Abordări terapeutice alternative la antibioticele convenționale: avantaje, limitări și aplicații potențiale în medicină
May 31, 2023
Cuvinte cheie:rezistență antimicrobiană(AMR); bacterii multirezistente (MDR); terapie combinată;strategii terapeutice;boli infecțioase
1. Introducere
Rezistența la medicamente multiple (MDR) este identificată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) drept una dintre cele mai grave amenințări la adresa sănătății globale, securității alimentare și dezvoltării [1]. Poate afecta pe oricine, la orice vârstă și în orice țară. Acum este o provocare majoră în domeniul sănătății publice la nivel mondial, care apare din mai multe motive, inclusiv suprapopularea, migrația globală crescută și presiunea selectivă din cauza utilizării crescute a antibioticelor. OMS a enumerat rezistența la antibiotice drept una dintre cele mai importante trei amenințări pentru sănătatea publică din secolul 21 (Figura 1) [2]. Se estimează că infecțiile cauzate de bacterii multirezistente (MDR) (bacterii care sunt simultan rezistente la trei sau mai multe tipuri de antibiotice utilizate într-o clinică) ucid aproximativ 700,000 persoane în întreaga lume în fiecare an și că acest număr ar putea crește până la 10 milioane de decese până în 2050, depășind numărul curent anual de decese cauzate de cancer, dacă nu se iau măsuri [3–5].
Figura 1.Lista de priorități pentru dezvoltarea de noi antibiotice conform Organizației Mondiale a Sănătății. Adaptat după (Zyman A; et al., 2022) [6].
Acest lucru solicită comunității științifice să proiecteze noi antibiotice sau abordări terapeutice inovatoare pentru tratarea infecțiilor prioritare critice rezistente la antibiotice (5). Patogenii bacterieni obișnuiți, precum Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli etc. au evoluat și au devenit rezistenți la mai multe antibiotice, iar tratamentul lor devine acum problematic (Figura 1). Un număr tot mai mare de infecții, precum pneumonia, tuberculoza, gonoreea sau salmoneloza devin din ce în ce mai dificil de tratat, deoarece antibioticele utilizate pentru tratarea acestor infecții își pierd eficacitatea, din păcate, administrarea inadecvată și neregulată a antibioticelor contribuie, de asemenea, în mod semnificativ la dezvoltarea antibioticului. rezistență, ceea ce duce la spitalizări prelungite și la creșterea cheltuielilor medicale (7). În plus, mai multe studii au raportat că utilizarea pe scară largă a antibioticelor pentru pacienții spitalizați cu COVID-19 fără infecție secundară stabilită a fost semnificativ crescută, conducând astfel la o creștere a rezistenței antimicrobiene prin determinarea selecției de organisme MDR (8-11 ]. Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC), în raportul său special din anul 2022, intitulat „Impactul COVID-19SUA asupra rezistenței antimicrobiene”, a concluzionat, de asemenea, că amenințarea infecțiilor rezistente la antimicrobiene nu numai că este încă prezentă, dar s-a înrăutățit (12). Prin urmare, există o nevoie urgentă de noi clase de antimicrobiene și alte abordări inovatoare pentru a lupta împotriva apariției bacteriilor MDR și a scăpa de impasul terapeutic. Pe lângă abordările tradiționale, mai multe abordări noi (Figura 2), precum peptidele antimicrobiene bacteriofage, uleiurile esențiale și terapiile orientate către gazdă prezintă un potențial mare.
Obiectivul acestei revizuiri a literaturii este de a face un bilanț al acestor abordări terapeutice diferite efectuate în ultimul deceniu și de a discuta aplicațiile lor în lupta împotriva apariției rezistenței bacteriene la antibiotice. De asemenea, evidențiem mecanismele, avantajele și limitele care stau la baza acestor strategii antimicrobiene menționate.” în cele din urmă, formulăm o perspectivă și oferim recomandările noastre privind potențialele direcții practice și noi strategii antimicrobiene pe baza unei concluzii succinte.
2. Noua terapie cu antibioticePromulgarea Legii de vindecare din secolul 21 și a Actului Generating Antibiotic IncentivesNow (GAIN), care a dus la indicația de produs calificat pentru boli infecțioase (OIDP), a reaprins inovația pentru gestionarea rezistenței la antibiotice. Plazomicina, CefiderocolEravaciclina și combinațiile noi de 3-lactam- -inhibitori de lactamaze sunt exemple de antimicrobiene OIDP eficiente [13,14].
2.1. Plazomicina
Plazomicina este un nou aminoglicozid semisinteticantimicrobianderivat din sisomicină la care se adaugă o grupare N1 2(S)-hidroxi aminobutiric și o grupare hidroxietil în poziția 6’ (15). A fost dezvoltat pentru a viza Enterobacteriaceae MDR, inclusiv organisme capabile să producă enzime modificatoare de aminoglicozide (AME), beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) și carbapenemaze (16). Acești agenți patogeni rezistenți pot fi responsabili de infecții bacteriene grave, inclusiv pneumonia nosocomială sau bacteriemia, care au devenit problematice în întreaga lume și față de care aminoglicozidele mai vechi, inclusiv amikacina, gentamicina și tobramicină, au activitate limitată împotriva (16Plazomicina este o moleculă cationică, hidrofilă, care are eficacitate antibacteriană scăzută în condiții anaerobe, cum ar fi un abces sau urină acidă [17] Comparând plazomicint osisomicina și gentamicina, substituenții de blocare provoacă o ușoară pierdere a eficacității antibacteriene, în timp ce prezența AME-urilor îi sporește activitatea împotriva tulpinilor bacteriene capabile să producă AME ( 18,19] De fapt, cu excepția Proteus mirabilis și Morganella morganiplazomicin s-a dovedit a fi mai eficientă decât celelalte aminoglicozide investigate împotriva Escherichia coli producătoare de ESBL, pneumoniei Klebsiella producătoare de ESBL, Enterobacteriaceae rezistente la carbapenem (CRE) și Enterobacteriaceae rezistente la colistină.A avut, de asemenea, rezultate similare cu combinațiile meropenem-vaborbactam și avibactam-ceftazidimă (16,2021 și a avut activitate similară cu alte aminoglicozide împotriva izolatelor Gram-pozitive; care a acordat aprobarea Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul adulților cu infecții complicate ale tractului urinar (UTI) și pielonefrită cauzată de microorganisme susceptibile și menține activitatea bactericidă împotriva majorității enterobacteriacenelor rezistente la aminoglicozide [22,23].
Ca și în cazul altor antimicrobiene aminoglicozide, plazomicina este slab absorbită și trebuie administrată parenteral [15]. Monitorizarea funcției renale este o prioritate atunci când se utilizează acest medicament. De asemenea, s-a descoperit că plazomicina pătrunde în plămânii neinflamați într-un grad similar cu amikacina [13]. Trebuie remarcat faptul că FDA a aprobat plazomicina cu o cutie neagră de avertizare pentru efectele clasei aminoglicozidelor (nefrotoxicitate, ototoxicitate, blocaj neuromuscular și risc de sarcină) așa cum a făcut-o pentru alte aminoglicozide [24]. Prospectul FDA recomandă scheme de dozare alternative de 10 mg/kg o dată pe zi la pacienții cu CLCr mai mic sau egal cu 30 și<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].
Aminoglicozidele au fost utilizate ca terapii suplimentare cu beta-lactamine pentru infecții grave de decenii datorită mecanismelor lor sinergice de acțiune [25]. Cu toate acestea, răspândirea recentă a determinanților de rezistență împotriva aminoglicozidelor a amenințat această clasă de antimicrobiene. Acest lucru este valabil mai ales în izolatele CRE, despre care s-a demonstrat că adăpostesc numeroase fenotipuri de AME [25]. Aceasta ar putea fi o altă cale prin care plazomicină să intre în uz clinic de rutină. Merită să repetăm că plazomicina nu a primit o indicație FDA pentru tratarea infecțiilor severe cu CRE; cu toate acestea, mai multe date, atât in vitro, cât și in vivo, susțin în prezent utilizarea sa în regimuri combinate pentru această indicație [29,30]; deoarece utilizarea plazomicinei și meropenemului sau tigeciclinei părea a fi atât mai eficace, cât și mai sigură decât cele care utilizează colistina [25].
2.2. Eravaciclina
Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/mL, 2/8 µg/mL și 0.5/2 µg/mL pentru tetraciclină, tigeciclină și, respectiv, eravaciclină) [33]. În comparație cu MIC90 de eravaciclină de 0,13 µg/mL pentru MRSA, tigeciclina a avut o MIC90 de 0,25 µg/mL, indicând un grad mai mare de susceptibilitate în comparație cu punctul de întrerupere a tigeciclinei de 0.5 µg/mL 14. Împotriva Staphylococcus spp.; ambele niveluri MIC50 și MIC90 au fost mai mici decât punctul de susceptibilitate al FDA [33,34]. În plus, eravaciclina a demonstrat niveluri scăzute de MIC50 împotriva unor bacterii anaerobe semnificative clinic, inclusiv Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile și Clostridium perfringens [33,35,36]. Pentru Neisseria gonorrhoeae, CMI eravaciclină a fost de 0,12 µg/mL și MIC90 a fost de 0,25 µg/mL, comparativ cu 0,25 și 0,5 µg/mL , respectiv, pentru tigeciclină; nu a fost definit niciun punct de întrerupere pentru niciunul dintre agenți [37]. Dintre izolatele cu sensibilitate redusă la ceftriaxonă sau cefiximă, 95% au avut o CMI care a rămas mai mică sau egală cu 0,25 µg/mL pentru eravaciclină și Mai mică sau egală cu 0,5 µg/mL pentru tigeciclină. Printre izolatele cu sensibilitate redusă la azitromicină, MIC a rămas mai mică sau egală cu 0,25 µg/mL pentru 87 la sută testate împotriva eravaciclinei și mai mică sau egală cu 0,5 µg/mL pentru 100 la sută testate împotriva tigeciclinei, iar toate izolatele au avut MIC mai mică decât sau egal cu 0,5 µg/mL atât pentru eravaciclină, cât și pentru tigeciclină [38]. Astfel, cu un spectru larg de activitate împotriva Enterobacteriaceae, organismelor Gram-pozitive rezistente și anaerobilor, utilizarea sa primară în terapie va fi cel mai probabil pentru tratamentul infecțiilor cauzate de agenți patogeni rezistenți la pacienții care nu pot primi agenți alternativi. Cazul pentru această utilizare este consolidat în zonele cu rate ridicate de bacterii producătoare de ESBL și CRE [39].
Eravaciclina poate fi, de asemenea, o alegere de dorit pentru persoanele cu risc de infecție cu Clostridium diffificile datorită eficienței sale in vitro împotriva bacteriei și în tratarea unei varietăți de infecții Gram-negative și mixte rezistente, în care tigeciclina nu ar fi utilă, fiind cauza unei îmbunătățiri comparativ. tolerabilitatea și profilul efectelor adverse în studiile efectuate până în prezent. În plus, popularitatea eravaciclinei ca terapie alternativă pentru anumite populații este crescută de faptul că nu este un antibiotic -lactamic [34,39,40]. În efortul de a opri răspândirea rezistenței la carbapenem, este, de asemenea, o altă opțiune ca regim de economisire a carbapenemului [41]. Cu toate acestea, o nouă limitare a tetraciclinei este că este disponibilă numai ca perfuzie intravenoasă, deoarece formularea sa orală a fost întreruptă după eșecul său dezamăgitor și rezultatele slabe în studiile clinice [42,43]. În timp ce există mai multe opțiuni orale disponibile pentru infecțiile Gram-pozitive rezistente, există opțiuni orale limitate pentru infecțiile Gram-negative rezistente. O formulare orală de eravaciclină ar fi putut afecta foarte mult tratamentul acestor infecții off-label, ar fi facilitat îndepărtarea liniilor intravenoase centrale și ar fi putut reduce durata șederii spitalului. Avertismentele și precauțiile asociate cu eravaciclinei sunt cele comune în clasa tetraciclinei, inclusiv decolorarea dinților și inhibarea reversibilă a creșterii osoase, care împiedică utilizarea acesteia după primul trimestru de sarcină și la copiii sub 8 ani [40].
2.3. Cefifiderocol
Cefifiderocol este un nou siderofor cefalosporin parenteral care vizează bacteriile Gram-negative, inclusiv tulpinile cu rezistență la carbapenem. Caracteristicile structurale ale cefiderocolului; în plus față de structurile chimice similare atât ale ceftazidimei, cât și ale cefepimei, care sunt capabile să reziste la hidroliza de către -lactamaze; arată o componentă chimică unică, care este o porțiune catecol de pe lanțul lateral C-3 care chelatează fierul și imită moleculele siderofore care apar în mod natural. Cefifiderocolul a demonstrat stabilitate structurală împotriva hidrolizei atât de către serin- și metalo- -lactamaze (MBL), inclusiv carbapenemaze relevante clinic, cum ar fi carbapenemază Klebsiella pneumoniae și carbapenemază oxacilină [44,45]. Având în vedere mecanismul său unic de siderofor și activitatea puternică împotriva mai multor bacterii Gram-negative, dovedite de mai multe studii multinaționale mari in vitro și in vivo, ceea ce nu a fost demonstrat cu conjugatele monobactam anterioare; a fost aprobat de FDA din SUA pentru gestionarea infecțiilor cu ITUc și este considerat a fi o opțiune viabilă pentru mai multe infecții MDR în care există antibiotice limitate eficiente și bine tolerate [45-47]. Cu toate acestea, nu a fost demonstrată nicio activitate in vitro relevantă clinic împotriva majorității bacteriilor Gram-pozitive și anaerobe [44]. Similar altor antibiotice -lactamice, cefiderocolul este în general bine tolerat [48]. Doza standard de cefiderocol este de 2 g administrată la fiecare 8 ore sub formă de perfuzie de 3 ore, cu ajustări ale dozei recomandate pentru pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 60 ml/min și o creștere a frecvenței la fiecare 6 ore pentru pacienții cu hipertensiune crescută. clearance-ul renal (CLCR mai mare sau egal cu 120 ml/min) [48].
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice au fost creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST), care necesită monitorizarea periodică a enzimelor hepatice la pacienții care primesc terapie cu cefiderocol [49]. Preocupările cu privire la evenimentele adverse legate de homeostazia fierului la oameni au fost discutate având în vedere mecanismul unic de transport în celulele bacteriene. În trei studii clinice publicate până în prezent, evenimentele adverse legate de anemie și variabilele legate de homeostazia fierului au fost similare între cefiderocol și brațele de comparație [50-52]. Rezistența la cefiderocol este complexă și nu este bine caracterizată și estimările frecvenței rezistenței dobândite la cefiderocol sunt în prezent necunoscute.
2.4. Noua terapie combinată cu antibiotice Numeroase combinații inovatoare de inhibitori de -lactam--lactamaze (BLBLI) au fost create ca rezultat al arsenalului limitat împotriva bacteriilor Gram-negative rezistente la medicamente [53]. Datele clinice privind utilizarea acestor medicamente pentru tratarea bacteriilor MDR sunt limitate și se bazează în mare parte pe studii nerandomizate. Aceste medicamente oferă diferite niveluri de acoperire in vitro a CRE.
2.4.1. Ceftazidimă-Avibactam
Ceftazidimă-avibactam (CAZ-AVI), o combinație de cefalosporină ceftazidimă anti-pseudomonal de generația a treia, care este hidrolizată de ESBL și carbapenemaze de clasă A, carbapenemaze de clasă B și cefalosporinaze de clasă C, dar nu de majoritatea carbapenemazelor de clasa D [53]; și noul inhibitor de lactamază avibactam care inhibă clasa A, clasa C și unele dintre lactamazele din clasa D, oferind, după cum au arătat datele publicate, o acoperire largă a bacteriilor Gram-negative, inclusiv tulpini foarte rezistente, cum ar fi ESBL-, AmpC- , și serină CPE și Pseudomonas aeruginosa, precum și unele dintre bacteriile producătoare de carbapenemaze de clasa D, cum ar fi OXA-24, OXA-40, OXA{{{10}} (în Acinetobacter baumannii) și OXA-48 (în Klebsiella pneumoniae), dar nu împotriva producătorilor de MBL [53,54]. Administrarea și regimul de dozare recomandat este de 2 g ceftazidimă și 0,5 g avibactam în perfuzie continuă administrate timp de 2 ore cu o doză de trei ori pe zi [55]. CAZ-AVI prezintă o farmacocinetică liniară [56]. Nu suferă metabolismul hepatic și este doar slab atașat de proteine. Deoarece este cu adevărat excretat, dozele trebuie modificate în cazurile de insuficiență renală [57]. Un studiu observațional, prospectiv, multicentric, care a inclus 137 de pacienți și izolate în principal din bacteriemie (46 la sută) și izolate respiratorii (22 la sută), dintre care 28 la sută au fost tratați cu CAZ-AVI și 72 la sută cu colistină, a fost efectuat pentru a compara cele două. eficacitatea medicamentelor în tratamentul Klebsiella pneumoniae. Comparativ cu pacienții tratați cu colistină, cei care au primit CAZ-AVI au avut o probabilitate cu 64% mai mare de un rezultat favorabil [56]. Pacienții cu bacteriemie cauzată de Klebsiella pneumoniae, producătoare de carbapenemază, au avut scoruri îmbunătățite de evaluare a insuficienței de organe secvențiale (SOFA) atunci când CAZ-AVI a fost administrat ca terapie de salvare [58]. În plus, CAZ-AVI și aztreonam lucrează împreună pentru a depăși rezistența cauzată de sinteza MBL de către enterobacterii [59].
2.4.2. Ceftolozan-Tazobactam
Ceftolozan-Tazobactam (C/T) este un nou antibiotic care rezultă din combinarea unei cefalosporine noi, similară structural cu ceftazidima, cu tazobactam, un inhibitor de lactamază bine-cunoscut. Această împerechere ilustrează fezabilitatea combinării unui inhibitor de -lactamă și -lactamază care nu se potrivesc perfect farmacocinetic. De fapt, ele împărtășesc valori similare de legare la proteine, dar diferă în ceea ce privește timpul de înjumătățire și dispoziția metabolică [60]. Sunt bine tolerate, cele mai frecvente evenimente adverse fiind cele asociate cu orice altă cefalosporină, cum ar fi greața, vărsăturile și diareea. Asociația a demonstrat activitate împotriva MDR Pseudomonas aeruginosa și Enterobacteriaceae producătoare de ESBL și a fost recent aprobată pentru tratamentul cazurilor, cu HABP/VABP și cUTIs, inclusiv pielonefrita, de FDA și EMA din SUA. Nu a fost încă aprobat pentru utilizare la copii și adolescenți [53]. Cu toate acestea, medicamentul are o valoare specială pentru ca medicii să le prescrie în orice fel de localizare infecțioasă și sa dovedit a fi valoros în infecțiile severe suspectate sau documentate datorate MDR Pseudomonas aeruginosa. În plus, este un agent promițător care economisește carbapenem care ar trebui utilizat cu atenție pentru tratamentul infecțiilor cauzate de producătorii de ESBL, permițând astfel o strategie de economisire a carbapenemului [60]. Compatibilitatea fizică a C/T cu celelalte 95 de medicamente intravenoase comune a fost examinată în numeroase studii [61–63]. C/T a fost compatibil cu 90,5% dintre medicamentele testate, inclusiv metronidazolul. A fost incompatibil cu albumina, amfotericina B (atât deoxicolat, cât și lipide), caspofungină, ciclosporină, nicardipină, fenitoină și propofol [53]. Deși C/T are o eficiență limitată împotriva anaerobilor, acoperă o gamă largă de bacterii Gram-negative, inclusiv MDR și Pseudomonas aeruginosa (XDR) rezistente la medicamente și Enterobacteriaceae producătoare de ESBL. Este de remarcat faptul că C/T are doar activitate sporadică sau nu are activitate împotriva Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile și alți agenți patogeni rezistenți (cum ar fi producătorii de carbapenemază) [64–67].
3. Terapeutică fagică
Terapia cu fagi datează de la începutul secolului al XX-lea, chiar înainte de descoperirea penicilinei de către Alexander Fleming în 1928 [68]. Prima activitate a fagilor datează din 1896, când Ernest Hankin a raportat că apele din râurile Gange și Yamuna din India posedau activitate antibacteriană împotriva Vibrio cholerae [69]. La sfârșitul anilor 1910, în urma lucrărilor inițiale ale bacteriologilor englezi Ernest Hankin și Frederick Twort, un microbiolog francez de la Institutul Pasteur (Felix d'Herelle, 1917) a identificat viruși care parazitau bacteriile în mod specific și selectiv și le-a numit „mâncători de bacterii” (bacteriofagi). ) [70,71]. D'Herelle a fost primul care a dezvoltat noțiunea de a utiliza fagii în mod terapeutic pentru a trata infecția bacteriană cu rezultate încurajatoare [69]. Cu toate acestea, de la descoperirea și dezvoltarea antibioticelor, terapia cu fagi a fost în mare măsură abandonată în lumea occidentală din cauza eficacității și promisiunii deținute de antibiotice, cu excepția Uniunii Sovietice și a unor țări din Europa de Est [69]. Recent, și în fața apariției rapide a bacteriilor rezistente, fagii (estimați a depăși 1031 de particule) au reapărut ca terapii alternative și complementare pentru controlul infecțiilor bacteriene [72]. Astfel, terapia cu fagi s-a dovedit a fi o alternativă interesantă în lupta împotriva bacteriilor multi-rezistente la medicamente [73]. Fagii sau bacteriofagii sunt viruși litici care infectează exclusiv și specific speciile bacteriene, prezentând efecte bactericide atât împotriva bacteriilor Gram-pozitive, cât și împotriva bacteriilor Gram-negative [74,75]. În schimb, unele tind să fie specifice unei anumite specii sau tulpini de bacterii [76]. Fagii ADN dublu catenar cu coadă (ordinul Caudovirales) sunt grupul cel mai studiat și se crede că reprezintă 96% din toți fagii și sunt ușor izolați din diverse surse de mediu (sol, ape uzate și medii acvatice) [73]. Prin aderarea, prin intermediul proteinelor cozii, la receptorii de suprafață specifici ai bacteriilor, fagii își introduc materialul genetic în gazdele lor bacteriene [69]. Mai multe tipuri de cicluri de viață pot fi declanșate de bacteriofagi, dintre care cele două cele mai frecvente sunt ciclurile litice și lizogenice [68]. În timpul ciclului lizogenic, ADN-ul virionului este încorporat în genomul bacterian. Profegul rezultat își reproduce materialul genetic în celula bacteriană fără a o deteriora până când ciclul litic este declanșat [68,77]. Fără îndoială, profagii ar trebui să fie ocoliți și fagii litici sunt selectați. În timpul ciclului litic, fagul folosește mecanismul celular pentru a produce până la 20,000 virioni noi per celulă bacteriană infectată în condiții optime [68]. Acești fagi secretă enzime litice (endolizine) care hidrolizează peretele celular bacterian pentru a asigura eliberarea fagilor [77,78]. De atunci, a devenit clar că terapia cu fagi și aplicarea endolizinelor sale oferă posibilitatea de a aplica tratamente antibacteriene mai specifice și de a propune o potențială soluție la problema rezistenței la antibiotice [79]. Tabelul de mai jos (Tabelul 1) prezintă câteva avantaje ale aplicării terapiei cu fagi pentru combaterea infecțiilor bacteriene.
3.1. Aplicații în Medicină
Înainte de apariția antibioticelor, terapia cu fagi a fost folosită pentru a trata o gamă largă de infecții bacteriene, inclusiv holera [89–91], dizenteria pediatrică [92], ciuma bubonică [93], febra tifoidă, infecțiile pielii și ale locului chirurgical, peritonită, septicemie și otită externă [92,93]. Cu toate acestea, în 1934, încercările eșuate de a reproduce descoperiri pozitive au inspirat opoziția Consiliului pentru Farmacie și Chimie al Asociației Medicale Americane [91]. Această opoziție nu a împiedicat părți ale Europei de Est (cum ar fi Georgia, Polonia și Rusia) să continue să folosească fagii în practica medicală de rutină și astăzi ne oferă o sursă bogată de date empirice [94]. De exemplu, Institutul Eliava de Bacteriofagi, Microbiologie și Virologie din Georgia este una dintre cele mai longevive instituții în care terapia cu fagi a fost furnizată pentru boli bacteriene frecvente legate de urologie, pediatrie, medicină internă și ginecologie [71]. Recent, terapia cu fagi a fost reutilizată în Statele Unite și Europa, pentru tratamentul infecțiilor legate de arsuri sau traumatisme ale țesuturilor moi și ale pielii, osteomielita, sepsis, bacteriemie și otita medie, precum și tractul urinar, pulmonar și infecții asociate dispozitivelor protetice, în special atunci când pacienții mono- sau multi-infectați cu bacterii multirezistente nu au opțiuni de tratament eficiente sau sunt bolnavi în stadiu terminal [71,95]. În Tabelul 2 de mai jos, cităm referințele principalelor aplicații ale terapiei cu fagi (ca terapie adjuvantă sau alternativă la antibiotice) efectuate pe pacienți umani infectați cu diferite tipuri de bacterii MDR [2]. Rezultatele acestor studii indică faptul că această terapie are un potențial imens cu aplicații în medicina umană.
3.2. Limitări
Deși terapia cu fagi a parcurs un drum lung și este considerată o alternativă promițătoare la agenții antimicrobieni, aceștia au o latură întunecată, prost explorată (Tabelul 3). Aceste limitări complică proiectarea protocoalelor clinice, subminează încrederea în aplicarea fagilor și trebuie să fie eliminate înainte de a stabili terapia cu fagi cu succes la scară globală.
Masa 2.Lista de referințe ale principalelor aplicații ale fagoterapiei împotriva multirezistenteibacterii clasificate în funcție de prioritățile OMS.
Cere mai mult:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950
