cum ar fi febră sau oboseală și alte manifestări clinice atipice, recomandăm o biopsie ganglionară cu un examen pentru emperipoleză și S100- celule pozitive pentru a exclude posibilitatea RDD cu nefrită tubulointerstițială (12).

În cazul nostru, o biopsie a ganglionilor limfatici a evidențiat emperipoleza unor celule S100-pozitive, care este unul dintre criteriile de excludere pentru IgG4-RD (7); această descoperire ne-a permis să diagnosticăm RDD nodal. Cu toate acestea, în afară de aceasta, cazul nostru a avut un fenotip similar cu cel al IgG4-RD, incluzând IgG, IgG4 și IgE crescute, precum și hipocomplementemia. O biopsie renală în cazul nostru a indicat un raport IgG4/IgG de 38,4% și un număr de celule plasmatice IgG4-pozitive de 91/HPF. Aceste constatări în sine nu au fost suficiente pentru a ne permite să distingem RDD de IgG4-RD cu afectarea rinichilor. Cu toate acestea, histiocitele S100-pozitive din biopsia renală au sugerat infiltrarea RDD în leziunile parenchimatoase renale. Deși biopsia noastră renală nu a evidențiat nicio emperipoleză, emperipoleză redusă se găsește uneori în DRD extranodal (2). În schimb, emperipoleza a fost observată în leziunile tumorale ale DDR extranodal care afectează rinichiul (13). Astfel, deși diagnosticarea RDD extranodal fără formarea tumorii poate fi o provocare, uneori poate fi simplificată prin examinarea histocitelor S100-pozitive din leziunile extranodale.

Cistanche standardizate

A doua biopsie după terapia cu prednisolon a arătat un raport IgG4/IgG crescut și un număr scăzut de histiocite S100-pozitive și celule IgG4-pozitive. Arai și colab. au raportat că biopsiile repetate în IgG4-RKD tind să arate un număr scăzut de celule IgG{4-pozitive și un raport IgG4/IgG redus (14), sugerând că cazul nostru nu a fost unul tipic pentru IgG{{ 7}}RD, deși numărul de celule IgG-pozitive a fost scăzut. În plus, fibroza storiformă, care este o trăsătură caracteristică a IgG4-RD, observată la aproximativ jumătate dintre pacienți, nu a fost observată în cazul nostru, nici măcar în biopsiile repetate (15). Rapoartele anterioare despre RDD extranodal în alte locuri, cum ar fi sistemul nervos și pancreasul, nu includ exemple de pacienți care imită RD IgG4-care prezintă fibroză storiformă sau flebită obliterativă (16). Pe baza tuturor constatărilor noastre clinice și patologice, am diagnosticat nefrita tubulointerstițială a acestui pacient ca o manifestare a RDD extranodal, spre deosebire de IgG4-RKD.

În mod clasic, RDD a fost considerat un proces reactiv care apare în legătură cu anumite boli inflamatorii. Mai recent, însă, secvențierea ADN-ului de generație următoare a evidențiat mutații punctuale, cum ar fi mutațiile KRAS și MAP2K1, în 33% din cazurile de RDD (17). Aceste studii au indicat că RDD are clonalitate și implică activarea căii MAPK. Recent, autoanticorpul împotriva lamininei 511-E8 ​​a fost detectat la pacienții cu pancreatită autoimună (AIP), sugerând că IgG4-RD este o boală autoimună (18). RDD este o entitate complet diferită de IgG4-RD, deși unele cazuri de RDD imită caracteristicile clinice și patologice ale IgG4- RD. În prezent, se crede că fenotipul patologic al IgG4-RD este cauzat de celulele T helper 2 (Th2) și T reglatoare (Treg) (19). Zhang şi colab. au raportat că numărul de celule Treg a fost semnificativ mai mare în țesuturile extranodale RDD decât în ​​ganglionii limfatici reactivi (20). Speculăm că reglarea în sus a IL-6 și IL{-4 din celulele Treg din RDD duce la fenotipul RDD care imită IgG4-RD. Mai mult, deoarece hipocomplementemia și creșterea IgE au fost observate în cazul nostru, propunem ca acestea să fie induse nu numai în nefrita tubulointerstițială cauzată de IgG4-RD, ci și în cea cauzată de RDD și să apară prin același mecanism în ambele conditii.

În concluzie, am întâlnit un caz de nefrită tubulointerstițială în RDD care imită IgG4-RD. Noi speculăm că RDD extraganglionară se poate prezenta ca nefrită tubulointerstițială și că poate exista un subset de RDD renală care imită IgG4-RD, deoarece există subseturi de RDD extraganglionare care imită IgG4-RD în alte organe.

Referințe

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Recomandări de consens pentru diagnosticul și managementul clinic al bolii Rosai-Dorfman Destombes. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Histiocitoză sinusală cu limfadenopatie masivă (boala Rosai-Dorfman): o revizuire a entității. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-boală asociată. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, et al. Boala Rosai-Dorfman a pancreasului prezintă o suprapunere histologică semnificativă cu bolile asociate IgG4-. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, și colab. Boala Rosai-Dorfman a sânului cu IgG4 variabilă plus plasmocite. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Clasificare revizuită a histiocitozei și neoplasmului liniilor de celule macrofage-dendrice. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. Criteriile de clasificare a Colegiului American de Reumatologie/Liga Europeană Împotriva Reumatologiei din 2019 pentru bolile asociate IgG4-. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, et al. Un singur caz de boală RosaiDorfman marcat de fracturi patologice, insuficiență renală și ciroză hepatică tratată cu un singur agent cladribină. Front Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, et al. Boala Rosai-Dorfman dezvăluită prin insuficiență renală: raport de caz. Nefrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, et al. Insuficiență renală acută la un pacient cu boala Rosai-Dorfman. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Boala asociată imunoglobulinei G4-care se suprapun și boala Rosai-Dorfman care imită cancerul pulmonar. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. Boala legată de IgG4-: ce trebuie să știe un hematolog. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. Boala RosaiDorfman a tractului genito-urinar: analiza a șase cazuri din testicul și rinichi. Histopatologie 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Fibroza tubulointerstițială la pacienții cu boli renale asociate IgG4-: constatări patologice la biopsia renală repetă. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Validarea criteriilor de diagnostic pentru boala renală asociată cu IgG4-(IgG4-RD) 2011 și propunerea unei noi versiuni în 2020. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S și colab. Boala Rosai-Dorfman care imită boala asociată IgG4-: o experiență cu un singur centru în China. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, et al. Mutații recurente KRAS și MAP2K1 care se exclud reciproc în boala Rosai-Dorfman. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Laminina 511 este un antigen țintă în pancreatita autoimună. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, et al. Diagnosticul diferențial clinicopatologic al bolii asociate cu IgG4-: o prezentare istorică și o propunere a criteriilor pentru excluderea imitatorilor bolii4-IgG4-. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Un subset al bolii Rosai-Dorfman prezintă caracteristici ale bolilor asociate IgG4-. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1 , Naohiro Toda 1 , Masaaki Fujita 2 , Katsuya Tanigaki 1 , Jun Takeoka 1 , Hisako Hirashima 1 , Eri Muso 1 , Katsuhiro Io 3 , Takaki Sakurai 4 și Toshiyuki Komiya 1

１Departamentul de Nefrologie, Spitalul Kansai Electric Power, Japonia,

２Departamentul de Reumatologie, Spitalul Kansai Electric Power, Japonia,

３Departamentul de Hematologie, Spitalul Kansai Electric Power, Japonia,

４Departamentul de Diagnostic Patologie, Spitalul Kansai Electric Power, Japonia