Analiza funcției renale și a riscului de cancer utilizând creatinina și cistatina C într-un studiu de cohortă

Contact: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Abstract:

Fundal:Am examinat dacă este asociat un risc crescut de incidență a cancerului și de decesrinichifuncţieși albuminurie și dacă riscul este mai ușor identificat atunci când funcția renală este estimată folosind cistatina C.

Metode:Participanții proveneau de la UK Biobank (recrutare care se întinde pe 2007-2010), excluzându-i pe cei cu un diagnostic anterior de cancer. Rata de filtrare glomerulară estimată (ml/min/1,73 m2) a fost calculată utilizând creatinina (eGFRcr), cistatina C (eGFRcys) și creatinina-cistatină C (eGFRcr-cys). Modelele de riscuri proporționale Cox au testat asocieri între eGFR, albumină urinară: raportul creatininei (ACR) și incidența și decesul cancerului.

Constatari:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 sau uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1,06-1,12)) au fost asociate cu un risc mai mare de cancer incident. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1,10-1,21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) au fost asociate cu moartea prin cancer

Interpretare:Riscul în exces de incidență a cancerului și decesul prin cancer este mai ușor de surprins la începutcronicrinichi boalaprin eGFRcys decât prin măsurile actuale. Asocierea dintrerinichi funcţie, ACR și moartea cauzată de cancer, în special, sunt îngrijorătoare și necesită o analiză suplimentară.

Finanțarea:Chief Scientist Office; ANID Becas Chile; Consiliul de Cercetare Medicală; Asociația Medicală Britanică; Fundația Britanică a Inimii.

Faceți clic aici pentru a obține mai multe informații despre Cistanche

1. Introducere

Cancerul este mai frecvent la persoanele cu cronici avansaterinichi boala(CKD) și/saurinichieșecnecesitărinichiterapie de substituție (KRT) [1]. Nu este clar când începe riscul mai mare de cancer în raport cu cursul vieții CKD.

La fel derinichi funcţie, definită de rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR), scade sub 60 ml/min/1,73 m2, există un risc crescut de boli cardiovasculare bine descris [2], dar acest lucru este mai puțin clar pentru riscul de cancer. Mai multe studii au demonstrat o asociere potențială între markerii CKD (sub eGFR 60 ml/min/1,73 m2, singuri sau în combinație cu albuminurie) cu un risc mai mare de incidență și deces din cauza generală [3 6] și urinară specifică locului [3] ,7 9], cancere pulmonare[3] și hematologice [10]. Cu toate acestea, datele sunt inconsecvente [1,4,7,11], posibil deoarece majoritatea studiilor au evaluat asocierile cu eGFR calculată din creatinina seric [1,3,5,7,12], care s-a dovedit a avea o formă de U. relația cu riscul de cancer [12]. Indiferent de efectul eGFR și diabet, albuminuria a fost asociată cu un risc mai mare de cancer în ansamblu [4,5,13] și în special plămâni specifici locului [4,5,13,14] și tractului urinar [4, 14] cancere.

În comparație cu creatinina, cistatina C nu este influențată de masa musculară, vârstă, etnie și sex și, combinată într-o ecuație cu creatinina, oferă o estimare mai precisă arinichifuncţiedecât creatinina în monoterapie [15]. Pentru bolile cardiovasculare, predicția riscului în CKD este îmbunătățită atunci când se utilizează cistatina C pentru estimarerinichifuncţie[2,16]. Acest lucru nu a fost explorat anterior pentru rezultatele cancerului.

Biobanca din Regatul Unit are peste 500,000 participanți și aproape 5 milioane de ani-participanți de urmărire. Folosind UK Biobank, am testat ipoteza conform căreia markerii CKD (eGFR și albuminuria) sunt asociați cu un risc crescut de incidență generală și specifică a cancerului, decesul prin cancer și că aceste riscuri sunt independente de factorii de risc cunoscuți pentru cancer. În plus, am emis ipoteza cărinichifuncţieestimările care încorporează cistatina C, în comparație cu creatinina în monoterapie, ar fi asociate mai puternic cu incidența cancerului și cu rezultatele specifice cancerului.

2. Metode

2.1. Participanți și colectarea datelor de referință

Datele au fost colectate de la 502.536 de participanți ai Biobankului din Regatul Unit din 2007 până în 2010 în centrele de evaluare din Regatul Unit, așa cum s-a descris anterior [17,18]. Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris pentru fenotiparea și urmărirea inițială (cu legături de date cu dosarele electronice de sănătate) până la deces sau retragerea consimțământului. Biobank din Marea Britanie a obținut aprobarea etică de la Comitetul de etică a cercetării multicentre de la Nord-Vest (referința REC 11/NW/03/820). Studiul a fost realizat sub codul proiectului Biobank din Marea Britanie 7155 și raportat conform principiilor STROBE.

Au fost incluși participanții cu biochimie disponibilă la momentul inițial și care au furnizat consimțământul continuu pentru urmărire. Participanții au fost excluși dacă au avut un diagnostic preexistent de cancer la prima evaluare a Biobankului din Regatul Unit sau dacă nu au avut măsurători biochimice de bază.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2 . Participanții cu eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Vârsta a fost calculată din datele de naștere și evaluarea inițială. Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat din greutate (kg)/înălțime (m)2. Etnia, fumatul și antecedentele de alcool au fost auto-raportate. Indicele de privare Townsend [24] a fost calculat din codul poștal rezidențial.

Urmărirea a fost înregistrată de la prima dată de evaluare a Biobank din Regatul Unit până la data rezultatelor relevante. Sfârșitul urmăririi a fost definit ca data mai devreme a decesului, primul diagnostic de cancer sau sfârșitul colectării de date (1 iunie 2020 pentru deces (centre de apel), 1 iunie 2020 pentru internările în spital în Anglia; 31 martie 2017 pentru internări în spital în Scoția și Țara Galilor).

2.2. Rezultate de interes

(i) Incidența cancerului: prin legătura cu registrele naționale de cancer, diagnosticele relevante de cancer au fost obținute utilizând clasificările de cod ICD10 actuale și grupate după cum urmează: cancer general (C00-C97, excluzând cancerul de piele non-melanom (D44)), digestiv sistemului (esofag, stomac, intestin subțire, colon, rectosigmoid, rect și anal: C1521), cancere ale capului și gâtului (buze, limbă, gingii, gură, palat, parotidă, glande salivare, amigdale, orofaringe, nazofaringe, sinusuri, hipofaringe, altele orale; C00- 14), sistemul respirator (trahee, bronhii și plămâni: C33-34), organele solide abdominale (ficat, vezica biliară, tract biliar, pancreas, alte digestive: C2225), cancere hematologice ( limfom, leucemie, mielom multiplu, boli imunoproliferative și alte afecțiuni hematologice maligne (C8196), cancere ale tractului renal (rinichi, pelvis renal, ureter, vezică: C6467), cancere feminine (sân, vulve, vagin, col uterin, uter, ovar: C 50- 56), cancere masculine (penis, prostată, testicul: C60-62) și melanom malign (C43).

(ii) Decesul cauzat de cancer: cauza și data decesului au fost obținute din certificatele de deces (National Health Service Information Center for England and Wales sau NHS Central Register for Scotland).

2.3. analize statistice

Pentru toate analizele, s-au obținut rezultate pentru categoriile eGFR folosind eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Distribuția factorilor de risc inițial și a datelor lipsă au fost afișate în ansamblu și pe categorii eGFR.

Variabilele continue au fost afișate ca medie (abatere standard; SD) sau mediană (interval intercuartil) dacă nu sunt distribuite în mod normal. Normalitatea a fost testată prin inspecția vizuală a histogramelor și a diagramelor cuantile pentru întreaga cohortă și pentru categoriile eGFR. Factorii de risc categoriali au fost afișați ca numere (la sută). Testele pentru tendințele dintre categorii au fost evaluate prin ANOVA, teste chi-pătrat sau teste Wilcoxon, după caz.

Datele lipsă au fost multiplicate prin ecuații înlănțuite, folosind media a cinci seturi de date imputate separat, presupunând că datele lipseau la întâmplare și că proporția datelor lipsă a fost<>

Ratele evenimentelor de cancer au fost descrise în întreaga cohortă la 100,000participanți și la 100,000 ani-pers. În plus, incidența cancerului în funcție de subtipul de cancer a fost, de asemenea, descrisă folosind aceeași abordare la 100,000 participanți și la 100,000 ani-pers.

Pentru a evalua relația dintre fiecare măsură eGFR și incidența cancerului și decesul prin cancer (în ansamblu), au fost trasate spline penalizate ale eGFRagainst hazard ratios ale fiecărui rezultat, după ajustarea pentru vârstă, sex, istoric de fumat și alcool, IMC, etnie, indice de privare, C -proteine ​​reactive, uACR, tensiune arterială sistolică și diastolică, colesterol total și cu lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL), utilizarea de medicamente antihipertensive, utilizarea de medicamente pentru scăderea colesterolului, hipertensiune inițială, diabet și boli cardiovasculare. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 a fost considerată valoarea de referință pentru toate rezultatele.

Modelele de riscuri proporționale Cox au fost construite pentru a evalua asocierea dintre măsurile eGFR și riscul de incidență a cancerului (general și pe subtip) și decesul prin cancer (general și pe subtip) cu o reducere de 10 ml/min/1,73 m2 a eGFR, cu o reducere a abaterii standard. în eGFR și în categoriile eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Fifitul modelului de modele de riscuri proporționale Cox pentru a prezice incidența cancerului și decesul (în ansamblu și în funcție de subtip) a fost evaluat prin statistici C cu adăugarea fiecărei măsurători eGFR ca mai sus, Akaike și criteriile Bayesian de informații (AIC și respectiv BIC; testarea semnificației prin log- rapoarte de probabilitate)

Perioada de avansare a ratei (RAP): timpul în care riscul este avansat în comparație cu 1 an de îmbătrânire) a fost estimată din coeficienții de regresie (b) în modelele de hazarduri proporționale Cox complet ajustate folosind metodele descrise anterior [25]: RAP { {3}} bE/bA, unde bE reprezintă coeficientul ajustat al variabilei de expunere, iar bA reprezintă coeficientul de regresie pentru vârstă. Intervalele de încredere au fost estimate după cum urmează [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Pentru analizele RAP, IMC și indicele de privare au fost evaluate în funcție de impactul unei creșteri de 5-unități.

Analizele au fost efectuate folosind pachete tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner și table one pentru software-ul statistic R (versiunea 4.0.3) [26]

3. Rolul finanțării

JSL este finanțat de un Șef al Oficiului de Știință (Scoția) Programul de cursuri postdoctorale (PCL/20/10). SP-S. primi sprijin financiar

de la guvernul chilian pentru că și-au făcut doctoratul. (ANID-Becas Chile). MKS este finanțat de o bursă de formare în cercetare clinică a Consiliului de Cercetare Medicală (MR/V001671/1). Timpul lui BDJ a fost parțial finanțat de grantul de cercetare a lui Dawkins și Strutt de la Asociația Medicală Britanică. NS este susținută de British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Rezultate

Au fost 502.493 de participanți disponibili în setul de date complet: 33.484 aveau date biochimice lipsă și 37.746 aveau un diagnostic de cancer la momentul inițial: 431.263 de participanți au fost incluși în analize. Pe o perioadă medie de urmărire de 11,3 (IQR 10,6 12,0) ani, au existat 41.745 de noi diagnostice de cancer, 23.525 decese din orice cauză, dintre care 11.674 au fost decese prin cancer.

4.1. Distribuția factorilor de risc inițiali în funcție de categoriile eGFR

Datele de referință în funcție de stadiul CKD pot fi găsite în Tabelul 1 (eGFRcys), Tabelele cu date suplimentare 1 (eGFRcr) și 2 (eGFRcr-cys). În general, 53,4 la sută erau femei, vârsta medie în ansamblu a fost de 57,0 (IQR 5{{10}}.{0- 63,0) ani și 94,2 la sută erau de etnie albă ( 2,0 la sută din Asia de Sud și 1,6 la sută negru). Odată cu scăderea eGFR, factorii de risc cardiometabolici au avut tendința de a crește: în comparație cu grupul de referință, participanții cu CKD G3- 5 erau mai în vârstă (vârsta medie 64 (IQR 61 67) față de 52 (IQR 46 59) ani, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Ratele evenimentelor de cancer în funcție de categoria eGFR

Ratele și incidența evenimentelor canceroase la 100,000 participanți și la 100,000 ani-persoană sunt afișate în ansamblu, în funcție de subtipul de cancer și de categoriile eGFR în tabelele suplimentare 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) și 5 (eGFRcr-cys). În toate cele trei măsuri, rata incidenței cancerului în ansamblu și între subtipurile de cancer a crescut odată cu reducerea eGFR. Acest lucru a fost mai pronunțat pentru eGFRcys și eGFRcr-cys.

4.3. Analiza supraviețuirii

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73 m2. Acest lucru a fost mai pronunțat pentru eGFRcr. Pentru fiecare reducere a eGFR cu 10 ml/min/1,73 m2 sau cu o abatere standard, a existat o asociere mai puternică între incidența cancerului și decesul general cu eGFRcys decât cu eGFRcr sau eGFRcr-cys (Tabelul 2). Creșterea uACR a fost asociată pozitiv cu riscul ambelor rezultate ale cancerului, atingând uACR ~90 mg/mmol pentru incidența cancerului și ~80 mg/mmol pentru moartea prin cancer.

4.3.1. Incidența cancerului-general

Pe analiza multivariabilă, vârsta în creștere, sexul masculin, IMC mai mare, proteina C reactivă, istoricul de fumat și alcool, etnia, creșterea deprivării, colesterolul total și LDL, medicamentele pentru scăderea colesterolului și antihipertensive și antecedentele de diabet zaharat de tip 2 au fost toate asociate independent. cu un risc mai mare de incidență a cancerului (p<0.05 for="">

După ajustarea multivariabilă, a existat o creștere mică, dar detectabilă, a incidenței cancerului la persoanele cu eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (95% CI 1.02-1,07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Moartea prin cancer-în general

Vârsta în creștere, sexul masculin, IMC mai mare, proteina C-reactivă, antecedente de fumat și alcool, etnie, deprivare în creștere, uACR, proteina C-reactivă, tensiune arterială sistolica, medicamente pentru colesterol și tensiune arterială, colesterol total și LDL și istoric de Diabetul de tip 2 și bolile cardiovasculare au fost toate asociate în mod independent cu un risc mai mare de deces prin cancer (p<0.05 for="">

După ajustare, a existat o creștere moderată a decesului prin cancer la persoanele cu eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1,10- 1,21), p.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

A fost detectată o interacțiune multiplicativă între vârstă și sex pentru toate măsurile eGFR atât cu incidența cancerului, cât și cu moartea prin cancer (p.<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Adăugarea eGFRcys și eGFRcr-cys, dar nu eGFRcr, a îmbunătățit modelul de adaptare pentru incidența cancerului în ansamblu (Tabelele suplimentare 7 și 8). Cea mai mare îmbunătățire a fost observată cu eGFRcys.

4.3.3. Incidența cancerului-subtipuri

eGFRcys60 89 a fost asociat cu un risc crescut de afecțiuni hematologice maligne (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1% mielom multiplu) și cancere ale organelor solide abdominale (HR 1,12 (1,01-1,25)), renale (HR ) 1.11 (1.01-1.21)) și tractul respirator (HR 1.11 (1.03-1.20)), iar acest risc a fost crescut pentru fiecare dintre aceste subtipuri de cancer atunci când eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Adăugarea eGFRcys a îmbunătățit modelul de adaptare pentru incidența cancerului în tractul respirator și renal, organele solide abdominale și cancerele hematologice, dar nu capul și gâtul, tractul digestiv, cancerele specifice bărbaților/femei sau melanomului (Tabelul suplimentar 7).

4.3.4. Subtipuri de moarte prin cancer

eGFRcys60 89 a fost asociat cu un risc crescut de deces din cauza afecțiunilor hematologice maligne (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8% decese din mielom multiplu), cancer digestiv (HR 1,22 (1,10-1,35) și respirator (HR). 1,15 (1,03 detectat pentru eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Adăugarea eGFR cys a îmbunătățit modelul fifit pentru decesul din cauza cancerelor digestive, respiratorii, abdominale, capului și gâtului, hematologice și ale tractului renal (Tabelul suplimentar 8).

4.3.5. Rezultate excluzând participanții cu mielom multiplu sau cancere ale tractului renal

După excluderea a 4524 de participanți diagnosticați cu mielom multiplu sau cancer de tract renal, eGFRcys a rămas asociat cu un risc crescut de incidență a cancerului (eGFRcys 60- 89: HR 1,03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Analiză de reper pe un an

După excluderea a 6386 de participanți care au fost diagnosticați cu cancer sau au murit în decurs de un an de la înscriere, eGFRcys a rămas asociat cu risc crescut de incidență a cancerului (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Evaluați perioadele de avansare

După ajustarea multivariabilă, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Discuție

Am demonstrat că riscurile crescute de incidență a cancerului și decese prin cancer pot fi detectabile precoce în CKD și sunt mai ușor detectate folosind eGFRcys, care este mai sensibil și intuitiv liniar decât eGFRcr sau eGFRcr-cys. eGFRcys și uACR sunt asociate cu un risc crescut de cancere hematologice, renale, respiratorii și abdominale specifice locului. eGFRcys pare să avanseze riscul de incidență a cancerului și de deces prin cancer într-un grad similar cu alți factori de risc cunoscuți, cum ar fi diabetul de tip 2, IMC mai mare, privarea mai mare și fumatul anterior.

Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care compară eGFRcr, eGFRcys și eGFRcr-cys pentru riscul de cancer. Spre deosebire de studiile care au evaluat asocierea dintre eGFRcr[3,5,7 11,27] sau eGFRcr-cys [4] cu incidența cancerului și deces, am arătat că eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 este asociat cu dar creșteri semnificative ale incidenței cancerului și o asociere mai pronunțată cu moartea prin cancer.

Asocierea puternică dintre CKD și cancerele hematologice [10] se poate datora factorilor de risc comun, inclusiv infecții virale (hepatita B, C, HIV, Epstein-Barr și citomegalovirus) și efectelor imunodepresiei [28]. Unele afecțiuni hematologice maligne (de exemplu, mielomul multiplu) pot cauza direct insuficiență renală: scăderea disfuncției renale poate reprezenta o manifestare precoce a malignității. Am efectuat analize de sensibilitate (excluzând participanții care au dezvoltat cancere ale tractului renal și mielom multiplu și analize de reper pe un an) în încercarea de a evalua și a atenua impactul cancerului pre-simptomatic asupra măsurilor eGFR. Concluziile noastre au rămas neschimbate, dar acceptăm că există în continuare potențialul ca unele dintre constatările noastre să fie legate de cauzalitatea inversă.

Se observă o asociere mai consistentă între CKD și cancerele tractului urinar [1,3,7 9,29], care au în comun factori de risc, cum ar fi sindromul metabolic, fumatul, nefrectomia anterioară, afecțiuni genetice (cum ar fi scleroza tuberoasă), expunerile profesionale și utilizarea medicamentelor. Se știe că leziunea renală acută (IRA) contribuie la dezvoltarea CKD [30] și este mai probabil să apară la cei cu CKD. S-a demonstrat că leziunile celulare induse de AKI promovează proliferarea clonală a progenitorilor renali ca parte a răspunsului de vindecare, conducând la dezvoltarea subtipurilor de carcinom cu celule renale, inclusiv boala metastatică [31]. Strategiile de prevenire atât a AKI, cât și a IRC (ca factor de risc pentru AKI) pot reduce direct riscul de cancer de tract renal la această populație.

Cancerul pulmonar a fost anterior asociat cu eGFR redus [3] și mai consistent cu albuminurie [3 5,14]. Acest efect este ușor atenuat atunci când se ține cont de istoricul fumatului [4,14], sugerând că albuminuria poate fi un marker al susceptibilității la cancer sau leziuni tisulare asociate cu fumatul. Cancerul și albuminuria au fost asociate cu stări inflamatorii [32,33], iar albuminuria poate fi pur și simplu un marker al inflamației crescute și al disfuncției endoteliale. Cu toate acestea, albuminuria a rămas asociată cu riscul de apariție hematologică, abdominală, renală și respiratorie generală și specifică locului și mai slab asociată cu cancerele digestive și ale capului și gâtului, chiar și după ajustarea pentru proteina C reactivă ca marker al inflamației. Explorarea suplimentară a mecanismelor care stau la baza acestei asocieri este justificată.

CKD este asociată cu boli cardiovasculare: riscul crescut este detectat mai devreme și mai puternic de eGFRcys sau eGFRcr-cys comparativ cu eGFRcr [2,16,34]. Studiile de randomizare mendeliană demonstrează că asocierea dintre creșterea cistatinei C și boala coronariană nu este cauzală, ci este mediată de eGFR [35]. Cancerul, bolile cardiovasculare și bolile de rinichi au în comun factori de risc, cum ar fi în vârstă, fumatul, inflamația și sindromul metabolic. eGFRcys pare să capteze profilul metabolic și inflamator agregat asociat cu boala cronică într-un mod care este relevant din punct de vedere clinic și simplu de testat și interpretat de către clinicieni. Având în vedere riscurile crescute de boli cardiovasculare și cancer, îmbunătățirea cunoștințelor despre funcția rinichilor poate ajuta la stratificarea riscurilor și la planificarea asistenței medicale, în special într-o afecțiune care este în mare parte asimptomatică până târziu în cursul bolii.

Există mai multe explicații posibile pentru moartea prin cancer în exces observată în CKD. Persoanele cu CKD pot fi diagnosticate cu cancer într-un stadiu mai invaziv, fie prin recunoașterea suboptimă a simptomelor, fie printr-o boală mai agresivă. Persoanele cu CKD sunt sistematic subreprezentate în studiile clinice de cancer [36 38]: baza de dovezi pentru tratamentul cancerului în CKD este mai puțin bine stabilită, iar pacienții cu CKD pot primi regimuri de tratament pentru cancer care sunt mai puțin eficiente sau mai puțin agresive. În CKD, efectele secundare (în special efecte secundare renale, inclusiv AKI [39]) pot fi mai frecvente, iar pacienții cu CKD pot fi în imposibilitatea de a tolera doza sau durata terapiei anticancer pentru un tratament eficient. Medicamentele utilizate în tratamentul CKD pot interacționa cu terapiile sistemice anticancer, limitându-le eficacitatea. Explorarea acestor probleme este justificată în seturi de date cu informații mai detaliate despre stadializarea cancerului și tratamentele la participanții cu BRC.

Recunoaștem unele limitări ale acestei lucrări. În primul rând, funcția renală este estimată pe baza unei valori de bază unice a creatininei sau cistatinei C, fără informații despre progresia bolii renale în timp. În al doilea rând, UK Biobank nu deține date despre simptomele cancerului, stadializarea la diagnosticare sau modalitățile de tratament, așa că nu putem evalua impactul markerilor CKD asupra tratamentelor și rezultatelor. În al treilea rând, cauza decesului a fost stabilită din legătură cu înregistrările registrului de deces, mai degrabă decât ca obiective adjudecate: este posibil ca clasificarea greșită a cauzei decesului să fi avut loc, ducând la supra- sau subestimarea riscului asociat cu eGFR sau albuminurie. . În al patrulea rând, nu ne-am ajustat pentru influențele hormonale la femei, cu toate acestea, CKD este asociată cu o întrerupere a semnalizării hormonale și a fertilității [40], iar măsurile eGFR ar fi putut capta unele dintre aceste influențe. În plus, profilurile hormonale nu vor fi măsurate în mod obișnuit în asistența medicală primară. În al cincilea rând, există mai puțini participanți cu eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Există un exces de risc de incidență a cancerului și de deces prin cancer în CKD, care este detectat mai devreme și mai ușor de eGFRcys decât prin măsurile actuale. Riscul crescut asociat cu eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Finanțarea

Birou șef de știință; ANID Becas Chile; Consiliul de Cercetare Medicală; Asociația Medicală Britanică; Fundația Britanică a Inimii.

Referințe
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Boala renală cronică și riscul de cancer: o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului a 32.057 de participanți din șase studii prospective. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Rata de filtrare glomerulară prin diferite măsuri, albuminurie și predicție a bolilor cardiovasculare, mortalității și bolii renale în stadiu terminal. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Corecție autor în: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q și colab. Asocierea dintre funcția rinichilor și riscul de cancer: rezultate din studiul longitudinal privind sănătatea și pensionarea din China (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminurie, funcția rinichilor și riscul de cancer în comunitate. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Asocierea măsurilor bolii renale cu mortalitatea specifică cauzei: studiul coreean asupra inimii. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Riscul de cancer asociat cu bolile cronice și markerii bolii: studiu de cohortă prospectiv. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD și riscul de cancer incident. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL și colab. Mortalitatea specifică cancerului în boala cronică de rinichi: urmărirea longitudinală a unei cohorte mari. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Asocierea dintre boala cronică de rinichi și mortalitate în cancerul în stadiul IV. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Riscul de cancer în boala renală cronică pre-dializă: un studiu populațional la nivel național cu un grup de control potrivit. Kidney Res Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Asocierea cancerului cu insuficiența renală moderată la momentul inițial într-o cohortă mare, reprezentativă, bazată pe populație, a fost urmărită timp de până la 30 de ani. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G și colab. Rata de filtrare glomerulară estimată și riscul de cancer. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Asocierea albuminuriei și mortalității prin cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Asocierea albuminuriei și a incidenței cancerului. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Estimarea ratei de filtrare glomerulară din creatinina serică și cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, și colab. Cistatina C versus creatinina în determinarea riscului pe baza funcției renale. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: starea actuală și ce înseamnă pentru epidemiologie. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] Biobank din Regatul Unit. UK Biobank: Protocol pentru o resursă epidemiologică prospectivă pe scară largă Centrul de coordonare a Biobancii din Regatul Unit Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Protocolul de manipulare și depozitare a probelor Biobank din Regatul Unit pentru colectarea, procesarea și arhivarea sângelui și urinei umane. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] Marea Britanie Biobank. Vitrina Biobank din Marea Britanie. colectarea, prelucrarea și transportul probelor de sânge. (2011).
[21] Biobank din Regatul Unit. Vitrina Biobank din Marea Britanie. Manual de biospecimen: o colecție de probe biologice, procesare și depozitare. (2011).
[22] Biobank din Regatul Unit. Vitrina Biobank din Marea Britanie. un document însoțitor pentru a însoți datele biomarkerilor serici. Versiunea 1.0. (2011).
[23] Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) Transplant Working Group. Capitolul 1: definirea și clasificarea CKD. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Sănătate și deprivare: inegalitatea și nordul. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Perioadele de avansare a riscului și ratei ca măsurători ale impactului expunerii asupra apariției bolilor cronice. Epidemiologie 1993;4:229–36.
[26] R Core Team. R: un limbaj și mediu pentru calculul statistic R Found. Stat. Computing 2020 Viena,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S și colab. Asocieri ale statusului vitaminei K cu mortalitatea și evenimentele cardiovasculare la pacienții cu dializă peritoneală. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Mortalitatea prin cancer la beneficiarii de transplant de rinichi: un studiu de cohortă pe populație din Australia și Noua Zeelandă, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Asocierea riscului de CKD și cancer la persoanele în vârstă. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Boala renală cronică după leziunea acută a rinichilor: o revizuire sistematică și meta-analiză. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees şi colab. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Paired AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Leziunea acută a rinichilor promovează dezvoltarea adenomului de celule renale papilare și a carcinomului din celulele progenitoare renale. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Inflamație și cancer. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H și colab. Asociația proteinei C-reactive și a microalbuminuriei (din anchetele naționale de examinare a sănătății și nutriției, 1999 până în 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Rata de filtrare glomerulară prin diferite măsuri, albuminurie și predicție a bolilor cardiovasculare, mortalității și bolii renale în stadiu terminal. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cistatina C nu este legată cauzal de boala coronariană. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Îmbunătățirea îngrijirii cancerului pentru pacienții cu boală cronică de rinichi. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Reprezentarea sexului în studiile clinice asociate cu aprobările FDA de medicamente pentru cancer diferă între bolile maligne solide și hematologice. Oncolog 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Reprezentarea pacienților cu boală cronică de rinichi în studiile de terapie a cancerului. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Legătura dintre boala renală și cancer: complicații și tratament. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Hormonii sexuali la femeile cu boală de rinichi. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Comparația asocierilor factorilor de risc în Biobank din Marea Britanie cu studii reprezentative, bazate pe populație generală, cu rate de răspuns convenționale: studiu de cohortă prospectiv și meta-analiză pentru participanți individuali. BMJ 2020;368:m131.