Progresul cercetării efectelor antibacteriene între extractele de plante și antibiotice ⅱ

3 Mecanismul antibacterian sinergic al extractelor de plante și al antibioticelor

Extractele de plante pot spori sensibilitatea bacteriilor la antibiotice prin inhibarea activității enzimelor de hidroliză/modificare a antibioticelor, modificarea țintelor antibioticelor, inhibarea efluxului pompei de eflux, creșterea permeabilității membranei și inhibarea/eliminarea biofilmelor.

TERAPIA NATURALĂ EXTRACT DE PLANTE CISTANCHE PENTRUÎmbunătățiți antibioticul

Serviciul de sprijin al Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

3.1 Inhibarea activității enzimei de hidroliză/modificare a antibioticelor

-lactamaza poate hidroliza și distruge antibioticele peniciline, cefalosporine și carbapenem și este principala cauză a inactivării antibioticelor, crescând astfel rezistența bacteriilor la antibioticele -lactamice[28]. Extractele de plante restabilesc sensibilitatea bacteriană la antibiotice prin inhibarea activității -lactamazei. Teng et al. a constatat[29] că teaflavina-3,3'-digalatul (TFDG) și antibioticele -lactamice au un efect antibacterian sinergic asupra MRSA și a identificat mecanismul inhibitor al TFDG asupra -lactamazei prin simularea dinamicii moleculare. S-a descoperit că TFDG se leagă la Gln 242 și Ser 369, inhibând astfel activitatea de hidroliză a -lactamazei și făcând din nou MRSA sensibilă la antibioticele -lactamice. Karumathil et al. a studiat efectele trans-cinamaldehidei (TC) și eugenolului (EG) combinate cu antibiotice 7 -lactamice asupra Acinetobacter baumannii multirezistent și a constatat că TC și EG combinate cu antibiotice pot crește sensibilitatea Acinetobacter baumannii la toate antibioticele. În același timp, conform rezultatelor RT-qPCR, TC și EG au redus expresia celor mai multe gene legate de rezistența la antibiotice -lactamice, în special blaP și adeAB. Sa demonstrat că TC și EG controlează infecția cu Acinetobacter multirezistent prin inhibarea activității -lactamazei[30]. În plus, acidul tanic, galatul de epigalocatechină[31], miricetina[32], uleiul esențial de piper[33] etc. pot inhiba activitatea -lactamazei in vitro și pot spori activitatea antibacteriană a antibioticelor.

3.2 Inhibarea efluxului pompei de eflux

Pompele de eflux (EP) sunt componente importante ale membranei plasmatice a tuturor bacteriilor. Ei recunosc și pompează antibioticele din celulă înainte ca antibioticele să atingă ținta dorită, reducând conținutul intracelular de medicament și dezvoltând astfel rezistența la antibiotice. Plantele au metaboliți secundari cu diverse structuri chimice și diverse proprietăți farmacologice. Multe studii asupra extractelor de plante medicinale au arătat că există molecule care pot bloca pompele de eflux în bacteriile Gram-negative și Gram-pozitive și pot restabili eficacitatea antibioticelor, astfel încât antibioticele să se acumuleze la o anumită concentrație în bacterii pentru a obține un bactericid. efect. Când genisteina și genisteina au fost utilizate în combinație cu norfloxacină, nivelul de expresie transcripțională a NorA a fost redus în mod semnificativ, iar valoarea MIC a norfloxacinei a fost redusă de 4 ori, ceea ce a îmbunătățit activitatea antibacteriană a antibioticelor chinolone împotriva MRSA [16]. DA şi colab. a constatat că uleiul esențial de piper poate restabili activitatea antibacteriană a tetraciclinei și a ciprofloxacinei împotriva Staphylococcus aureus multirezistent. Spectrul de emisie de fluorescență a confirmat că mecanismul antibacterian a fost că uleiul esențial de piper inhibă activitatea pompelor de eflux NorA și MepA[33]. Când biflavonoidele extrase din speciile native din estul Amazonului din Brazilia au fost utilizate în combinație cu norfloxacină, ele ar putea inhiba genele de eflux precum QacA/B, Tetk și MsrA ale Staphylococcus aureus, iar valoarea MIC a norfloxacinei a fost redusă cu 8. ori[34]. Dwivedi şi colab. a arătat că vinblastina poate reduce semnificativ doza de tetraciclină și streptomicină pentru izolate clinice multirezistente (KG-P2) și poate reduce, de asemenea, viabilitatea celulară. Se speculează că mecanismul de inversare a rezistenței vinblastinei se poate datora inhibării pompelor de eflux [35].

3.3 Inhibarea sau îndepărtarea biofilmelor

Biofilmul este o comunitate microbiană atașată de suprafețe biologice și non-biologice. Formarea biofilmului este un proces complex, în mai multe etape, care implică transformarea bacteriilor dintr-o formă planctonă de înot liber într-o formă fixă ​​de formare a biofilmului. Include în principal patru etape principale: atașarea la suprafața obiectelor, proliferarea, formarea microcoloniilor și maturarea în comunități microbiene structurate și rezistente [36]. Formarea biofilmelor contribuie la dezvoltarea rezistenței la antibiotice, care este principalul motiv pentru care infecțiile bacteriene sunt greu de controlat. Extractele de plante pot inhiba formarea de biofilme ale diferitelor bacterii și au un efect distructiv asupra biofilmelor existente, promovând penetrarea medicamentelor antibiotice, inversând astfel rezistența bacteriană. Kart și colab. a constatat că [13] concentrația minimă de inhibare a biofilmului de ciprofloxacină combinată cu curcumină, baicaleină și fraxinoil poate fi redusă de 30 până la 60 de ori în comparație cu ciprofloxacina singur, ceea ce indică faptul că extractele de plante pot fi utilizate în combinație cu antibiotice pentru a inhiba sau elimina biofilmele. În studiul lui Bahari et al. [37], când azitromicina și gentamicina au fost utilizate în combinație cu curcumina, formarea de biofilm de Pseudomonas aeruginosa a fost semnificativ redusă, iar efectul inhibitor a fost dependent de concentrație. În plus, combinația de 1/4 MIC (64 µg/mL) azitromicină și 1/4 MIC (32 µg/mL) curcumină a arătat cel mai mare efect inhibitor asupra creșterii biofilmelor.

3.4 Creșterea permeabilității membranei

Unele bacterii reglează în jos umplerea proteinelor porilor sau a altor canale proteice selective, ceea ce duce la reducerea permeabilității membranei celulare la antibiotice și la reducerea pătrunderii medicamentului în celulele bacteriene, dezvoltând astfel rezistența la antibiotice. Extractele de plante se leagă de lipidele membranelor celulare bacteriene și distrug structura peretelui celular, ceea ce duce la deteriorarea integrității, sporind permeabilitatea membranei celulare și conținutul de antibiotice intracelulare, pierderea conținutului celular și moartea celulei [38]. Apinundecha și colab. a observat efectele utilizării combinate a ghimbirului și cloxacilinei asupra MRSA utilizând microscopia electronică cu scanare și microscopia electronică cu transmisie[39]. Când a avut loc utilizarea combinată, pe suprafața celulelor MRSA au apărut adâncituri, fisuri, structuri de vezicule și liză celulară evidentă. Scurgerea pereților celulari ai SARM, a membranelor celulare și a conținutului celular s-a schimbat, iar cantitatea de antibiotice care intră în celulă a crescut, arătând un efect antibacterian sinergic semnificativ. În plus, extractele de plante pot spori, de asemenea, permeabilitatea membranei celulare a bacteriilor Gram-negative. Qu şi colab. a constatat că utilizarea combinată a tetraciclinei și quercetinei a avut, de asemenea, un efect distructiv asupra integrității membranei celulare Escherichia coli, crescând permeabilitatea acesteia, crescând nivelurile de -galactozidază și fosfatază alcalină, crescând conținutul extracelular de ATP și crescând absorbția tetraciclinei, prin urmare. inhibă creșterea Escherichia coli și face din nou Escherichia coli multirezistentă sensibilă la tetraciclină [15]. Când baicaleina a fost utilizată în combinație cu doxiciclină, intensitatea fluorescenței iodurii de propidiu (PI) și 1-N-fenilnaftilaminei (NPN) și conținutul extracelular de -galactozidază și ATP a crescut. Studiile au confirmat că utilizarea combinată a celor două medicamente poate inhiba legarea Mg2+ de lipida A pentru a distruge membrana celulară a bacteriilor Gram-negative, inhibând astfel în mod sinergic creșterea bacteriilor Gram-negative și reducând medicamentul acestora. rezistență [40].

3.5 Modificarea țintei cu antibiotice

Toxicitatea selectivă a multor antibiotice față de bacterii se datorează afinității și specificității lor ridicate față de țintele bacteriene. După legarea la țintă, funcția celulară corespunzătoare este inhibată, afectând astfel creșterea bacteriilor sau chiar moartea. Unul dintre determinanții cheie ai rezistenței bacteriene la antibiotice este schimbarea structurală sau modificarea țintei antibioticului. Proteina 2a de legare a penicilinei (PBP2a) este o enzimă care catalizează reacția de reticulare dintre două tulpini de peptide adiacente în timpul biosintezei peptidoglicanilor, care poate reduce activitatea antibacteriană a antibioticelor -lactamice și astfel induce rezistența la antibiotice. Extractele de plante pot crește afinitatea bacteriilor pentru antibioticele -lactamice prin inhibarea PBP2a, făcându-le din nou sensibile la antibiotice. Chang și colab. a constatat că combinația de tremazonă și oxacilină în doză mică a redus expresia mecA și și-a exercitat efectul antibacterian prin reglarea negativă a PBP2a a MRSA, reducând astfel rezistența acestuia. Wang şi colab. a constatat că [42], atunci când trans-cinamaldehida a fost combinată cu opt antibiotice, doza de antibiotice ar putea fi redusă de 2 până la 16 ori. Când efectele trans-cinamaldehidei asupra genei de transcripție mecA și PBP2a a MRSA au fost analizate prin RT-PCR și Western-blot, s-a constatat că atât transcripția genelor, cât și nivelurile de proteine ​​au fost afectate semnificativ, indicând faptul că mecanismul său principal a fost reducerea producerea de PBP2a. Vankwani şi colab. a confirmat efectul inhibitor al scoarței de tulpină de Moringa și al ampicilinei asupra -lactamazei prin decolorarea iodului și a confirmat efectul de blocare asupra exprimării PBP2a prin rezultatele Western-blot și a restabilit sensibilitatea MRSA la antibioticele -lactamice [43].

4 Rezumat și Outlook

Datorită utilizării iraționale sau chiar abuzului de antibiotice, rezistența bacteriană devine din ce în ce mai gravă, ceea ce amenință grav sănătatea oamenilor și a animalelor. Extractele de plante, cum ar fi terpenele, alcaloizii, flavonoidele etc., despre care se spune în prezent că au activitate antibacteriană, au o activitate antibacteriană bună, reduc rezistența bacteriană, întârzie sau chiar inversează rezistența bacteriană, dar atunci când sunt utilizate singure, perioada efectului antibacterian este lungă. , doza este mare și este încă în stadiile incipiente ale cercetării. Pentru a preveni și controla mai bine infecțiile bacteriene și pentru a îmbunătăți eficacitatea, cercetarea combinată a aplicațiilor cu antibiotice ar trebui consolidată, doza de extracte de plante și antibiotice ar trebui redusă, efectele secundare toxice cauzate de utilizarea pe scară largă a medicamentelor ar trebui să fie reduse. redusă, sensibilitatea bacteriilor la antibiotice ar trebui redusă, iar generarea de tulpini rezistente ar trebui să fie încetinită prin reducerea rezistenței bacteriene la antibiotice.

Extractele de plante sporesc sensibilitatea bacteriilor la antibiotice prin inhibarea activității enzimelor de hidroliză/modificare a antibioticelor, modificarea țintelor antibiotice, inhibarea efluxului pompei de eflux, creșterea permeabilității membranei și inhibarea/eliminarea biofilmelor, oferind o strategie fezabilă pentru reducerea rezistenței bacteriene. Deși combinația de extracte de plante și antibiotice a demonstrat efecte antibacteriene sinergice remarcabile în multe studii curente, nu a reușit să obțină efectul antibacterian dorit în studiile ulterioare, care este adesea legat de dependența excesivă de studiile experimentale in vitro și modelele experimentale pe animale. Prin urmare, explorarea în profunzime a mecanismului antibacterian in vivo al extractelor de plante și combinată cu mai multe teste clinice de tulpină rămâne în centrul cercetărilor viitoare, pentru a analiza și a dezvolta regimuri de medicamente combinate noi și eficiente pentru a depăși defectele actuale ale utilizării combinate. de extracte de plante și antibiotice.

Referințe

[1] ZHUO H, ZHANG X, LI M, ZHANG Q și colab. Proprietăți antibacteriene și antiinflamatorii ale unei noi peptide antimicrobiene derivate din

LL-37[J]. Antibiotice (Basel),2022,11(6):754.

[2] HUANG Z, YUAN T, CHEN J, et al. Activitățile neuroprotectoare și antioxidante ale diferitelor părți de polaritate ale extractelor de Ginkgo

frunza de biloba și rizomul Zingiber officinale din Yongzhou[J]. Frontiers in Chemistry, 7 septembrie 2022;10:984495.

[3] SUN L, TANG Z, WANG M, et al. Explorarea ingredientelor antimicrobiene din semințele de Psoralea corylifolia L. și mecanismul aferent împotriva

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină. [J]Molecules,2022,27(20):6952.

[4] ISLAM MA, AKHTAR Z, HASSAN MZ, et al. Model de eliberare a antibioticelor la farmacii conform OMS acces, vizionare, rezervare

(AWaRe) clasificare în Bangladesh[J]. Antibiotice (Basel),2022,11(2):247.

[5] CHOI SR, BRITIGAN BE, NARAYANASAMY P. Nanoparticulele de galiu(III) vizate de metabolismul fierului/hemului sunt active împotriva extracelulare

și intracelular Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter baumannii[J]. Agenți antimicrobieni și chimioterapie,2019,63(4):e02643-18.

[6] McInnes RS, McCallum GE, Lamberte LE, și colab. Transferul orizontal al genelor de rezistență la antibiotice în intestinul uman

microbiom[J]. Opinia curentă în microbiologie,2020,53:35-43.

[7] Subramaniam G, Girish M. Rezistența la antibiotice-o cauză pentru reemergența infecțiilor [J]. Jurnalul indian al

Pediatrie, 2020,87 (11): 937-944.

[8] ROCHA DC, DA SILVA ROCHA C, TAVARES DS, et al. Antibioticele veterinare și fiziologia plantelor: o privire de ansamblu[J]. Știința din

Total Mediu,2021,767:144902.

[9] Li Z, Li M, Zhang Z și colab. Antibioticele în mediile acvatice din China: o revizuire și meta-analiză [J]. Ecotoxicologie și mediu

Siguranță,2020,199:110668.

[10] LIU XH, LU SY, GUO W, et al. Antibiotice în mediile acvatice: o revizuire a lacurilor, China[J]. Știința Totalului

Mediu, 627, 1195-1208.

[11] SUN Y, ZHANG M, OU Z, et al. Microbiom de interior, metaboliți microbieni și vegetali, compuși chimici și simptome de astm la juniori

Elevii de liceu: un studiu de asociere multicentric în Malaezia [J]. European Respiratory Journal, 2022,60 (5): 2200260.

[12] TAN Z, DENG J, YE Q, și colab. Activitatea antibacteriană a flavonoidelor naturale[J]. Subiecte curente în medicina

Chimie,2022,22(12):1009-1019.

[13] KART D, REÇBER T, NEMUTLU E, et al. Concentrații sub-inhibitoare de ciprofloxacină în monoterapie și combinații cu derivate din plante

compuși împotriva biofilmelor P. aeruginosa și efectele acestora asupra profilului metabolomic al biofilmelor P. aeruginosa [J] .Antibiotics

(Basel).2021,10(4):414