Utilizarea inhibitorului enzimei de conversie a angiotensinei și a blocanților receptorilor angiotensinei asociată cu o mortalitate redusă și cu alte rezultate ale bolii la veteranii din SUA cu COVID-19

Pentru mai multe informații contactează:tina.xiang@wecistanche.com

Abstract

ObiectivPentru a determina asocierea dintreconversia angiotensinei enzimăinhibitoriUtilizarea (IECA) sau blocanții receptorilor de angiotensină I (ARA) și severitatea bolii coronavirus 2019 (COVID-19) și rezultate la veteranii din SUA.

Pacienți și MetodeAm examinat retrospectiv 27.556 de veterani adulți din SUA care au fost testați pozitiv pentruCOVID-19între martie și noiembrie 2020. Modelele de regresie logistică și de riscuri proporționale Cox care utilizează scorul de înclinație (PS) pentru pondere, ajustare și potrivire au fost utilizate pentru a examina șansele unui eveniment în decurs de 60 de zile de la data unui caz pozitiv COVID-19- și timp până la deces, respectiv, conform prescripției ACEI și/sau ARB cu 6 luni înainte de data cazului pozitiv COVID-19-.

RezultateModelul de regresie logistică ponderată prin suprapunere PS a arătat șanse mai mici de admitere într-o unitate de terapie intensivă (ratia de șanse [OR]95% CI 0,77,0.61-0,98) și deces în termen de 60 zile(0,87,0.{{10}},97)cu o rețetă IECA sau ARB. Veteranii cu o rețetă numai pentru ARB au avut, de asemenea, șanse mai mici de admitere în UTI ({{20}},64,0.44-0,92). Modelul ponderat PS suprapus a arătat, în mod similar, un risc mai scăzut de timp până la mortalitatea de orice cauză la veteranii cărora li s-a prescris IECA sau ARB (HR [95% CI]:0.87,79-0.97). )și o rețetă numai ARB (0,78,0.67-0.91). Veteranii cu prescripție IECA au avut șanse mai mari de a se confrunta cu un eveniment septic în 60 de zile după data cazului pozitiv COVID-19-(1.22,1.02-1.46).

ConcluzieÎn acest studiu al unei cohorte naționale de veterani din SUA, am constatat că utilizarea unui IECA/ARA la pacienții cu COVID-19 nu a fost asociată cu o mortalitate crescută și alte rezultate mai rele. Studiile viitoare ar trebui să examineze căile de bază și să confirme în continuare relația dintre prescripția IECA cu sepsis.

Faceți clic pe AICI pentru mai multe informații

1. Introducere

Boala coronavirus 2019(COVID-19)pandemia, cauzată de sindromul respirator acut sever corona-virus 2 (SARS-CoV-2), a dus la o criză economică și de sănătate publică fără precedent la nivel mondial[1,2]. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor angiotensinei II (ARA) sunt medicamente prescrise pe scară largă care sunt utilizate în mod obișnuit pentru a gestiona insuficiența cardiacă sistolica, boala cardiacă ischemică, hipertensiunea arterială și proteinuria în diabet și diabet cronic.boală de rinichi(CKD). Recent, au existat multe dezbateri cu privire la utilizarea IECA și ARA la pacienții cu COVID-19, care rezultă din studiile in vitro care arată că IECA și BRA-urile reglează în creștere expresia ACE-2[{{3 }}], receptorul prin care SARS-CoV-2 intră în celulele gazdă [10] în unele țesuturi, cum ar fi inima și ficatul și în sistemul vascular al rinichilor [3-8]. Pe baza acestor studii, se poate raționaliza faptul că utilizatorii ACEI/ARB pot avea un risc crescut de infecție cu SARS-CoV-2 și/sau severitate COVID{-19 [3,5, 11,12]. Cu toate acestea, studii recente pe șobolani și oameni nu au confirmat reglarea ACE-2 de către ACEI/ARB[13-15]. În plus, nu este clar dacă utilizarea ACEI/ARB este asociată cu un risc crescut de COVID-19. În timp ce un studiu asupra pacienților cu hipertensiune arterială dintr-un sistem integrat de asistență medicală din SUA nu a găsit nicio asociere între IECA sau ARB și probabilitatea crescută de infecție cu COVID-19 [16], un alt studiu a constatat că utilizarea IECA/ARB este asociată cu creșterea COVID{{ {20}} pozitivitate sau boală severă la pacienții din spitalele publice sau din clinicile de ambulatoriu din Hong Kong, chiar și după ajustarea pentru variabilele de confuzie[17].

Studiile observaționale și clinice recente au arătat date contradictorii cu privire la rolul IECA/ARB în infecția cu SARS-CoV-2 sau severitatea și rezultatele COVID-19, dar majoritatea nu au arătat rezultate mai rele [{{3} }].ACE-2, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, este exprimată în apropierea suprafeței celulelor epiteliale umane în întregul corp, inclusiv în plămâni [24].ACE-2 poate, de asemenea, cataliza conversia angiotensinei II în angiotensină 1-7 [25], ducând la vasodilatație șiantiinflamator, efecte anti-oxidante și anti-apoptotice [26].IECA blochează formarea angiotensinei I, în timp ce ARA inhibă acțiunea angiotensinei II asupra receptorului său [5,27,28].

Nu există dovezi puternice de nivel 1 care să susțină continuarea sau întreruperea acestor medicamente, deși mai multe societăți profesionale, inclusiv Asociația Americană a Inimii (AHA), Colegiul American de Cardiologie (ACC), Societatea pentru insuficiență cardiacă din America (HFSA) și Societatea Europeană. de Cardiologie (ESC) au susținut continuarea acestor agenți la pacienții care sunt deja plasați pe acești agenți [29]. În mod similar, NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel afirmă că pacienții cu IECA sau ARB pentru boli cardiovasculare (sau alte indicații non-COVID-19) ar trebui să continue aceste medicamente în timpul managementului acut al COVID{{5} } dacă nu este indicat clinic (de exemplu, instabilitate hemodinamică)[30]. Această decizie se bazează pe studii mai mici sau pe studii ale cohortelor de subpopulații.

Asociațiile dintre IECA/ARB și rezultatele clinice la pacienții cu COVID-19 nu au fost examinate într-o cohortă mare cu medii demografice și comorbidități diverse. În acest studiu, utilizând o cohortă mare de veterani din Resursa de date partajată a Departamentului pentru Afaceri Veteranilor(VA)COVID-19, care utilizează în mod omniprezent ACEI/ARB ca parte a managementului bolii, am căutat să examinăm efectele ACEI și ARB privind severitatea și rezultatul COVID-19.

2 Metode

Acest studiu a fost revizuit de consiliile de revizuire instituționale (IRB) ale sistemului de asistență medicală din VA Long Beach și a fost considerat scutit de cerința de consimțământ scris, deoarece toate analizele au fost efectuate folosind date preexistente, de-identificate. Această activitate a fost susținută folosind resurse și facilități ale Departamentului pentru Afaceri Veteranilor (VA) Informatică și infrastructură de calcul (VINCI), VA HSR RES 13-457. Această investigație este conformă cu principiile evidențiate în declarația de la Helsinki.

2.1 Populația studiului și sursa datelor

Am examinat retrospectiv o cohortă formată din 27.556 de veterani adulți, cu vârsta mai mare sau egală cu 18 ani, cu un rezultat pozitiv confirmat la test pentruCOVID-19între 1 martie și 3 noiembrie 2020. Un test RT-PCR cantitativ SARS-CoV-2, efectuat uniform în toate unitățile VA, a fost utilizat pentru a determina rezultatul pozitiv al testului COVID-19. Data indexului a fost data la care rezultatul SARS-CoV-2 RT-PCR a fost pozitiv. Veteranii au fost stratificați pe baza utilizării medicamentelor IECA sau ARB în decurs de 6 luni înainte de data cazului lor pozitiv COVID{11}. Informațiile despre utilizarea medicamentelor ACEI și ARB au fost obținute folosind coduri de clasă VA, descrieri de medicamente și nume de marcă din sursele de date ale farmaciilor VA. S-a constatat că un total de 7207 pacienți aveau o rețetă de IECA sau ARB (2678 pacienți tratați exclusiv cu ACE și 4473 pacienți exclusiv cu ARB și 56 cu ambele) și 20.349 de veterani nu au avut o rețetă de IECA sau ARB cu 6 luni înaintea cazului lor. Data. Acest ultim grup neexpus a fost folosit ca referință pentru toate analizele. Informații despre indicele de masă corporală (IMC), înregistrate cu 2 ani înainte de data indexului, rezultatele în 60 de zile de la data unui caz COVID-19 pozitiv și medicamentele prescrise după datele privind cazurile pozitive COVID-19- obţinute din VA COVID-19 Shared Data Resource. Informațiile despre data morții și cenzurarea până la 30 noiembrie 2020 au fost obținute din setul de date mini VA privind starea vitală pentru modelele de timp până la moarte.

2.2 Metode statistice

Caracteristicile inițiale au fost stratificate în funcție de utilizarea IECA sau ARB. Caracteristicile au fost raportate ca medie ± abatere standard (SD) pentru variabilele continue sau proporții N( procente) pentru variabilele categorice. Cele două grupuri au fost comparate folosind fie testul at-test, fie testul chi-pătrat, după caz ​​pentru tipul și distribuția variabilei.

Un model de regresie logistică a fost utilizat pentru a examina relația dintre IECA sau ARA, numai IECA și utilizarea numai a ARA versus nicio utilizare a IECA/ARB cu rezultatele ventilației mecanice, spitalizării, admiterii la terapie intensivă (ICU), insuficiență respiratorie acută, insuficiență respiratorie acută. infarct miocardic (MD), leziune renală acută (AKD), pneumonie, sepsis și deces în decurs de 60 de zile de la data cazului pozitiv COVID-19-(numai analizele ACEI și numai ARB au exclus fiecare pe cei 56 de pacienți care luau ambele medicamente ). Un Kaplan-Meier cu test de rang logaritmic și un model de regresie a riscurilor proporționale Cox a fost utilizat pentru a examina relația dintre IECA sau ARB, numai IECA și numai ARB versus nicio utilizare a ACE sau ARB cu rezultatul timpului până la moarte. Timpul de urmărire a fost calculat de la data cazului pozitiv COVID-19- până la data decesului, pierderea de urmărire sau data de încheiere a perioadei de studiu de 30 noiembrie 2020. Ipotezele de proporționalitate pentru pericolele proporționale Cox regresia au fost verificate folosind curbele de supraviețuire Kaplan-Meier (fig. 1 suplimentară) și diagrame log-log negative. Atât pentru regresia hazardelor proporționale logistice, cât și Cox, s-a creat un model neajustat, precum și un model ajustat care a inclus covariatele săptămânii și stația VA ale datei cazului COVID-19, vârstă, sex, rasă, etnie, starea de fumat, infarct miocardic comorbid, insuficiență cardiacă congestivă (CHF), boală arterială periferică (PAD), boli cardiovasculare, boală cerebrovasculară, boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), AKI, CKD, boli hepatice, diabet, hipertensiune arterială, cancer , SIDA și indicele de comorbiditate Charlson (CCD)[31]. Factorii suplimentari au inclus IMC la data cazului; medicamente prescrise cu 2 ani înainte de data cazului, inclusiv metformină, blocante ale canalelor de calciu (CCB), statine, beta-blocante; și în sfârșit medicamente prescrise după data cazului, inclusiv azitromicină, remdesivir, hidroxiclorochină și dexametazonă.

Pentru a aborda posibilitatea de părtinire și confuzie prin indicație, a fost efectuată o analiză a scorului de înclinație (PS). Probabilitatea condiționată de a lua un IECA sau un ARB, numai un IECA sau numai un ARB a fost estimată utilizând un model de regresie logistică multivariată, care a inclus toate variabilele utilizate pentru ajustarea modelului așa cum s-a menționat anterior și a fost calculat un PS. Analiza PS a inclus trei modele: primul în care veteranii au fost potriviți {{0}}cu-1 pe PS estimat, al doilea unde PS a fost inclus ca o variabilă în ajustarea modelului și al treilea metoda de ponderare PS prin suprapunere în care fiecare veteran cântărește egal cu probabilitatea de a fi în grupul de expunere opus [32,33]. Veteranii au fost potriviți folosind o metodă de potrivire lacomă unu-la-unu cu o lățime a șublerului de 0,2 SD-uri fără înlocuire. Printre cohorta de potrivire PS, diferențele standardizate pentru grupurile de utilizare și neutilizare IECA sau ARB potrivite au fost calculate pentru fiecare variabilă pentru a compara succesul potrivirii. Am considerat o diferență standardizată mai mare de 0,2 ca fiind semnificativă statistic. Trei modele diferite de regresie logistică și modele de regresie cu riscuri proporționale Cox au fost apoi repetate în cohorta potrivită cu PS, cu PS ca variabilă de ajustare și ponderate cu PS de suprapunere.

De asemenea, a fost efectuată o analiză de subgrup, în care veteranii au fost împărțiți în grupuri, în funcție de dacă au sau nu hipertensiune arterială comorbidă. Din grupul hipertensiv, un al treilea subgrup a fost creat pentru cei cu hipertensiune, dar fără diabet, CKD sau insuficiență cardiacă congestivă. Printre aceste trei subgrupuri, a fost realizat un model de regresie logistică ponderată PS suprapus, comparând șansele diferitelor rezultate în decurs de 60 de zile de la data cazului, comparând utilizarea IECA sau ARB față de nicio utilizare a IECA/ARB. Modificarea efectului hipertensiunii arteriale asupra asocierii utilizării IECA sau ARB cu șansele unui eveniment au fost examinate în analiza de subgrup și folosind un test Wald pentru interacțiune.

O analiză suplimentară de subgrup a fost, de asemenea, efectuată comparând veteranii de culoare cu cei negri. Modelul de regresie logistică ponderată PS suprapus a fost repetat între aceste două subgrupuri. Efectul modificării rasei asupra relației dintre utilizarea ACEI sau ARB cu șansele unui eveniment au fost examinate folosind testul Wald pentru interacțiune. Informațiile despre IMC lipseau la aproximativ 3 la sută dintre veterani și au fost gestionate folosind imputarea în medie. Informațiile pentru toate celelalte variabile au fost complete. Toate analizele au fost efectuate cu SAS Enterprise Guide, versiunea 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3. Rezultate

3.1 Demografie și comorbidități

Dintre cei 27.556 de veterani COVID-19-pozitivi, vârsta medie ± SD a tuturor veteranilor a fost de 63± 16 ani, 12% erau femei, 62% erau albi, 26% negru și 10% hispanici. Dintre toți veteranii COVID-19-pozitivi, comorbiditățile cu cea mai mare prevalență au fost hipertensiunea (62 la sută ), diabetul (37 la sută ) și bolile cardiovasculare (33 la sută ). Din cei 20.349 de veterani fără prescripție IECA sau ARB, vârsta medie ± DS a fost de 61 ± 18 ani, 14% erau femei, 61% erau albi, 25% erau negri și 10% hispanici, 51% hipertensivi, 28% diabetici, iar 28 la sută aveau boli cardiovasculare. În comparație cu veteranii fără IECA/ARB, cei cu IECA/ARB erau mai în vârstă, mai puțin probabil să fie femei sau hispanici, mai probabil să fie albi sau negri și mai probabil să aibă aproape toate comorbiditățile, cu excepția SIDA (Tabelul 1). ). Caracteristicile inițiale din cohorta de potrivire PS-un-la-unu sunt rezumate în Tabelul suplimentar 1.

3.2 Șanse de rezultate 60 de zile după COVID-19-Data pozitivă a cazului pentru utilizarea ACEI/ARBU versus neutilizare

În modelul de regresie logistică neajustată, veteranii cu IECA sau ARB au avut șanse mai mari de a avea un eveniment pentru ventilație mecanică, spitalizare, insuficiență respiratorie acută, IM acut, AKI, pneumonie, sepsis și deces în decurs de 60 zile după testul pozitiv pentru COVID-19(Tabelul 2). Cu toate acestea, asocierile au fost atenuate la nul pentru toate rezultatele, cu excepția decesului, în modelele care țin cont de covariabile (ajustat, PS ajustat, PS potrivit și suprapunerea PS ponderat). Modelul PS suprapus a arătat că ACEI sau ARBuse au avut șanse cu 13% mai mici de deces în 60 zile de la data cazului COVID-19 (SAU[95% CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p{=0.0131).În PS ajustat, PS potrivit și modelul ponderat PS suprapus, utilizarea ACEI sau ARB a fost, de asemenea, asociată cu șanse mai mici de a fi în UTI în termen de 60 de zile de la data cazului COVID-19 (SAU [95% CI 0,77,0,61-0,98,p=0,0309] pentru modelul ponderat PS suprapus).

Când se compară doar IECA cu nicio utilizare a IECA, în modelul ponderat PS suprapus, a existat o șansă semnificativ mai mare de a avea un eveniment septic la 60 de zile după data pozitivă a cazului COVID-19-pentru utilizatorii de IECA (SAU [95% CI 1,22) , 1.02-1.46], p=0.0283) și rezultatele au fost nule pentru toate celelalte rezultate (Tabelul 3).

Când se compară numai ARB cu nicio utilizare a ARB, în modelul PS suprapus, rezultatele au arătat o șansă mai mică de eveniment sau deces în UTI în 60 zile de la data cazului COVID{-19 pentru utilizatorii ARB față de neutilizatori (SAU [95% CI 0,64, 0.44-0,92], p=0.0153 și 0,78,0.{{ 14}}.91,p{=0.0022 pentru ICUevent și, respectiv, deces). ICU a fost, de asemenea, semnificativă în analiza PS one-to-one (Tabelul 4).

Din cei 27.556 de veterani COVID-19-pozitivi, 17.188 (62% au fost diagnosticați cu hipertensiune arterială, dintre care 10,335(6{0%) nu aveau prescripție IECA sau ARB și 6853 (40 la sută) au avut o prescripție de IECA sau ARB cu 6 luni înainte de data cazului lor. Prin urmare, a fost efectuată o analiză de subgrup, comparând utilizarea IECA sau ARB versus neutilizarea în rândul celor cu hipertensiune arterială comorbidă și fără hipertensiune arterială (Tabelul suplimentar 2). Din grupul hipertensivi, un subgrup suplimentar a fost analizat, analizând cei care erau hipertensivi fără diabet, insuficiență cardiacă sau CKD. Modelul de regresie logistică ponderată PS suprapus a arătat că veteranii hipertensivi cu IECA sau ARB folosesc au avut șanse mai mici de a avea o vizită la UTI sau de a deces în 60 zile de la data cazului lor (OR [95% CI0.70.0.55-0.89], p=0.0041 și 0.82,0.74-0.92,p{=0.0005 pentru UTI și, respectiv, deces) (Tabelul suplimentar 2). În schimb, veteranii nehipertensivi cu IECA sau ARBuse au avut șanse mai mari de a avea o spitalizare, o vizită la UTI, insuficiență respiratorie acută, AKI, pneumonie, sepsis sau eveniment de deces la 60 de zile după data cazului pozitiv COVID-19-. Pentru cei care iau medicamente IECA sau ARB cu hipertensiune arterială, dar fără diabet sau insuficiență cardiacă, rezultatele nu au fost semnificative pentru niciun rezultat. Testele lui Wald pentru interacțiunea dintre grupurile de expunere și hipertensiune arterială au fost semnificative pentru rezultatele spitalizării, vizitei la UTI, insuficiență respiratorie acută, AKI, pneumonie, sepsis și deces în decurs de 60 de zile, indicând faptul că efectele IECA sau ARB asupra șanselor acestor rezultatele variază între cei cu hipertensiune și cei fără (Tabelul suplimentar 2).

O analiză suplimentară de subgrup a fost efectuată comparând utilizarea ACEI sau ARB în rândul veteranilor de culoare și non-negri. Printre veteranii non-negri, modelul de regresie logistică ponderată PS suprapus a arătat șanse mai mici de deces în decurs de 60 zile după data cazului pozitiv COVID{-19-(OR [95% CI 0.82) ,0.72-0.92],p{=0.0012)(Tabelul suplimentar 3). Pentru veteranii de culoare, toate asociațiile erau nule. Testele lui Wald pentru interacțiunea dintre utilizarea IECA sau ARB și grupurile negru versus non-negru au fost semnificative pentru deces în decurs de 60 de zile de la data pozitivă a cazului (p =0.0276) (Tabelul suplimentar 3).

3.3 Riscul de mortalitate post-COVID-19-Data pozitivă a cazului pentru utilizarea ACEl sau ARB versus neutilizare

Kaplan-Meier (Figura suplimentară 1) și analiza log-rank folosind ponderile PS suprapuse au arătat o diferență semnificativă între grupurile de expunere (p =0.{{10}}027 ). În modelele de riscuri proporționale Cox care examinează timpul până la deces, modelul neajustat a arătat o asociere nulă între utilizarea IECA/ARB și riscul de mortalitate de toate cauzele, care a rămas constantă după ajustarea pentru covariabile. După potrivirea PS unu-la-unu, cei cu IECA sau ARB au avut un risc mai scăzut de mortalitate în urma diagnosticului COVID-19 (HR [95% CI {{2{0}},82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), care a rămas semnificativ după ajustarea pentru PS(HR[95 procent CI0.87,0.79-0.96], p{=0.0075)și după suprapunere PS ponderare (HR [95 procente CI0.87, 0.{{29} }.96],p=0.0051).La compararea timpului până la deces în rândul utilizatorilor ACEI față de cei care nu utilizează, s-a observat o reducere semnificativă a riscului de mortalitate numai în modelul de potrivire PS one-to-one (HR [ 95% IC 0,83,0.73-0.94],p{=0.0031). O reducere semnificativă a riscului de mortalitate a fost observată la utilizatorii de ARB comparativ cu neutilizatorii în modelul ajustat, PS one- modelul potrivit cu unul, modelul cu ajustare covariabilă pentru PS și, de asemenea, în modelul ponderat PS suprapus (HR [95% CI 0,78,0.68-0.91],p{=0,001) )(Tabelul 5).

4. Discutie

În ciuda numeroaselor studii retrospective recente care au examinat asocierea terapiei IECA/ARB asupra rezultatelor pacienților cu infecție cu SARS-CoV2[1,20,34-39], utilizarea acestor agenți farmacologici la pacienții cu risc de SARS-CoV{ {6}} complicații rămâne controversată. Studiul nostru pe 27.556 de veterani a constatat că terapia IECA/ARB nu a fost asociată cu șanse mai mari de rezultate adverse la pacienții cu COVID-19; de fapt, modelul nostru PS-potrivit a arătat un risc redus de mortalitate cu utilizarea ACEI/ARB. Cu toate acestea, utilizarea unui IECA a fost asociată cu o șansă crescută de sepsis în rândul pacienților cu COVID-19.

Descoperirile noastre sunt în concordanță cu rapoartele anterioare, care au remarcat, de asemenea, riscul redus de complicații și mortalitate la pacienții cu COVID-19 care sunt tratați cu IECA/ARA [20-23,40-43]. Un studiu multicentric pe 1128 de pacienți adulți cu hipertensiune arterială diagnosticați cu COVID 19 a constatat că utilizarea IECA/ARAB este asociată cu un risc mai scăzut de mortalitate de toate cauzele în comparație cu non-utilizatorii [20]. Unele meta-analize au descoperit că utilizarea ACEI/ARB este asociată cu severitatea redusă a bolii COVID-19 și a mortalității [21-23, 40]. De exemplu, o meta-analiză cu efecte aleatorii a 26 de studii care au implicat 8104 utilizatori de IECA/ARA și 8203 pacienți care nu au utilizat IECA/ARA a arătat că tratamentul cu IECA/ARA a fost asociat cu un risc semnificativ mai scăzut de mortalitate la hipertensivi COVID{{18} }} pacienți [41].

În timp ce studiile de mai sus au demonstrat o reducere a mortalității la pacienții cu COVID-19 cu IECA/ARAB, alte studii nu au găsit nicio asociere între aceste variabile [35,37,44,45]. Khera și colab. au arătat că utilizarea IECA/ARB nu a fost asociată cu un risc crescut de spitalizare sau de mortalitate în regim de internare într-o cohortă de pacienți ambulatoriu comparată cu PS de 2263 de pacienți cu antecedente de hipertensiune arterială, precum și cu un test SARS-CoV-2 pozitiv, și o cohortă de pacienți internați de 7933 de pacienți spitalizați cu COVID-19 [44]. În plus, un studiu de caz cu un singur centru pe 1178 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în Wuhan, China, a sugerat că utilizarea IECA/ARAB la 115 dintre cei 362 de pacienți cu hipertensiune arterială nu a fost asociată cu severitatea sau mortalitatea COVID-19 [37]. Discrepanța dintre constatările noastre și aceste rapoarte se poate datora dimensiunii lor relativ mici ale eșantionului și numărului mic de pacienți care utilizează IECA/ARAB. Cohorta noastră mare de veterani de studiu a inclus ~ 60% pacienți cu hipertensiune arterială și 26% utilizatori IECA/ARB. Acest studiu a arătat în modelul de regresie logistică ponderată PS suprapus că utilizarea ACEI/ARB a redus șansele unui eveniment ICU și a mortalității.

Cohorta noastră de studiu a cuprins 26 la sută pacienți de culoare neagră care au o incidență mai mare a COVID-19 și o rată a mortalității asociate în comparație cu alte grupuri etnice[46,47]. Am descoperit că utilizarea ACEI/ARB a redus rata mortalității la veteranii care nu sunt negri cu COVID-19, dar nu și la omologii lor de culoare. Negrii sunt expuși unui risc crescut de hipertensiune arterială, boli cardiovasculare, diabet zaharat, boli de rinichi și au diferențe în răspunsurile la terapie[48-57]. Severitatea mai mare a comorbidităților și răspunsul redus la IECA/ARA în această populație pot explica diferențele de risc de mortalitate cu IECA/ARBuse între pacienții de culoare și non-negri. Cu toate acestea, vor fi necesare cercetări viitoare pentru a examina în continuare aceste constatări.

Vârsta medie a utilizatorilor SARS-CoV-2-pozitivi ai ACEI/ARB din studiul nostru a fost de 68 de ani. Mulți dintre acești pacienți au avut alte comorbidități, cum ar fi hipertensiune arterială (62 la sută), diabet (37 la sută), boli cardiovasculare (33 la sută) și boli pulmonare cronice (16 la sută) și boli renale (15 la sută), care s-au dovedit a fi crește riscul de complicații și mortalitate legate de COVID-19-[46,58-63]. Cu toate acestea, studiul nostru arată că utilizarea ACEI/ARB la pacienții cu COVID-19 nu afectează negativ rezultatul bolii și poate contribui, de fapt, la reducerea mortalității asociate COVID-19-la negri. Aceste constatări pot avea implicații directe importante pentru pacienții vârstnici și cei cu comorbidități cronice în populația generală din SUA.

O observație interesantă a studiului nostru a fost că utilizarea ACEI a fost asociată cu o șansă crescută de sepsis în rândul pacienților cu COVID-19. Aceste constatări au fost în acord cu un studiu recent pe 2700 de pacienți internați la TI între ianuarie 2008 și decembrie 2015 în Suedia, care a găsit o asociere între IECA/ARBuse și sepsis[64]. Nu am găsit o asociere între utilizarea ARB în monoterapie și sepsis. Studiile anterioare la pacienții cu BPOC și hipertensivi au arătat că utilizatorii de IECA aveau un risc mai mare de sepsis decât cei cu ARB [65,66]. Având în vedere că BRA-urile s-a dovedit că îmbunătățesc inflamația, acestea pot, prin urmare, să reducă riscul de sepsis [67-70]. Spre deosebire de IECA, ARA au un rol dublu în reglarea inflamației (Fig.2); ARB-urile inhibă vasoconstricția și efectele proinflamatorii ale angiotensinei II prin blocarea AT, activarea receptorului și, pe de altă parte, mediază vasodilatația și efectele antiinflamatorii prin activarea AT, receptorilor și receptorilor Mas [25,71, 72] . În ultimul scenariu, ARB provoacă o creștere a feedback-ului angiotensinei Il care se poate lega direct de receptorii AT sau poate fi transformată de ACE2 în angiotensină (1-7) care se poate lega de receptorul Mas și poate media vasodilatația și anti- efecte inflamatorii [25,71, 72]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma și a investiga mecanismele care stau la baza acestor constatări.

IECA/ARA sunt utilizate pe scară largă în tratamentul hipertensiunii arteriale, bolilor cardiovasculare și nefropatiei diabetice. Pe baza studiilor anterioare care au demonstrat o reglare pozitivă a ACE2 în sistemul vascular al rozătoarelor prin tratamentul cu doze suprafarmacologice de IECA/ARA [3-8], s-a postulat că utilizarea IECA/ARA poate crește riscul de COVID{{3 }} severitatea la pacienți. Cu toate acestea, câteva studii mai recente pe modele umane și animale nu au găsit o suprareglare a ACE2 cu ACEI/ARB[13-15]. Ramchand și colab., în timp ce au investigat rolul nivelurilor circulante de ACE2 și al evenimentelor cardiovasculare adverse majore la pacienții cu boală coronariană, au descoperit că utilizarea IECA/ARA nu a crescut nivelurile circulante de ACE2 [13]. Burrell și colab. au examinat expresia ACE2 după MI la șobolani și au arătat că un ACEI'ramipril' nu a avut nici un efect asupra expresiei ACE2 mARN cardiac[14]. Un studiu recent pe un model de șoarece a arătat că ACEI „captopril și ARB „telmisartan nu cresc ACE2 în epiteliile pulmonare sau renale care sunt locuri țintă pentru infecția cu SARS-CoV-2 [15]. Aceste studii susțin concluziile noastre că utilizarea IECA/ARAB nu crește riscul de rezultate adverse. Mai mult, un studiu recent pe modele experimentale de leziune pulmonară acută, inclusiv un model de infecție cu SARS-CoV-2, a sugerat că ARB-urile pot atenua complicațiile COVID-19 prin atenuarea leziunii pulmonare acute mediate de Ang II prin blocare. AT1R [73]. Acestea sunt câteva mecanisme potențiale care pot sta la baza ratei reduse de mortalitate COVID-19 pe care am observat-o la utilizatorii ACEI/ARB în analizele noastre. În plus, statinele, cu efectele lor de scădere a colesterolului, proprietățile antiinflamatorii, imunomodulatoare și antivirale pot, prin ele însele sau în combinație cu IECA/ARA, pot modula mortalitatea COVID-19 [74-77].

Punctele forte ale acestui studiu includ dimensiunea mare a eșantionului, utilizarea datelor VA Observational Medical Outcomes Partnership, precum și constatări solide în mai multe modele statistice. Studiile anterioare care au examinat asocierea utilizării ACEI/ARB cu rezultatele COVID-19au fost limitate de o dimensiune a cohortei considerabil mai mică. Acest studiu a avut o dimensiune mare a eșantionului de 27.556 de pacienți și a inclus o ajustare extinsă pentru factorii de confuzie. Populația de pacienți VA, care include o proporție semnificativă de pacienți vârstnici cu multiple afecțiuni comorbide, este, de asemenea, potrivită pentru examinarea impactului IECA/ARA în cele mai vulnerabile grupuri cu risc ridicat pentru COVID-19. Cu toate acestea, autorii ar dori, de asemenea, să noteze câteva limitări ale acestui studiu. În ciuda ajustării extinse pentru variabile în acest studiu de cohortă observațional, nu putem exclude confuzia reziduală și nici nu putem face inferențe cauzale. Nu am putut să ne adaptăm pentru alți factori potențiali de confuzie, inclusiv markerii severității bolii COVID-19, cum ar fi citokinele inflamatorii. Sursa noastră de date privind expunerea și rezultatele au fost dosarele medicale electronice administrative și rămâne posibilă expunere sau clasificare greșită a rezultatelor. În cele din urmă, rezultatele noastre ar putea să nu fie generalizabile la populația generală, având în vedere că cohorta noastră a fost formată din pacienți VA care sunt în principal bărbați în vârstă.

Concluzia 5

Studiul nostru sugerează în continuare că IECA și BRA conferă efecte duble puternice, nu numai în prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare, ci și ca agenți antiinflamatori și imunomodulatori [78]. Descoperirile noastre sunt în concordanță cu recomandările mai multor societăți profesionale și cu Ghidurile de tratament NIH COVID-19 care sprijină continuarea IECA și ARB la pacienții cărora li se prescriu în prezent astfel de agenți, având în vedere că pacienții cu boli cardiovasculare prezintă un risc crescut. de COVID sever-19 [79]. De asemenea, studiile clinice vor fi importante în examinarea impactului utilizării IECA/ARA asupra rezultatelor clinice la pacienții cu COVID. Efectul utilizărilor de novo IECA/ARB la pacienții cu COVID-19 merită, de asemenea, un studiu suplimentar.

Referințe

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. Implicațiile socio-economice ale coronavirusului și
2.Pandemie COVID-19: o recenzie. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: a Viewpoint on the potential Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Blocante privind debutul și severitatea infecției cu coronavirus 2 a sindromului respirator acut sever. J Am Heart Asoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Supreglarea enzimei de conversie a angiotensinei 2 după infarctul miocardic prin blocarea receptorilor angiotensinei II. Hipertensiune. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Localizarea ACE2 în vascularizația renală: amplificare prin blocarea receptorului angiotensină II de tip 1 folosind telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Efectul inhibiției enzimei de conversie a angiotensinei și blocanților receptorilor angiotensinei II asupra enzimei de conversie a angiotensinei cardiace 2. Circulația. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mecanisme prin care blocanții receptorilor de angiotensină cresc nivelul ACE2. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Scindarea proteolitică indusă de angiotensină II a ACE2 miocardic este mediată de TACE/ADAM-17: un mecanism de feedback pozitiv în RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS și colab. Supreglarea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) 2 în fbroza hepatică de către inhibitorii ECA. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT, et al. Expresia ACE2 este crescută în plămânii pacienților cu comorbidități asociate cu COVID sever-19. J Infect Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S și colab. Intrarea în celulele SARS-CoV-2 depinde de ACE2 și TMPRSS2 și este blocată de un inhibitor de protează dovedit clinic. Celulă. 2020;181:271-280.e278.