Anemia în bolile de rinichi diabetici: un domeniu de îmbunătățire?

Contact: emily.li@wecistanche.com

S Thomas*, PE Stevens

Pract Diab Int ianuarie/februarie 2006 Vol. 23 Nr. 1 Copyright © 2006 John Wiley & Sons, Ltd

ABSTRACT

Boală de rinichiasociat cu diabetul zaharat este cea mai frecventă cauză deinsuficiență renală. Dezvoltareaboală de rinichiîn diabet poate fi asociată cu o creștere dramatică a riscului de morbiditate și mortalitate cardiovasculară și cu un efect semnificativ asupra calității vieții. Accentul ghidurilor recente a fost pe detectareaboală de rinichiși tratamentul principalelor factori, și anume controlul glicemic și tensiunea arterială. Doar recent a ieșit în prim-plan impactul anemiei în populația cu diabet. Acum știm că anemia este mai frecventă la diabeticiboală de rinichiși apare într-un stadiu mai devreme, adesea când funcția rinichilor este doar moderat afectată. O mare parte din această anemie este nediagnosticată, dar este disponibil un tratament eficient și îmbunătățește calitatea vieții, reduce simptomele și poate avea efecte benefice majore asupra morbidității și mortalității cardiovasculare. Este nevoie de o recunoaștere sporită a importanței anemiei, de linii directoare privind screening-ul și managementul și de cercetare pentru tratamentul optim și ce beneficii ar putea acumula.

Copyright © 2006 John Wiley & Sons, Ltd.

Practical Diabetes Int 2006; 23(1): 22–26

CUVINTE CHEIEDiabet; anemie; eritropoietina;boală de rinichi; nefropatie

Cistanche-funcția rinichilor

Introducere

Persoanele cu diabet au un risc crescut de progresieboală de rinichi. Într-adevăr, boala de rinichi asociată cu diabetul este acum cea mai frecventă cauză a insuficienței renale care necesită dializă sau transplant. Creșterea recentă a persoanelor cu diabet zaharat acum sub dializă este cea mai marcată la cei cu diabet zaharat de tip 2 și de vârstă înaintată.

Accentul peboală de rinichiîn diabet zaharat în trecut s-a ocupat în mare măsură de depistarea precoce aboală de rinichiși cu tratamente care reduc riscul de dezvoltare și progresie a leziunii vasculare diabetice, cum ar fi controlul glicemic, reducerea tensiunii arteriale și terapia de scădere a lipidelor.

Deși se știe de foarte mult timp că anemia este aproape inevitabilă pe măsură ce boala renală progresează, acest aspect al îngrijirii rinichilor în diabet a fost neglijat până de curând. Într-un studiu din Marea Britanie efectuat pe 644 de pacienți cu diabet zaharat și insuficiență renală semnificativă (rata medie estimată de filtrare glomerulară [RFG] aproape egală cu 30 ml/min) despre care nu se știa că au servicii renale, 114 (17,7 la sută) pacienți nu au avut a avut un nivel al hemoglobinei (Hb) verificat. Prevalența anemiei conform definiției Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) în restul de 530 a fost de aproximativ 60 la sută și un sfert dintre bărbați și femei aveau niveluri de Hb.<11g>¹

Două evoluții principale ne sporesc gradul de conștientizare a acestui domeniu important la pacienții cu diabet. De la sfârșitul anilor 1990, activitatea în creștere a demonstrat că pacienții cu diabet zaharat șiboală de rinichiau un risc crescut de anemie. În al doilea rând, mult subdiagnosticat anteriorboală de rinichieste acum recunoscut cu un screening crescut pentru diabeticiboală de rinichiși o mișcare către utilizarea RFG estimată ca măsură a insuficienței renale. RFG oferă cea mai bună măsură a severității leziunii renale, iar boala renală este acum clasificată în funcție de nivelul RFG (Tabelul 1).

GFR estimat

În trecut, RFG a fost calculată printr-o metodă relativ incomodă de recoltare a probelor de sânge și urină pe parcursul mai multor ore. Ca urmare, a fost o procedură nepractică și rar efectuată la cei cu diabet zaharat în afara centrelor de cercetare specializate.

Prin urmare, majoritatea clinicienilor s-au bazat doar pe măsurarea creatininei serice pentru a da o idee despre funcția rinichilor. Acest lucru are mai multe dezavantaje. Creatinina serica este produsa in principal de metabolismul creatinei in muschi si, prin urmare, productia de creatinina serica depinde de cantitatea de muschi al corpului. Producția de creatinine serice este, în consecință, de obicei mult mai mare la persoanele mai tinere, la bărbați și la negrii, în comparație cu albii.

Aceste limitări înseamnă că, în datele de la Guy's și St Thomas, până la 40 la sută dintre indivizii cu un RFG semnificativ scăzut au o creatinine serice în „intervalul normal de laborator” și până la 20 la sută vor avea stadiul 3.boală de rinichicu creatinină serică „normală”. Acest lucru va fi valabil mai ales la persoanele în vârstă, la femei și la albi.

Aceste probleme au determinat o trecere către utilizarea ecuațiilor pentru estimarea RFG. Există multe astfel de ecuații, dar cea mai comună ecuație utilizată acum este „ecuația abreviată MDRD”, care încorporează efectele majore care modifică producția de creatinine serice și anume vârsta, sexul și etnia.²Multe laboratoare raportează acum în mod obișnuit o RFG estimată în cazul în care este necesară o creatinine serice dacă aceste variabile sunt furnizate.

Anemia în bolile de rinichi în diabet

OMS definește anemia ca un nivel de Hb al<12g l="" in="" pre-menopausal="" females,="" and=""><13g l="" in="" adult="" males="" and="" post-menopausal="">

Folosind această definiție Thomas și colab. a raportat că, într-un sondaj transversal pe 820 de pacienți cu diabet din Australia, aproximativ un sfert dintre pacienți aveau anemie nerecunoscută.³Comparând datele lor cu alte studii, ei au descoperit că prevalența anemiei la cei cu diabet zaharat a fost de două până la trei ori mai mare decât la pacienții cuafectarea rinichilorin populatia generala. Anemia se înrăutățește în mod previzibil pe măsură ce leziunile renale progresează și, în special, nivelurile de Hb au fost semnificativ mai scăzute la toți pacienții cu RFG estimată de<70ml in="" compared="" with="" higher="" levels="" of="">⁴ 

Cistanche-boală de rinichi

Patogenia anemiei în bolile de rinichi în diabet

Eritropoietina

Deficitul de eritropoietină (EPO) este cauza principală a anemiei renale. EPO este un hormon produs în principal de rinichi și este responsabil pentru reglarea producției de globule roșii (Figura 1).

Este izbitor faptul că anemia în boala renală diabetică se dezvoltă la niveluri mai mari de RFG în comparație cu boala renală non-diabetică și nu de puține ori se dezvoltă în timp ce nivelul creatininei serice rămâne în intervalul „normal”. Cu toate acestea, ca și în cazul anemiei la pacienții non-diabetici, nivelul de Hb scade pe măsură ce RFG scade și este asociat cu o lipsă relativă a răspunsului EPO (Figura 2).

Mecanismele precise care conduc la anemie precoce cu deficit de EPO la pacienții cu diabet nu au fost încă pe deplin elucidate (Tabelul 2). În special, în diabetul de tip 1, anemia este mai frecventă la femeile cu diabet zaharat timpuriuboală de rinichidar acest lucru nu se datorează rezervelor reduse de fier.⁵Prezentarea anemiei epuizate de EPO în asociere cu neuropatia autonomă,^6,7și în special funcția simpatică alterată, susține conceptul de neuropatie autonomă ca contributor. Deși inhibarea ACE poate reduce nivelurile de EPO,⁸studiile clinice nu sugerează că acesta este o contribuție majoră la anemie la pacienții cu diabet.⁹Pierderile urinare de EPO și fibroza inter[1]stițială la diabeticiboală de rinichisunt, de asemenea, posibili contributori.

Rolul fierului

Disponibilitatea fierului este crucială pentru producția de globule roșii. Cele mai frecvent utilizate metode pentru a detecta deficitul de fier sunt feritina serică și saturația transferinei (TSAT). Feritina serică măsoară rezervele de fier, dar este posibil ca acest fier să nu fie disponibil gratuit pentru producerea de globule roșii. Înțelegerea tradițională a deficitului de fier este o „deficit absolută de fier”, de obicei legată de pierderea de sânge sau de aportul/absorbția slabă din dietă atunci când rezervele de fier sunt epuizate, astfel încât nivelurile de feritină sunt reduse.<20µg .="" functional="" iron="" deficiency="" describes="" the="" situation="" where="" ferritin="" levels="" are="" 'normal'="" but="" insufficient="" 'free'="" iron="" is="" available="" for="" red="" cell="" production.="" put="" simply,="" iron="" treatment="" may="" well="" be="" effective="" and="" a="" necessary="" part="" of="" anemia="" treatment="" in="" those="" with="" diabetes="" and="">boală de rinichi, chiar dacă este posibil să nu aibă deficitul de fier „absolut tradițional”.

Diagnosticul și tratamentul anemiei în boala renală diabetică

Detectare și diagnosticare

Pacientul cu anemie poate fi asimptomatic sau poate prezenta simptome precum oboseală, letargie și amețeli care pot fi atribuite altor cauze de diabet. Nu există linii directoare cu privire la frecvența testării pentru anemie, dar practica noastră este să verificăm o hemoleucogramă completă anual la începutul anului.boală de rinichiiar la fiecare vizită la cei cu RFG estimată<50ml in.="" for="" the="" purposes="" of="" management,="" anemia="" is="" defined="" as="" a="" hb="" level="" of=""><11g l="" in="" pre[1]menopausal="" females,="" and=""><12g l="" in="" adult="" males="" and="" post-menopausal="">^10,11 Alte cauze ale anemiei trebuie căutate și excluse în mod activ și orice deficiență de fier, atât absolută, cât și funcțională, la pacienții anemici trebuie rectificată înainte de începerea terapiei cu EPO.

Prin urmare, evaluarea anemiei ar trebui să includă cel puțin măsurarea hemoleucogramei complete și măsurarea fierului. Mulți ar măsura în mod obișnuit nivelul de vitamina B12 și acid folic. Anemia renală este în general normocromă și nu [1]mocitară. Prezența microcitozei sau macrocitozei ar trebui să determine căutarea altor cauze de anemie.

La pacienții cu anemie non-renală, nivelurile serice de EPO sunt crescute ca răspuns la scăderea nivelului de Hb (Figura 2). Dacă nu există altă cauză decâtboală cronică de rinichia fost găsit în urma evaluării pentru anemie, este probabil ca anemia să se datoreze deficienței de EPO și măsurarea [1] a nivelurilor serice de EPO este rareori necesară.

Managementul fierului

Tratamentul anemiei cu EPO recombinant necesită rezerve adecvate de fier și un aport adecvat de fier „disponibil”. Deficitul funcțional de fier este obișnuit la pacienții care primesc tratament cu EPO și, prin urmare, este important ca deficitul de fier să fie tratat înainte de începerea EPO și ca depozitele de fier să fie menținute. Măsurile utilizate în mod obișnuit ale deficitului funcțional de fier includ saturația transferinei și procentul de celule roșii hipocrome.¹²(Tabelul 3.)

Preparatele orale de fier sunt de obicei ineficiente și pot contribui la efecte secundare gastrointestinale nedorite, care sunt frecvente în diabet, iar practica noastră este de a le evita în mare măsură. Prin urmare, fierul parenteral este tratamentul de elecție pentru deficitul funcțional de fier. Introducerea gluconatului de sodiu feric și a zaharatului de fier a redus semnificativ riscurile de reacții alergice care pun viața în pericol, dar există unele îngrijorări că acestea pot predispune la infecție, așa că în practica noastră le evităm în timpul infecțiilor active – de exemplu piciorul infectat ulcere.

Dacă starea fierului este satisfăcătoare și au fost excluse alte cauze de anemie, dar anemia persistă, atunci trebuie luată în considerare terapia EPO.

Cistanche tratează bolile de rinichi

Ținte pentru tratament

Nivelul intervenției inițiale și concentrația țintă de Hb rămân incerte în diabet. Majoritatea liniilor directoare[1], bazate în mare parte pe populații non-diabetice, susțin în prezent corectarea anemiei la un nivel de Hb între 10 și 11 g/dl. Niveluri țintă între 11 și 12 g/dl au fost sugerate în studii mici privind hipotensiunea posturală.^13–15 

Practici ale tratamentului

Managementul anemiei implică monitorizarea și menținerea nivelurilor de Hb și fier, a tensiunii arteriale și coordonarea livrării de provizii între îngrijirea primară și secundară. În mod tradițional, a intrat sub umbrela asistentelor/coordonatorilor specialiști în anemie care lucrează în mod obișnuit în unitățile renale, deoarece s-a limitat în mare parte la cei care fac dializă sau au insuficiență renală avansată.

În funcție de numărul implicat într-un singur centru, aceasta poate fi cea mai bună cale de urmat sau pot fi necesare alte aranjamente. În unele zone, acest serviciu este înființat în asistența medicală primară într-un mod similar cu insulina care începe să se mute din ce în ce mai mult în comunitate.

Tratamentul EPO este o injecție auto-administrată printr-un dispozitiv stilou injector (pen). Din experiența noastră, adesea sunt necesare doze relativ mici, de obicei, nu mai mult de o dată pe săptămână în stadiile incipiente cânddisfuncție renalăeste ușoară/moderată. Persoanele care utilizează insulină consideră de obicei pasul foarte simplu din punct de vedere tehnic, deși este o altă injecție.

Fierul intravenos este administrat sub formă de perfuzie, de obicei, săptămânal pentru a crește nivelurile inițiale și apoi poate la fiecare două luni; acest lucru se întâmplă de obicei într-un cadru spitalicesc și este ocazional problematic la acei indivizi cu complicații multiple și acces venos slab.

Care sunt beneficiile tratamentului?

Anemia netratată are consecințe adverse, de la efecte asupra calității vieții, funcției cognitive și libidoului până la creșterea mortalității și morbidității, cu povara economică asociată.

Boala cronică de rinichieste asociată cu o mortalitate și morbiditate crescută din toate formele de boli cardiovasculare, iar pacienții cu diabet zaharat prezintă un risc deosebit de crescut16, astfel încât mortalitatea cardiovasculară în populația dializată este între 40 și 47 de ori mai mare la cei cu diabet și insuficiență renală avansată decât în ​​populația generală. .¹⁷Una dintre cele mai timpurii manifestări ale bolilor de inimă înboală cronică de rinichiiar diabetul este hipertrofia ventriculară stângă (LVH).^18,19 LVH este o caracteristică în stadiul de microalbuminurie²⁰şi creşte proporţional cu evoluţiaboală de rinichila pacientii cu diabet zaharat de tip 2.

Levin şi colab.²¹a studiat 246 de pacienți cu precoceboală de rinichi, dintre care 63 aveau și diabet. Ei au descoperit că o scădere a Hb de 0,5 g/dl a fost asociată cu un raport de șanse de 1,32 pentru o creștere a creșterii ventricularului stâng, în timp ce o creștere a tensiunii arteriale sistolice de 5 mmHg a avut un raport de șanse de 1,11.

La pacienții dializați din studii observaționale ample de toate cauzele, anemia este asociată cu rate crescute de mortalitate și spitalizare crescută.^22,23

Sunt de așteptat îmbunătățiri ale funcției cardiace și ale mortalității din tratamentul anemiei în diabet, dar în prezent există o lipsă de studii randomizate controlate care să confirme acest lucru și majoritatea datelor sunt în prezent observaționale. În studiile mici, celelalte beneficii clinice ale corectării anemiei cu terapia EPO includ capacitatea de efort îmbunătățită, îmbunătățirea funcției cognitive, o calitate mai bună a vieții și creșterea libidoului. O mare parte din dovezi derivă din studiile pe pacienții dializați. Corectarea anemiei cu EPO crește capacitatea de muncă atât la pacienții care primesc dializă, cât și la pacienții predializați. De asemenea, s-au demonstrat clar îmbunătățiri ale calității vieții pacienților.^24–27 

Există mai multe studii mici în diabet care sugerează că terapia EPO recombinată este eficientă, sigură și bine tolerată în corectarea anemiei asociate cu diabetul.^28,29 Răspunsul Hb la tratamentul cu EPO a fost rapid și menținut și la fel de bun ca și la pacienții non-diabetici cuboală cronică de rinichi. Toate studiile raportează o bunăstare îmbunătățită a pacientului. La acei pacienți cu neuropatie autonomă și hipotensiune arterială simptomatică, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale tensiunii arteriale în picioare și scăderea hipotensiunii posturale simptomatice în urma tratamentului cu EPO, deși cu o anumită creștere și a hipertensiunii în decubit dorsal. În mod anecdotic, am observat ocazional și o reducere a internărilor cu gastropareză atunci când anemia asociată a fost tratată împreună cu alte măsuri.

Produse Cistanche pentru rinichi

Efecte adverse

Efectele adverse raportate ale terapiei cu EPO au inclus hipertensiune arterială, hiperkaliemie, simptome asemănătoare gripei, durere și iritație în jurul locului de injectare și aplazie pură a celulelor roșii (un eveniment advers rar, aproape toate în asociere cu o formulare care a fost acum retrasă).

Utilizarea medicamentelor antihipertensive este cu până la 21% mai mare la pacienții tratați cu terapie EPO, dar aceste efecte adverse cauzează rareori probleme clinice semnificative.

Rămâne de văzut dacă un tratament precoce și eficient al anemiei se traduce sau nu prin rezultate îmbunătățite la pacienții cu diabet. Experiența limitată a tratamentului anemiei la acest grup de pacienți determină nevoia de mai multe date clinice privind corectarea anemiei în boala renală diabetică precoce, în special în ceea ce privește rezultatele cardiovasculare.

Concluzii

Anemia apare devreme în cursul complicațiilor renale ale diabetului zaharat, adesea cu mult înainte de trimiterea către serviciile de nefrologie. Recunoașterea acestei probleme clinice poate preveni investigarea inutilă pentru alte cauze de anemie și poate oferi efecte benefice asupra calității vieții și bunăstării pacientului. Tratamentul anemiei în diabet este eficient, sigur și bine tolerat. Deși nu face încă parte din ghidurile naționale, anemia ar trebui luată în considerare mai mult în îngrijirea diabetului.

Puncte cheie
• Anemia înboală de rinichiîn diabet zaharat nu este adesea recunoscut și deseori nu este gestionat, deși poate contribui la excesul de morbiditate și mortalitate observat în boală
• Anemia poate fi mai severă și poate apărea într-un stadiu mai devreme la cei cu boală renală diabetică în comparație cu alteboli de rinichi. Acest lucru poate fi legat de coexistența neuropatiei autonome
• Eșecul producției de eritropoietină este cauza majoră a anemiei asociate cu diabetulboală de rinichi
• Deficiența de fier „funcțională” este frecventă în anemie deboală de rinichiiar asigurarea fierului „adecvat” este esenţială în tratamentul anemiei deboală de rinichiși trebuie întreprins înainte de utilizarea eritropoietinei.
• Tratamentul anemiei poate, pe lângă îmbunătățirea calității vieții, să aibă beneficii semnificative la cei cu neuropatie autonomă și hipotensiune posturală simptomatică
• Nivelurile țintă de hemoglobină la cei care urmează tratament cu eritropoietină trebuie să fie între 10 și 11 g/dl

Declarație de conflict de interese

Ambii autori au acționat ca consilieri ai lui Roche, care produce unul dintre agenții de stimulare a eritropoiezei.

Referințe

1. John RI, Webb MC, Stevens PE. Anemia în diabet: subrecunoscută și subtratată (Rezumat). Al 18-lea Congres al Federației Internaționale de Diabet, Paris, august 2003.

2. Ghid pentru boala cronică de rinichi. Identificare, management și trimitere.Londra: Royal College of Physicians, 2005.

3. Thomas MC, MacIsaac RJ, Tsalamandris C, et al. NerecunoscutAnemia la pacientii cu diabet. Diabetes Care 2003; 26: 1164–1169.

4. Astor BC, Muntner P, Levin A, et al. Asocierea funcției renale cu anemie: al treilea sondaj național de examinare a sănătății și nutriției (1988–1994). Arch Intern Med 2002; 162: 1401–1408.

5. Rampersad M, Thomas S. Anemia prin deficit de eritro[1]poietină este frecventă în boala renală diabetică precoce. Diabetic Med 2002; 19(Supliment 2): 3(A9).

6. Biaggioni I, Robertson D, Krantz S, et al. Anemia insuficienței auto[1]nomice primare și inversarea acesteia cu eritropoietină recombinată. Ann Intern Med 1994; 121: 181–186.

7. Kojima K, Totsuka Y. Anemia datorată reducerii concentrației serice de eritropoietină la pacienții diabetici non-uremici. Diabetes Res Clin Pract 1995; 27(3): 229–233.

8. Wang AY, Yu AW, Lam CW, et al. Efectele losartanului sau enalaprilului asupra hemoglobinei, eritropoietinei circulante și factorului de creștere asemănător insulinei-1 la pacienții cu și fără eritrocitoză posttransplant. Am J Kidney Dis 2002; 39(3): 600–608.

9. Ishimura E, Nishizawa Y, Okuno S, et al. Diabetul zaharat crește severitatea anemiei la pacienții nedializați cu insuficiență renală. J Nephrol 1998; 11(2): 83.

10. Fundația Națională a Rinichilor. Ghid de practică clinică K/DOQI pentru anemia bolii cronice de rinichi, 2000. Am J Kidney Dis 2001; 37 (Supliment 1): S182–S238.

11. Ghiduri europene de bune practici pentru managementul anemiei la pacienții cu insuficiență renală cronică. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 5): 1–50.

12. Hsu C, McCulloch CE, Curhan GC. Statutul fierului și nivelul hemoglobinei în insuficiența renală cronică. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2783–2786.

13. Locatelli F, Conte F, Marcelli D. Impactul nivelurilor hematocritului și al tratamentului cu eritropoietina asupra mortalității și morbidității generale și cardiovasculare – experiența Registrului de dializă din Lombardia. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(7): 1642–1644.

14. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. Efectele normale în comparațiecu valori scăzute ale hematocritului la pacienții cu boală cardiacă care primesc hemodializă și epoetină. N Engl J Med 1998; 339: 584–590.

15. Hoeldtke RD, Streeten DHP. Tratamentul hipotensiunii ortostatice cu eritropoietină. N Engl J Med 1993; 329: 611–615.

16. Stephenson JM, Kenny S, Stevens LK și colab. Proteinuria și mortalitatea în diabet: studiul multinațional al OMS al bolilor vasculare în diabet. Diabetic Med 1995; 12(2): 149–155.

17. Suzuki K, Kato K, Hanyu O, et al. Indicele de masă ventricular stâng crește înproporţional cu progresia nefropatiei diabetice la pacienţii cu diabet de tip 2. Diabetes Res Clin Pract 2001; 54: 173–180.

18. Levey AS, Beto JA, Coronado BE, et al. Controlul epidemiei de boli cardio[1]vasculare în boala renală cronică: ce știm? Ce trebuie să învățăm? Unde mergem de aici? Grupul operativ al Fundației Naționale pentru Rinichi pentru Bolile Cardiovasculare. Am J Kidney Dis 1998; 32: 853–906.

19. Spring MW, Raptis AE, Viberti GC.Structura și funcția ventriculului stâng sunt asociate cu microalbuminurie, independent de presiunea arterială, în diabetul de tip 2 [Rezumat]. Diabet 1997; 46: 109A.

20. Nielsen FS, Ali S, Rossing P, et al. Hipertrofia ventriculară stângă la pacienții diabetici non[1]dependenți de insulină cu și fără nefropatie diabetică. Diabetic Med 1997; 14(7):538–546.

21. Levin A, Thompson CR, Ethier J, et al. Creșterea indicelui de masă al ventriculului stângîn boala renală precoce: impactul declinului hemoglobinei. Am J Kidney Dis 1999; 34: 125–134.

22. Xia H, Ebben J, Ma JZ, și colab. Nivelurile hematocritului și riscurile de spitalizare la pacienții cu hemodializă. J Am Soc Nephrol 1999; 10(6): 1309–1316.

23. Collins AJ, Li S, St Peter W, et al. Deces, spitalizare și asociații economice în rândul pacienților cu hemodializă incidente cu valori ale hemat[1]ocritului de 36 până la 39 la sută . J Am Soc

Nephrol 2001; 12(11): 2465–2473.

24. Revicki DA, Brown RE, Feeny DH, et al. Calitatea vieții legată de sănătate asociată cu terapia rHuEPO pentru pacienții cu boală renală cronică pre[1]dializați. Am J Kidney Dis 1995; 25: 548–54.

25. Winkler AS, Watkins PJ. Tratamentul pe termen lung al anemiei în diabetul zaharat de tip I cu eritropoietină. Diabetic Med 2000; 17: 250–251.

26. Marsh JT, Brown WS, Wolcott D, și colab. Tratamentul cu rHuEPO îmbunătățește funcția cerebrală și cognitivă a pacienților cu dial[1]ysis anemic. Kidney Int 1991; 39: 155–163.

27. Bárány P, Pettersson E, Konarski-Svenson JK. Efecte pe termen lung asupra calității vieții ale corectării anemiei cu eritropoietina. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 426–432.

28. Winkler AS, Landau S, Watkins PJ. Tratamentul cu eritropoietina al hipotensiunii posturale la pacientii diabetici de tip I anemici cu neuropatie autonoma. Diabetes Care 2001; 24: 1121–1123.

29. Rarick MU, Espina BM, Colley DT, et al. Tratamentul anemiei unice la pacienții cu IDDM cu epoetină