Un cod de coactivitate neuronală emergentă pentru memoria dinamică

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Corelațiile neuronale ale variabilelor externe oferă potențiale coduri interne care ghidează comportamentul unui animal. În special, caracteristicile de ordinul întâi ale activității neuronale, cum ar fi ratele de declanșare a unui singur neuron, au fost implicate în codificarea informațiilor. Cu toate acestea, măsura în care caracteristicile de ordin superior, cum ar fi coactivitatea multi-neuron, joacă roluri primare în codificarea informațiilor sau roluri secundare în susținerea codurilor cu un singur neuron rămâne neclară. Aici arătăm că coactivitatea la scară de timp de milisecunde între neuronii CA1 hipocampali discriminează contingențele comportamentale distincte trăite în milisecunde. Această discriminare de contingență nu avea legătură cu reglarea neuronilor individuali, ci în schimb o proprietate emergentă a coactivității lor. Modelele de discriminare pentru situații de urgență au fost reactivate offline după învățare, iar repunerea lor a fost prezisă încercare cu încercarememorieperformanţă. În plus, suprimarea optogenetică a intrărilor din regiunea amonte CA3 selectiv în timpul învățării a afectat informațiile de contingență bazate pe coactivitate în CA1 și dinamica ulterioarămemorieregăsire. Aceste descoperiri identifică coactivitatea ca o trăsătură principală a declanșării neuronale care discriminează variabile diferite relevante din punct de vedere comportamental și susținememorieregăsire.

îmbunătățește memoriaCistanchesupliment

Ce caracteristici ale activității neuronale folosește creierul pentru a codifica informații despre lumea exterioară? Dovezi ample sugerează că ratele de declanșare1,2 și proprietățile de reglare temporală3,4 ale neuronilor individuali prezintă corelații robuste cu variabilele externe. Aceste caracteristici de ordinul întâi ale activității neuronale ar putea servi drept coduri neuronale care sunt citite de structurile din aval pentru a ghida ulterior comportamentul5. Mai mult, progresele înregistrărilor multi-unități in vivo au permis o apreciere suplimentară a rolului dinamicii populației neuronale în susținerea reprezentărilor interne-, Scala de timp la care este organizată activitatea populației poate fi critică. În special, creșterea coincidență la scara de timp a constantei de timp a membranei unui neuron (~10-30 ms pentru neuronii corticali) conduce în mod eficient neuronii receptori din aval5,10, poate fi analizat în cadrul oscilațiilor rețelei care stimulează declanșarea populațiilor neuronale și poate fi stabilizat rapid prin plasticitate dependentă de spike-timing (STDP) l1,2. Într-adevăr, coactivitatea la scară de timp de milisecunde este un semn distinctiv al unor coduri neuronale5-15. O astfel de coactivitate pe scară scurtă organizează declanșarea neuronilor cu acordarea corelată cu variabilele externe, dând naștere reprezentărilor robuste, bazate pe populație, care sunt congruente cu cele ale neuronilor lor participanți14,16,17. În plus, coactivitatea la scară de timp în milisecunde ar putea juca, de asemenea, un rol principal în codificarea informațiilor. Adică, grupurile de neuroni pot codifica o variabilă în funcție de activitatea lor comună, indiferent dacă în mod individual fiecare neuron este reglat la această variabilă. Deși acest tip de codificare emergentă, bazată pe coactivitate, a fost descris pentru variabile bine definite din punct de vedere fizic, cum ar fi inputuri și acțiuni senzoriale specifice-20, posibila sa funcție cognitivă nu a fost explorată.

Cistanchepoate trata Alzheimerbeneficii cistanche de deșert

Având în vedere potențialul de stabilizare și regăsire rapidă a codurilor neuronale bazate pe coactivitatea la scară de timp de milisecunde, astfel de coduri pot sprijini performanța comportamentală atunci când animalele trebuie să învețe rapid și să recupereze în mod flexibil informațiile importante - un proces la care ne referim aici ca „dinamic”.memorie„. Dovezile convergente sugerează un rol proeminent al hipocampului pentru o astfel de învățare rapidă și flexibilă21-23, susținând modele care încadrează hipocampul ca un sistem de învățare rapidă24. Mai mult, activitatea neuronală din hipocamp este organizată în modele de coactivitate precise din punct de vedere temporal15, 225. Prin urmare, am emis ipoteza că modelele de coactivitate la scară de timp de milisecunde în hipocamp joacă un rol principal în codificare.

informații relevante din punct de vedere comportamental care susțin dinamicamemorie, Pentru a testa această ipoteză. am dezvoltat o sarcină de discriminare de o zi, în două situații, pe care am combinat-o cu înregistrarea cu mai multe unități a neuronilor CAl hipocampali și manipularea optogenetică cauzală a sinapselor intra-hipocampale. Descoperirile noastre demonstrează rolul reprezentărilor emergente bazate pe coactivitate în codificarea informațiilor de contingență și susținerea regăsirii dinamice a memoriei.

1Unitatea de dinamică a rețelei cerebrale a Consiliului de Cercetare Medicală, Departamentul de Neuroștiințe Clinice Nuffield, Universitatea Oxford, Oxford, OX1 3TH, Regatul Unit

2Laboratorul de fiziologie, Departamentul de Dezvoltare Fiziologică și Neuroștiință, Universitatea din Cambridge, Cambridge, CB2 3EG, Regatul Unit

3Departamentul de Farmacologie, Universitatea Oxford, Oxford, OX1 3TH, Regatul Unit

Rezultate

Șoarecii învață și recuperează în mod dinamic două noi contingențe comportamentale în fiecare zi

Mai întâi am stabilit o paradigmă comportamentală de o zi care recrutează memoria dinamică (Fig.1). Șoarecii au fost inițial pre-antrenați pentru a colecta o picătură disponibilă temporar (5-al doilea) de zaharoză dintr-un distribuitor de lichid după prezentarea unui semnal auditiv (faza de pre-antrenament l; Date extinse Fig. 1). Ulterior, animalele au experimentat în fiecare zi o nouă incintă de învățare, care a fost definită de o nouă topologie spațială, două seturi noi de afișaje LED montate pe perete și două distribuitoare nou poziționate (faza 2 de pre-antrenament; Date extinse Fig.1). În această incintă de învățare, animalele au întâlnit următoarea regulă: imediat după prezentarea tonului, un dozator eliberează o picătură de soluție de zaharoză, în timp ce celălalt oferă simultan o soluție amară (chinină); ambele picături sunt disponibile temporar. Este important că împerecherea distribuitor-soluție a fost condiționată de care dintre cele două seturi de semnale LED este iluminată concomitent cu tonul (Fig. la, b). Când animalele au atins o performanță medie de 80 la sută în această fază de pre-antrenament, am început apoi faza de antrenament, care includea trei etape în fiecare zi (Fig. Ic). În prima etapă, animalele au explorat noul incintă de învățare în două sesiuni, fiecare cu unul dintre cele două seturi de LED-uri iluminate continuu, dar fără prezentare de ton sau livrare picătură, precum și o altă sesiune de explorare într-o incintă de control (fără sarcină) (etapa de explorare; Fig, lc și date extinse Fig.2a). În a doua etapă, animalele au învățat să asocieze fiecare set de LED-uri cu livrarea declanșată de ton a unui rezultat de scădere selectivă la fiecare distribuitor pe parcursul a patru sesiuni, alternând între LED-uri active („Etapa de învățare; Fig. lc).

beneficii cistanche de deșert

Ne referim la aceste asocieri ca „contingențe” comportamentale definite de LED (X și Y, Fig, la), animalele învățând două noi contingente în fiecare zi (Figura 2b de date extinse). În timpul învățării, șoarecii au dezvoltat rapid un răspuns de abordare cu succes la dozatorul corect (zaharoză) față de dozatorul incorect (chinină) în fiecare situație (Fig. ld, e și Date extinse Fig. 2b). În etapa finală efectuată la sfârșitul în fiecare zi (o oră după terminarea învățării), memoria pentru contingențele nou-învățate a fost testată într-o sesiune de sondă în care tonul a fost prezentat fără livrarea picăturii în timp ce comutau pseudo-aleatoriu între cele două seturi de LED-uri (etapa „Probe”; Fig. .1c).În aceste încercări cu sonde, șoarecii au continuat să identifice dozatorul corect (Fig, 1f și Extended Data Fig.2c). Performanța memoriei într-o anumită zi nu a fost legată de cea din ziua anterioară (Date extinse Fig. 3a) și a fost menținută atunci când se face media între performanța tuturor sondei pentru fiecare mouse individual (Date extinse Fig. 3b).

În plus, în timp ce animalele au făcut mai multe greșeli la prima încercare a sondei în urma comutării LED-urilor în comparație cu celelalte încercări (Date extinse Fig. 3c), nu a existat nicio deteriorare a performanței pe măsură ce sesiunea de sondă a progresat (Date extinse Fig. 3d). Astfel, șoarecii au învățat cu succes să discrimineze două noi contingențe comportamentale în fiecare zi și au recuperat în mod flexibil o amintire a acestei discriminări, oferind o paradigmă pentru a studia substraturile neuronale ale memoriei dinamice.

Discriminarea coactivitate la scară temporală de milisecunde emergentă a contingentelor comportamentale

Pentru a investiga dacă se dezvoltă un cod de coactivitate emergent în sarcina noastră, am monitorizat ansamblurile neuronale CAl hipocampale în timpul zilelor de antrenament. Am antrenat mai întâi un clasificator bayesian pentru a decoda contingența predominantă, pe o bază de încercare, atât din ratele medii de declanșare ale neuronilor principali, cât și din corelațiile temporale la scară scurtă (25-ms) în perechi între trenurile de vârfuri neuronale. Amestecarea corelațiilor temporale între încercări, păstrând în același timp ratele medii de declanșare probă cu încercare, a afectat semnificativ decodificarea contingentei în curs (Fig.2a; Date extinse Fig.4a). Mai mult decât atât, informațiile de contingență numai în corelațiile temporale au fost drastic afectate atunci când s-au schimbat vârfurile pentru a distruge coactivitatea pe scară scurtă, menținând în același timp corelațiile din cauza fluctuațiilor lente ale ratei de declanșare a populației în fiecare studiu (Fig. 2b). Corelațiile pe scară scurtă au explicat, de asemenea, în mod semnificativ variația pentru contingențele sarcinilor (Fig. 2c). Aceste rezultate au indicat prezența informațiilor legate de contingență în coactivitatea pe scară scurtă dincolo de informațiile din ratele de declanșare a unui singur neuron.

Pentru a investiga relevanța sarcinii a coactivității legate de contingență, am izolat modele de coactivitate imbricate în ferestre de timp de 25-ms26separat în fiecare contingență din incinta de învățare. Am reprezentat fiecare model printr-un vector de greutate care conține contribuția fiecărui neuron la coactivitatea care stă la baza acelui model (Fig.2d). Aceste modele de coactivitate diferă de cele extrase în incinta de control (Fig. 2e, f), arătând expresia lor selectivă în context spațial. În plus, unele modele de învățare au discriminat cele două contingențe, fiind selective fie pentru X, fie pentru Y (Fig.2e,f; Date extinse Fig. 4b; portocaliu). Pentru a investiga semnificația funcțională a unor astfel de modele, le-am comparat cu un grup de potrivire. a modelelor de incintă de învățare cu similitudine mare între situații (Fig. 2e, f Date extinse Fig. 4b; albastru). Ne referim la acestea ca modele de coactivitate contingentă-discriminatoare și, respectiv, contingență-invariante. Neuronii care au contribuit cel mai mult la un anumit tipar sunt denumiți de acum înainte „membri” acelui tipar (vezi Metode).

Am confirmat că pentru membrii aceleiași contingente discriminatori, dar nu invarianți, modelul a fost mai corelat într-o contingență decât în ​​cealaltă (Fig. 3a). Este important, totuși, că membrii tiparelor de discriminare a contingenței nu au fost selectivi individual pentru contingență (Fig. 3b; Date extinse Fig. 4c), indiferent de pragul de membru utilizat (Date extinse Fig. 4d,e); și, prin urmare, sunt separabili de neuronii modulați contextual raportați anterior2-29. Mai mult, o astfel de discriminare de contingență bazată pe coactivitate nu a fost explicată prin diferențele în proprietățile de declanșare temporală ale neuronilor membri individuali între contingențe (Fig. 3c-e). În plus, membrii tiparului de discriminare a situației nu au fost adaptați la obiectiv (Fig.3fg) și, prin urmare, nu au raportat traiectorii la obiectivul 30. De asemenea, nu am observat diferențe în participarea neuronilor de-a lungul axei transversale a CAl la discriminarea și modele invariante (52,1 la sută și 48,2 la sută din neuronii membri ai tiparului găsiți în CAl proximal și distal, respectiv; testul exact al lui Fisher: raportul de cote=1.17; P=0.55), fără segregare pe emisferă ( Date extinse Fig.4f) și nicio diferență în participarea neuronilor de la substratul piramidal CAl profund sau superficial la discriminarea de contingență în comparație cu tiparele invariante de contingență (39,9 la sută și, respectiv, 28,4 la sută din neuronii membri ai modelului; testul exact al lui Fisher: șanse) raport=1.44; P{-0.20). Cu toate acestea, am observat o tendință către membrii tiparelor de coactivitate care discriminează contingențele care declanșează fazele theta anterioare în comparație cu membrii tiparelor invariante de contingență (Date extinse Fig.4g). În general, aceste constatări identifică o discriminare emergentă, pe scară scurtă, bazată pe coactivitatea neuronală, a contingențelor comportamentale în hipocampul CA1.

beneficii cistanche de deșert

Apoi am întrebat dacă tiparele de coactivitate care discriminează contingența se referă la învățarea în situație de contingență. Când am urmărit puterea fiecărui tipar (Fig.2d) de-a lungul timpului, am descoperit că tiparele invariante de contingență au început să crească în forță în timpul explorării inițiale a noii incinte de învățare. în fiecare zi, înainte ca animalele să se confrunte cu sarcini neprevăzute, puterea lor a crescut în continuare și, ulterior, s-a estabilizat în timpul învățării (Fig. 4a; Date extinse Fig. 5a, b). Dimpotrivă, coactivitatea de discriminare a contingenței a fost mai stabilă în timpul explorării, dar a crescut semnificativ în timpul învățării de contingență (Fig. 4a; Date extinse Fig. 5a, b). Întărirea modelului în timpul învățării a reflectat corelații temporale crescute între activitatea membrilor, mai degrabă decât modificări ale ratelor medii de tragere a acestora (Date extinse Fig, 5c, d). Mai mult decât atât, cofirarea membrilor tiparului invariantă la contingență a crescut în timpul undelor ascuțite / ondulații postcomparativ cu somnul de dinainte de explorare și a crescut din nou în sesiunea de somn după învățare, în timp ce membrii tiparului care discriminează contingența și-au crescut doar unda ascuțită / ondulația. coarning după învățarea de urgență (Fig.4b,c). Astfel, distincția dintre membrii tiparului contingent-invariante și contingență-discriminatorie nu a fost echivalentă cu diferența dintre celulele „rigide” și „plastice” descrise anterior31. Mai mult decât atât, descoperirile noastre nu au reflectat pur și simplu reprezentări ale locațiilor recompensate/aversive2/deoarece puterea modelului a fost calculată în afara locațiilor dozatorului și nici nu au fost o simplă reflectare a comportamentului diferențial al animalului în cele două contingențe (adică îndreptarea către un anumit dozator, date extinse). Fig 5e). Important este că restabilirea tiparelor de discriminare a situației în timpul recuperării memoriei a prezis performanța de la încercare la încercare; aceste modele au fost mai puternice înainte de a fi corecte, în comparație cu răspunsurile comportamentale incorecte la prezentarea tonului (Fig. 4d; Date extinse Fig. 5f). Această restabilire selectivă și legată de performanță a coactivității CAl nu a fost asociată cu o prejudecată a ratei de declanșare a neuronilor membri sau a vitezei de alergare a animalelor (Date extinse, Fig. 5gh) și a fost absentă în mod deosebit atunci când animalele au efectuat la ocazie (adică, când sunt corecte și încercările incorecte au fost echivalente; Date extinse Fig.5i). În schimb, puterea tiparelor invariante de contingență nu a fost legată de performanța memoriei încercare cu încercare (Fig. 4d). Mai mult decât atât, în timp ce au existat informații legate de contingență într-o coactivitate de timp mai lungă ({1-secunde) (Date extinse Fig. 5j), restabilirea coactivitatii de discriminare a contingenței la scara a doua în timpul sesiunii de sondă nu a prezis performanța memoriei (Extins). Date Fig, 5k). Aceste constatări arată că creșterea neuronală a CAl este organizată treptat în timpul învățării pentru a forma modele de coactivitate la scară de timp de milisecunde reprezentând contingențe nou-învățate, care sunt ulterior restabilite pe o bază de încercare în timpul regăsării memoriei dinamice.

Reglarea spațială distinctă a tiparelor de coactivitate invariante și discriminatorii de contingență

În timpul explorării unui mediu nou, neuronii CAl cu câmpuri de loc suprapuse pot forma modele de coactivitate reglate spațial,17,32. Pentru a investiga reglarea spațială a modelelor de coactivitate în timpul învățării contingente, am calculat pentru fiecare model detectat harta spațială corespunzătoare cursului de timp al forței sale de activare, precum și hărțile individuale ale ratei de declanșare ale fiecăruia dintre neuronii săi membri. Coactivitatea de discriminare a contingenței a fost semnificativ mai puțin coerentă din punct de vedere spațial decât coactivitatea invariante a contingentei (Fig.5a-d și Date extinse Fig.6). Acest lucru a fost concomitent cu declanșarea mai puțin coerentă din punct de vedere spațial a membrilor tiparului discriminatori de contingență în raport cu omologii lor invarianți de contingență (Date extinse Fig. Ta, b), membrii discriminatori de contingență manifestând, de asemenea, o tendință către mai multe câmpuri de loc într-o sesiune dată în comparație. la membrii invarianți de contingență (Date extinse Fig, 7c). Mai mult, în timp ce membrii unui anumit model de contingență-invariant aveau câmpuri de tragere suprapuse, membrii unui anumit model de contingență-discriminare au fost semnificativ mai puțin corelați spațial (Fig. 5a, b, e; Date extinse Fig. 6). Această suprapunere spațială mai slabă a fost observată indiferent de pragul de apartenență utilizat (Date extinse Fig. 7d, e) și a fost robustă la diferențele de corelație temporală dintre trenurile de vârf ale membrilor (Date extinse Fig. 7f. În plus, în timp ce coactivitatea invariantă a contingenței a fost spațial părtinitoare față de câmpurile de loc ale neuronilor lor membri, această părtinire a fost semnificativ mai slabă pentru modelele de discriminare de contingență (Date extinse Fig. 7g, h). Această constatare a fost coroborată de o analiză separată care arăta asemănarea câmpului locului mai scăzut al perechilor de neuroni cu varianță explicată mare. pentru contingență în comparație cu perechile de neuroni cu varianță explicată scăzută (Date extinse Fig. 7i). În cele din urmă, nu am găsit nicio dovadă că discriminarea de contingență printr-un model de coactivitate dat reflectă remaptarea spațială determinată de contingență a neuronilor săi membri. De fapt, harta spațială a un membru individual al oricărui tip de model a fost, în medie, mai asemănător între sesiunile de contingențe diferite decât sesiunile de același tip contingență (fig. 5f,g; Date extinse Fig. 7j), chiar și atunci când se potrivește coerența spațială a membrilor modelului care discriminează contingența cu cea a omologilor invarianți în contingență (Date extinse Fig. 7k). Mai mult decât atât, membrii aceluiași tipar de discriminare a contingenței au fost corelați spațial între sesiuni de contingență preferată, așa cum au fost în sesiunile de contingență opusă (Date extinse Fig.7). În general, aceste constatări arată că coactivitatea invariantă de contingență oferă reprezentări robuste ale locului prin legarea de neuroni congruenți spațial. Spre deosebire de aceasta, tiparele de discriminare a contingentei unesc neuronii, indiferent de activitatea lor corelata spatial, dand nastere unei coactivitati discontinue spatial, in concordanta cu o specializare in reprezentarea contingentei comportamentale in curs.

Intrările CA3-→CA1 sunt necesare pentru coactivitatea de discriminare a situației și recuperarea dinamică a memoriei

În cele din urmă, pentru a aborda rolul funcțional al coactivității care discriminează contingența, am căutat să identificăm și să manipulăm o cale neuronală necesară formării lor. Coactivitatea CAl s-ar putea baza pe intrările sinaptice din zona hipocampală CA3 conectată în mod recurent33,34, iar lucrările recente sugerează un rol mnemonic critic al intrărilor stângi CA3(CA3L) la CA135,36. În consecință, am transdus neuronii CA3-piramidali ai șoarecilor Grik{{{10}}Cre cu pompa de protoni condusă de lumină galbenă Archaerhodopsin-3.0(Fig.6a,b); implantarea bilaterală a tetrodelor și fibrelor optice a permis în continuare monitorizarea simultană și livrarea luminii către ansamblurile CAl. Livrarea luminii care vizează axonii CA3-din CAl în timpul învățării a redus semnificativ puterea oscilațiilor gamma lentă, dar nu gama medie, în CAl (Fig. 6c; Date extinse Fig. 8a-c), consistente cu sugestia că oscilațiile gamma lentă CAl raportează intrările CA3 de intrare37,38. În timp ce suprimarea intrărilor CA3L → CAl a păstrat atât organizarea neuronilor CAl în modele de coactivitate în timpul învățării, cât și puterea de restabilire a unor astfel de modele în timpul recuperării memoriei (Date extinse Fig. 8d, e), această intervenție a modificat conținutul informațional al coactivității CAl. În primul rând, distribuția asemănării modelului între contingențe și a raportului de rezistență a pattenului a fost deplasată către invarianța pentru contingență (Fig. 6d, e; Date extinse Fig. 8f, Date extinse Fig.9). În al doilea rând, această manipulare a redus varianța explicată pentru contingențele în corelațiile perechi pe scară scurtă (Date extinse Fig. 8g). În al treilea rând, decodificarea bayesiană a contingenței folosind o astfel de coactivitate pe scară scurtă a fost afectată semnificativ cu suprimarea intrării CA3L → CAl (Date extinse Fig. 8h). La nivel comportamental, suprimarea selectivă a intrărilor CA3-→CAl în timpul învățării nu a avut niciun efect asupra performanței continue (Date extinse Fig. 8i), dar a redus performanța memoriei la niveluri întâmplătoare în testul de sondă ulterior la o oră după, timp în care a existat nu a fost nicio suprimare a intrării (Fig. 6f). Această afectare latentă a memoriei a fost observată atunci când șoarecii au trebuit să recupereze în mod flexibil două contingențe (Fig. 6f; Date extinse Fig. 8j-1), dar nu și atunci când preiau doar o singură contingență (Date extinse Fig. 8m). Mai mult, recuperarea flexibilă a memoriei celor două contingențe a fost păstrată după suprimarea intrărilor drepte CA3 la CAl (Date extinse Fig 8n-u). Împreună, aceste constatări arată că informațiile de contingență bazate pe coactivitatea CAl pe scară scurtă necesită intrări CA3L și sunt necesare pentru regăsirea dinamică a memoriei cu două contingente.

Discuţie

În acest studiu, raportăm un cod hipocampal bazat pe coactivitate pentru recuperarea dinamică a memoriei a contingentelor comportamentale de scurtă durată. Codificarea informațiilor este o proprietate emergentă a coactivității între neuronii multipli (Date extinse Figura 10a) permite discriminarea eficientă a contingențelor nou întâlnite în fiecare zi, fără a implica neuronii individuali să reprezinte astfel de variabile cognitive de scurtă durată. Natura emergentă a acestui cod indică coactivitatea pe scară scurtă ca o trăsătură primară a activității neuronale care este folosită pentru a codifica informațiile și a ghida cunoașterea, mai degrabă decât să joace doar roluri secundare, cum ar fi organizarea r stabilizarea codurilor bazate pe rata unui singur neuron. În special, descoperirile noastre arată că coactivitatea la scară de timp de milisecunde este foarte potrivită pentru procesarea mnemonică a informațiilor de scurtă durată: este formată rapid și restabilită rapid pentru a sprijini recuperarea flexibilă a memoriei. Coactivitatea neuronală la scară de timp de milisecunde poate prezenta de preferință plasticitate dependentă de spike-timing (STDP)11,12,39 pentru a stabiliza rapid codul în memorie. În schimb, în ​​timp ce coactivitatea la scara a doua conținea informații de contingență în sarcina noastră, restabilirea ei în timpul recuperării dinamice a memoriei nu a fost predictivă pentru performanța încercare cu încercare, coactivitatea la scara a doua poate prezenta o plasticitate mai lentă și, prin urmare, poate fi mai potrivită pentru reprezentarea stabilă. de neprevăzute de lungă durată.

Descoperirile noastre oferă, de asemenea, noi perspective asupra rolului activității neuronale corelate în ghidarea comportamentului contextual. Remaptarea spațială, în care modelele de corelații spațiale dintre celulele principale ale hipocampului dezambiguizează contexte spațiale distincte, a fost propusă ca bază neuronală pentru învățarea contextuală23. În acest studiu, observăm că coactivitatea de discriminare a contingentei nu este o reflectare a remapării spațiale. În schimb, constatările noastre sunt în concordanță cu opinia conform căreia remaptarea spațială poate fi un exemplu specific al unui fenomen mai general de „remapare temporală”, în care structura de corelație temporală pe scară scurtă a neuronilor diferă în diferite contexte23. Într-adevăr, în sarcinile în care animalele trebuie să dezambiguizeze diferite cadre de referință spațială, coactivitatea la scară de timp în milisecunde este o corelație solidă a discriminării comportamentale moment cu moment a diferitelor contexte, atât în ​​rețelele care arată remaparea spațială2, cât și în cele care o fac nu25. Acest lucru este, de asemenea, în concordanță cu o viziune centrată pe cititor a codurilor neuronale², deoarece neuronii cititori/actuatori din aval pot detecta corelații temporale, dar nu spațiale, între neuronii lor de intrare. În special, o predicție din această schemă de codificare este că neuronii receptori din aval „citesc” informațiile primite, reprezentate ca o proprietate emergentă a activității colective a mai multor neuroni, prin dezambiguizarea tiparelor relevante de coincidență de intrare în milisecunde din multitudinea de alte intrări pe care le primesc5 . O astfel de decodare poate fi implementată de o rețea de „cititor”40 sau chiar de un singur neuron „cititor”41 (vezi, de asemenea, Extended Data Fig, 10b).

Descoperirile noastre stabilesc în continuare că pentru a „scrie” un cod de coactivitate în milisecunde pentru contingențele învățate în memorie, sunt necesare intrări CA3-→Cal. Dacă acest lucru este legat de lateralizarea conținutului informațional, procesarea și/sau plasticitatea35,4 a intrărilor CA3→CAl rămâne de investigat. Cu toate acestea, arătăm că tipuri distincte de modele de coactivitate prezintă plasticitate funcțională distinctă calitativ. În timp ce tiparele invariante de contingență se dezvoltă în timpul explorării și sunt reactivate în perioadele offline (repaus de somn) după explorarea spațială, modelele de discriminare a situației arată creșteri robuste ale forței în timpul învățării și sunt reactivate offline în unde ascuțite / ondulații după învăţare de urgenţă. Astfel, atât modelele invariante, cât și cele discriminatorii arată o semnătură a celulelor „plastice” descrise anterior, deși în stări comportamentale diferite. Acest lucru este în concordanță cu o diviziune a muncii între modelele de coactivitate a hipocampului, cu modele invariante de contingență care reflectă învățarea nesupravegheată despre structura spațială a mediului și modele de discriminare a contingenței care susțin un comportament flexibil ghidat de memorie. În total, descoperirile noastre deschid noi perspective pentru viitoare studii empirice și de modelare pentru a elucida mecanismele de scriere și citire a informațiilor bazate pe coactivitate și pentru a lega schemele de codificare pe mai multe intervale de timp ale activității populației.

Cum poate fi scris și citit codul?

Hipocampul este încorporat într-o rețea mai largă de structuri corticale și subcorticale care pot media sau modula formarea codului de coactivitate emergent pe care îl descriem aici (scris) și utilizarea ulterioară a acestuia de către neuronii din aval (citire) pentru a selecta comportamentul specific contingentei. Mai jos schițăm ipoteze despre posibilele mecanisme atât pentru procesele de scriere, cât și pentru citit.

Demonstrăm necesitatea intrărilor CA3--CAl în timpul învățării pentru exprimarea unui cod de coactivitate emergent pentru contingențele comportamentale de scurtă durată, care deschide o fereastră către mecanismele generative în joc. Intrările CA3 care provin din emisfera stângă la șoareci prezintă o plasticitate mai robustă pe termen lung35,42, inclusiv STDp2, și sunt implicate de preferință în memoria pe termen lung, comparativ cu intrările din dreapta CA335,6. O astfel de diferență de plasticitate poate oferi o parte a mecanismului prin care tiparele de discriminare a contingentelor sunt consolidate în timpul învățării. Sarcina de memorie dinamică pe care o evaluăm aici necesită achiziționarea și stabilizarea rapidă a informațiilor de contingență (în termen de 30 de încercări în fiecare contingență în ~ 3 ore), precum și recuperarea rapidă și flexibilă a acesteia în testul sondei de memorie (la o oră după învățare, cu frecvente, comutări pseudoaleatoare în contingență). O astfel de procesare mnemonică rapidă poate fi codificată de preferință prin coactivitate pe scară scurtă, deoarece mecanismele STDP sunt mai susceptibile de a stabiliza rapid co-declanșarea neuronală în termen scurt (10s de ms) comparativ cu cel din ferestre mai lungi (ls)1,239. Într-adevăr, arătăm că coactivitatea pe scară de timp scurtă (25 ms), dar nu mai lungă (ls), este restabilită pentru a prezice performanța (Fig. 4d; Date extinse Fig. 5k). Cu toate acestea, este, de asemenea, posibil ca și alte mecanisme de plasticitate să fie în joc (inclusiv cele non-sinaptice). În timp ce STDP ar putea stabiliza modelele de coactivitate la scară de timp în milisecunde, ce procese generează în primul rând o astfel de coactivitate de discriminare a contingenței? Neuronii din gyrusul dentat, două sinapse în amonte de CAl, au fost implicați în procesele de separare a modelelor care pot fi necesare pentru comportamentul contextual43 și pot face acest lucru prin diferențe de coactivitate la scară de timp de milisecunde25. Mai mult decât atât, există dovezi pentru o dominație stângă în expresia markerului de activitate cFos în gyrusul dentat în timpul explorării obiectelor noi. Important, în timp ce neuronii CA3 dintr-o emisferă trimit proiecții comisurale către emisfera contralaterală33, cele două emisfere par să păstreze diferențe funcționale în proiecțiile lor către CA35,2 pe care o țintim direct.

O astfel de lateralizare ar putea rezulta parțial din lateralizarea dezvoltării factorilor implicați inactivitatea și plasticitatea45, care pot fi robuste la orice potențial efecte de sincronizare ale proiecțiilor comisurale. Prin urmare, este plauzibil ca o combinație de procesare lateralizată a informațiilor contextuale, începând încă de la circuitele de separare a modelelor ale girusului dentat și plasticitatea lateralizată la sinapsele CA3-CAl să contribuie la formarea și stabilizarea tiparelor emergente de discriminare a contingentei. în CAl, respectiv. Având în vedere că tiparele discriminatorii de contingență apar mai degrabă în timpul învățării decât în ​​timpul explorării spațiale (Fig. 4a), formarea lor nu este doar o reflectare a diferențelor senzoriale dintre cele două afișaje LED (care sunt, de asemenea, distincte în timpul sesiunilor de explorare X0 și YO) dar se referă, în schimb, la diferitele contingențe de recompensă pe care animalul trebuie să învețe să le discrimineze. Într-adevăr, dovezile recente sugerează că discriminarea neuronală a contextelor spațiale distincte în CAl, dar nu și circumvoluția dentată, este legată de discriminarea comportamentală a acestor contexte46, sugerând o limitare suplimentară a diferențe de mediu relevante din punct de vedere comportamental între circumvoluția dentată și CA1. Modul în care aceste informații de contingență comportamentală sunt transmise către CAl este în prezent neclar și poate implica intrări din cortexul prefrontal*7. Constatarea descrisă aici, că un cod de coactivitate emergent în CAl hipocamp este necesar pentru regăsirea dinamică a discriminării de contingență, va motiva studii empirice și de modelare ulterioare care elucidează interacțiunile între circuite implicate în generarea unei astfel de coactivitati funcționale.

Cum este decodificat codul de coactivitate hipocampală pentru contingențe de către neuronii din aval din zonele executive și motorii pentru a provoca comportamente adecvate în fiecare contingență? Neuronii corticali au constante de timp ale membranei în intervalul de 10-30ms, ceea ce înseamnă că intrarea convergentă de la neuronii coactivi la scara de timp de 25-ms pe care o investigăm aici poate prezenta o însumare temporală eficientă în neuronul din aval ("cititor"). dendrite și contribuie la înțeparea acestuia. Mai mult, activarea sinaptică coincidentă în această fereastră de timp este în concordanță cu inițierea conductanțelor active, dependente de tensiune în dendrite, ceea ce permite însumarea lor supraliniară48. Acest lucru poate servi, de asemenea, ca un mecanism pentru dezambiguizarea diferitelor modele de coactivitate de către un singur neuron cititor, unde intrările care sunt grupate spațial în mod preferențial pe dendrite individuale vor avea mai multe șanse să provoace astfel de neliniarități decât intrări mai dispersate4, chiar și atunci când greutățile sinaptice medii. dintre astfel de intrări nu se pot distinge (Figura 10b de date extinse). Acest lucru ar permite citirea selectivă a coactivitatii emergente, deoarece cititorii nu ar dezambiguiza concedierea membrilor individuali ai tiparelor de coactivitate discriminatoare de contingență, ci doar activitatea lor sincronă. Au fost sugerate și alte mecanisme de citire a coactivității bazate pe un singur neuron și pe rețea1041. Pentru toate aceste cazuri, natura rapidă (10s de ms) a acestui cod ar trebui să permită procesarea rapidă a informațiilor de contingență care sprijină răspunsuri comportamentale rapide în medii în schimbare dinamică. Aceste mecanisme candidate subliniate prin care codurile de coactivitate emergente ar putea fi citite de circuitele din aval pot fi testate în viitor ex viva în studii in vivo și in silico.