Strategii bazate pe aptameri pentru a stimula imunoterapia în partea 2 TNBC

În plus, aptamerii tolerează mai multe modificări chimice care îmbunătățesc eficacitatea țintirii, profilul farmacocinetic și stabilitatea în medii biologice, care sunt necesare pentru aplicațiile lor in vivo [47]. După cum s-a analizat pe larg în altă parte [27,48], cele mai utilizate modificări aplicate aptamerilor, fie în timpul SELEX, fie după SELEX, pentru a le crește rezistența împotriva nucleazelor includ (Figura 3): înlocuirea grupurilor 2 0 -OH ale riboză cu grupări fluor, metoxi, tiol sau amino; acoperirea sau ciclizarea capetelor oligonucleotidelor; înlocuirea scheletului fosfodiester cu un schelet fosforotioat; și introducerea acizilor nucleici blocați. Mai mult, pot fi generați L-aptameri, numiți spiegelmeri, care nu sunt recunoscuți de nucleaze deoarece sunt enantiomeri ai acizilor nucleici naturali. Modificările chimice sunt de asemenea aplicate pentru a depăși filtrarea renală rapidă a aptamerilor de dimensiuni mici prin conjugarea acestora cu molecule prea voluminoase, cum ar fi polietilenglicolul (PEG) sau colesterolul, crescând astfel timpul de circulație a acestora fără a afecta accesibilitatea la țintă. De asemenea, au fost dezvoltate abordări sofisticate pentru a conjuga chimic aptamerii cu terapii secundare în terapia combinată și, în mod interesant, au fost explorate strategii inovatoare pentru a introduce grupuri chimice exotice în molecula de aptamer pentru a extinde funcționalitatea acestora și a depăși lipsa diversității chimice a acizilor nucleici [49]. ].

Nucleazele se referă la enzime care pot accelera reacția de hidroliză a ARN-ului sau ADN-ului și au o gamă largă de funcții biologice. În sistemul imunitar, nucleazele sunt instrumente importante pentru recunoașterea și curățarea infecțiilor virale. După ce virusul infectează o celulă, va elibera ARN sau ADN în celulă. Aceste molecule de acid nucleic vor fi recunoscute și hidrolizate de nucleaza celulei infectate, prevenind astfel replicarea virusului și răspândirea infecției.

În plus, nucleazele sunt, de asemenea, implicate în reglarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative. Nucleazele pot regla nivelurile de expresie a genelor prin reglarea degradării și stabilității ARN sau ADN-ului. În celulele imune, nucleazele reglează răspunsurile imune, cum ar fi apoptoza, prezentarea antigenului și diferențierea celulelor T.

În general, nucleazele joacă un rol important în răspunsul imun, recunoscând infecția virală, modulând expresia genelor și modulând răspunsul imun. Astfel, există multiple mecanisme pentru impactul asupra imunității. Din acest punct de vedere, este necesar să se acorde atenție îmbunătățirii imunității. Cistanche mărește imunitatea. Cistanche este bogat în diferite substanțe antioxidante, precum vitamina C, vitamina C, carotenoide etc. Aceste ingrediente pot elimina radicalii liberi, pot reduce stresul oxidativ și pot îmbunătăți imunitatea. rezistenta sistemului imunitar.

Click cistanche tubulosa beneficii

O altă strategie de îmbunătățire a afinității de legare, selectivitatea țintei și biodisponibilitatea in vivo a aptamerilor este reprezentată de generarea de aptameri modificați cu viteză lentă (SOMAmeri). Aceștia sunt aptameri ADN care poartă nucleotide modificate chimic funcționalizate la poziția 5-uridinei cu fragmente care nu numai că pot participa la interacțiunile cu proteina țintă, ci și pot forma noi motive structurale secundare și terțiare care măresc foarte mult repertoriul de ținte accesibile. la aptameri [50].

Până în prezent, un aptamer modificat chimic pe scară largă (numit Macugen), care vizează izoforma 165 a factorului de creștere a endoteliului vascular, a fost aprobat pentru tratamentul degenerescenței maculare legate de vârstă, iar unsprezece aptameri sunt în studii clinice pentru tratamentul diferitelor boli umane. [51,52]. Printre acestea, aptamerul anti-nucleolin AS1411 și aptamerul 1 NOX-A12 derivat din celule anti-stromale au finalizat deja studiile clinice de fază II pentru terapia cancerului. Mai mult, aptamerul ADN anti-protein tirozin kinaza-7 Sgc8, marcat cu 68 Ga, se află în faza I timpurie pentru evaluarea valorii sale diagnostice la pacienții colorectali (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03385148).

3. Strategii imune bazate pe aptamer pentru tratamentul TNBC

Mutațiile genetice și epigenetice în celulele canceroase duc la prezența multor antigene asociate tumorii pe care IS-ul îi recunoaște ca non-self și, prin urmare, distruge celulele mutante. Cu toate acestea, este bine cunoscut faptul că celulele canceroase dezvoltă mai multe mecanisme pentru a scăpa de distrugerea imună și pentru a schimba micromediul înconjurător în favoarea lor, ducând la creșterea tumorii, invazia și metastazarea (53 55).

Scopul imunoterapiei pentru cancer este de a spori sau de a restabili capacitatea IS de a detecta și distruge celulele canceroase prin depășirea mecanismelor prin care tumorile evadează și suprimă răspunsul imun. Strategii uimitoare bazate pe aptameri au fost dezvoltate în ultimii câțiva ani pentru a restabili Is către o afecțiune antitumorală în TNBC. După cum se discută mai jos, dovezile crescânde arată capacitatea aptamerului de a potența activitatea citotoxică a celulelor imune, de a bloca punctele de control imune sau de a recruta celule imune pentru celulele canceroase (Figura 4).

3.1. Limfocite cu infiltrare tumorală

Tipurile majore de celule imunitare din micromediul TNBC sunt TIL, iar prezența lor este asociată semnificativ cu rezultate mai bune de supraviețuire la pacienții cu tumori netratate în stadiu incipient [56]. TIL includ toate celulele CD3 plus T, care pot promova distrugerea tumorii (CD8 plus celule T citotoxice) și un răspuns antitumoral (CD4 plus T-helper 1) sau limitează răspunsurile imune antitumorale (CD4 plus T-helper 2, inclusiv Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 plus celule T reglatoare).

Recent, Zhao et al. a propus o strategie originală care exploatează capacitatea de țintire a aptamerilor de a construi un „limfocit T super-citotoxic” pentru un răspuns antitumoral îmbunătățit în imunoterapia cancerului [59]. Ei au generat nanoparticule degradabile pe bază de metale și organice și care vizează lizozomi, care au fost încărcate cu perforină și granzimă B, două toxine antitumorale conținute în lizozomii celulelor CD8 plus T și funcționalizate cu un aptamer care vizează receptorul CD63 de pe lizozom. Ca2 plus a fost depus pe platforma nano pentru a-și îmbunătăți biocompatibilitatea și stabilitatea și pentru a potența activitatea toxinelor. Autorii au reușit să folosească o astfel de platformă ghidată de aptamer (numită LYS-NPs) pentru îmbogățirea conținutului citotoxic al lizozomilor al celulelor CD8 plus T.

Când au fost testate în modelul de șoarece TNBC 4T1, celulele T s-au preactivat cu antigene specifice 4T1-procesate și au fost recombinate de LYS-NP și au eliberat conținutul lizozomal în sinapsele imunologice, declanșând o reacție antitumorală puternică (Figura 4). Imunoterapia pe bază de aptameri propusă are un potențial mare de a depăși provocările semnificative în imunoterapia cu celule T pentru tumorile solide, reprezentate în principal de semnale imunosupresoare puternice, care induc activarea scăzută a celulelor T și scăderea sintezei și eliberării proteinelor citotoxice [60].

3.2. Celulele care exprimă punctele de control imun

Grupul lui Alatrash a raportat că expresia genei PD-L1 la pacienții cu TNBC este semnificativ mai mare decât la non-TNBC (19). PD-L1, unul dintre principalele puncte de control imun asociate celulelor tumorale, este exprimat într-o varietate de celule imunitare. , cum ar fi macrofage, unele celule T activate, celule B și în multe celule tumorale solide, inclusiv celulele BC. Receptorul său, proteina transmembranară PD-1, este exprimată pe suprafața membranei TIL, celule NK, macrofage, celule dendritice și monocite [61].Legarea dintre PD-L1 și PD-1 determină inhibarea CD8 plus TIL, transformându-le într-o formă anergică și, în consecință, evaziunea imună a cancerului.

Mai mult, axa PD-1/PD-L1 modulează în celulele tumorale diferite căi de semnalizare proliferativă și de supraviețuire, cum ar fi PI3K/AKT, MAPK și JAK/STAT [62] și, foarte important, în TNBC, activarea a acestei axe promovează tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), un fenotip asociat cu tumori foarte agresive și metastatice [63].

În prezent, sunt explorate diferite abordări bazate pe aptameri în TNBC pentru a anula efectele PD-1/PD-L1 (Figura 5).

Figura 5. Reprezentarea schematică a strategiilor bazate pe aptameri pentru a bloca axa PD-1/PD-L1 în TNBC. (a) Nanoparticule decorate cu aptamer TNBC încărcate cu siARN anti-PD-L1; (b) lipozomi decorați cu aptamer anti-CD44 și antiPD-L1 încărcați atât cu doxorubicină, cât și cu siARN anti-IDO1; (c) aptamer antiPD-L1 conjugat cu paclitaxel; (d) aptamer anti-EGFR legat covalent la mAb anti-PD-L1 sau anti-CTLA-4 (a se vedea textul pentru detalii). Creat cu BioRender.com (accesat pe 2 martie 2023).

În acest context, grupul nostru a investigat, pentru prima dată, o combinație între un mAb anti-PD-L1 cu un aptamer al receptorului factorului de creștere derivat din antiplachetare (PDGFR), denumit Gint4.T, în TNBC [64]. Gint4.T este un aptamer ARN de 20 -fluoropirimidină (20F-Py) rezistent la nuclează, care se leagă și inhibă PDGFR exprimat pe suprafața diferitelor celule canceroase umane, inclusiv celulele TNBC [65] și componentele TNBC TME, inclusiv celule stem mezenchimale [66] și celule T [64]. Interesant, atunci când este injectat intravenos la șoarecii singenici TNBC 4T1, aptamerul potențează puternic efectul mAbs antiPD-L1 în inhibarea creșterii tumorii și a formării metastazelor pulmonare, acționând atât asupra celulelor tumorale, cât și asupra componentelor TME [64].

În plus, blocarea combinată a PDGFR și PD-L1 determină epuizarea celulelor FOXP3 plus Treg și o creștere a celulelor CD8 plus T și a granzimei B mai constant decât monoterapiile individuale. Aceste rezultate pun bazele pentru construirea unui imunoconjugat bispecific constând dintr-un anticorp anti-PD-L1 legat covalent la aptamerul Gint4.T, optimizând astfel eficacitatea terapiei combinate. Construcții bispecifice obținute prin legarea covalentă a unui aptamer ARN 20F-Py de receptor al factorului de creștere antiepidermic (EGFR) la imunomodulatorii anti-PD-L1 (10_12) [67] sau anti-CTLA-4 (ipilimumab) [68] mAb-urile au fost generate de Passariello et al. și s-a dovedit că menține funcțiile biologice ale ambelor părți parentale, exercitând astfel o activitate citotoxică puternică împotriva celulelor BC.

O strategie alternativă la mAbs anti-PD-L1 pentru țintirea PD-L1 este reprezentată de suprimarea PD-L1 prin tăcere genetică, care are potențialul de a depăși unele obstacole recurente ale tratamentelor bazate pe mAbs, cum ar fi timpul și costul acestora. -producție consumatoare, potențial de imunogenitate și stabilitate scăzută. În plus, această strategie permite blocarea rolului pro-tumorigenic intrinsec al PD-L1 citoplasmatic [69] care, în schimb, nu este accesibil de către anticorpi. Posibilitatea de a sintetiza aptameri care vizează celulele canceroase cu grupuri funcționale la extremitatea lor, permițând conjugarea cu nano vectori, este o abordare izbitoare pentru a furniza, în special tumorii, încărcături de ARN cu interferențe mici (siRNA), încărcate în nanovector. , depășind astfel vulnerabilitatea siRNA-urilor la nucleaze și incapacitatea acestora de a intra în celulele țintă. Recent, nanoparticulele pe bază de poli(lactic-co-glicolic)-bloc-PEG (PLGAb-PEG) au fost încărcate cu siARN anti-PD-L1 și decorate cu un aptamer ARN 20F-Py capabil să se lege și să se internalizeze în mod specific în celulele TNBC [70,71].

Nano vectorii conjugați cu aptamer rezultați, după incubarea de 90 de minute pe celule TNBC, au livrat eficient siRNA în celulele țintă, care a fost competent să provoace o suprimare aproape completă a expresiei PD-L1 [72]. În special, nanopurtătorii decorați cu aptameri oferă posibilitatea de a lega diferiți liganzi la suprafața NP-urilor, crescând astfel specificitatea țintirii și de a încapsula în NP-uri multiple terapii, permițând astfel terapii combinate eficiente. De exemplu, administrarea concomitentă de cisplatină [40] și siPD-L1 [72] de către nanoparticulele polimerice PLGA, pe care le-am echipat cu aptameri TNBC, poate nu numai să promoveze o reducere a efectelor secundare toxice, ci și să contracareze efectul negativ raportat al cisplatinei. administrare pe îmbogățirea PD-L1 plus celule TNBC imune evazive [73].

În acest sens, Kim și colab. a pregătit un nanosistem multifuncțional având doi aptameri ADN conjugați pe suprafața externă a lipozomilor și două terapii diferite în interiorul nanovectorilor pentru chimioimunoterapie sinergică în TNBC [74]. În mod specific, ei au folosit, pentru țintirea celulelor TNBC, aptamerii ADN anti-CD44 [75] și anti-PD-L1 [76] selectați anterior, fiecare modificat cu tiol și conjugat covalent cu grupările maleimide ale micelilor PEGilate-DSPE de tiol-maleimidă. chimie. Lipozomii nanozați au fost încărcați atât cu doxorubicină, cât și cu ARNsi, interferând cu expresia IDO1, o proteină care favorizează un TME imunosupresor și este reglată în sus prin tratamentul cu doxorubicină. Atunci când sunt injectați intravenos în șoareci cu xenogrefă tumorală TNBC 4T1, nano vectorii au redus puternic creșterea tumorii și au inhibat formarea metastazelor prin combinarea sinergică a inducerii morții celulelor imunogene țintite pe celulele canceroase și a inversării imunodepresiei [74].

Recent, diferiți aptameri PD-L1 au fost generați și testați ca antagoniști autonomi, conjugați bispecifici și agenți de eliberare ai medicamentelor în modele de șoarece cu tumori pulmonare, hepatice și de colon, care, similar anticorpilor anti-PD-L1, interferează cu axa PD-1/PD-L1 prin blocarea PD-L1 (Tabelul 2). Un aptamer, numit XQ-P3, a fost generat prin selecția pozitivă pe celulele PD-L1 care supraexprimă MDA-MB-231 prin utilizarea celulelor knockout PD-L1 pentru contraselectare [77]. Chiar dacă nu a fost încă testat in vivo, pare extrem de eficient în co-culturi de celule TNBC MDA-MB-231 și celulele Jurkat imune prin blocarea interacțiunii cu PD-1 și restabilirea funcției celulelor T. În plus, un conjugat aptamer-paclitaxel XP-Q3 a arătat eficacitate anti-proliferare în celulele TNBC supraexprimate cu PD-L1 [77].

3.3. Macrofage

Macrofagele asociate tumorilor (TAM) sunt printre cele mai abundente celule imune din TME ale unei game largi de cancere și pot acționa pentru a promova sau suprima răspunsurile imune antitumorale [86,87]. Într-adevăr, datorită gradului lor ridicat de plasticitate, ei trec la două fenotipuri diverse ca răspuns la diverși stimuli de micro-mediu: M1 activat clasic, proinflamator și M2 antiinflamator activat alternativ, care prezintă profiluri de expresie diferențiate pentru markerii de suprafață celulară și producție diferită de citokine și chemokine. Macrofagele M1 exercită de obicei funcții antitumorale, în timp ce macrofagele M2 promovează progresia tumorii. În majoritatea tumorilor agresive, inclusiv TNBC, TAM-urile tind să semene cu un fenotip asemănător M2-care explică în mare măsură eșecul terapiilor convenționale și al terapiilor de inhibare a punctelor de control imun. Din acest motiv, mai multe abordări imunoterapeutice inovatoare urmăresc să țintească și să epuizeze macrofagele M2 sau să le reprogrameze la fenotipul dorit [88,89].

Pentru a selecta aptameri care vizează macrofagele umane M2-like, prima abordare celulară-SELEX a fost aplicată macrofagelor umane derivate din monocite ale mai multor donatori și polarizate la fenotipul M2-[90]. Deși cel mai bun aptamer ADN care țintește M2- provenit din selecție nu a fost capabil să discrimineze celulele țintă de M0-like și monocite nediferențiate și, de asemenea, sa legat într-o măsură mai mică de M1-like macrofage, s-a internalizat rapid în monocite CD14 plus, deținând astfel potențialul pentru aplicații de administrare a medicamentelor țintite pe monocite.

O altă aplicație izbitoare a aptamerilor pentru imunoterapia tumorilor solide constă în potențarea specificității macrofagelor M1 pentru celulele tumorale prin proiectarea lor cu aptameri care vizează celulele canceroase. Imunoterapia celulelor receptorului antigen himeric T (CAR-T), care infuzează pacienții cu celule CAR-T, a demonstrat o mare eficacitate în tratamentul unor leucemii și limfoame, dar rezultate modeste în tumorile solide din cauza dificultății de penetrare a tumorilor [91] . Datorită capacității intrinseci a macrofagelor de a pătrunde în țesuturile tumorale, au fost propuse recent mai multe abordări care să le modifice genetic pentru a exprima CAR himerice (CAR-M) pentru a ținti celulele tumorale și a iniția un răspuns antitumoral țintit [92]. Pentru a depăși dezavantajele majore asociate cu terapiile tradiționale CAR-M, cum ar fi reproductibilitatea scăzută a proteinelor modificate și problemele de siguranță, Qian și colab. a propus o nouă abordare CAR-M bazată pe utilizarea aptamerilor [93].

Linia celulară de macrofage stabilă murină, RAW 264.7, a fost mai întâi incubată cu un reactiv de marcare a glicoproteinei metabolice care conține azidă și lipopolizaharidă pentru a genera zaharuri azido pe suprafața celulei M1. Apoi, celulele M1 au fost conjugate prin reacție chimică prin clic atât cu aptamerul AS1411, care se leagă de nucleolina exprimată pe mai multe celule canceroase, cât și cu un aptamer PD-L1, pentru direcționarea simultană a tumorii și blocarea punctului de control imun. Important, in vivo, imagistica de șoareci care poartă 4T1 TNBC și injectați intravenos cu celule M1, funcționalizate cu aptameri fluorescenți, au arătat o acumulare mai mare în tumori în comparație cu celulele M1 nemodificate. Mai mult, atunci când a fost testat pentru activitatea antitumorală, M1 creat cu dublu-aptamer a provocat o reducere puternică a creșterii tumorii și a formării metastazelor, care a fost însoțită de reprogramarea imună a TME cu infiltrarea crescută a celulelor T în tumoră și citotoxicitatea crescută a celulelor T.

Alternativ, Chen și colab. au propus aptameri sferici polivalenți (PSA) ca strategie de inginerie a macrofagelor [94]. PSA-urile au fost generate prin funcționalizarea nanoparticulelor de aur atât cu aptamerul AS1411 modificat cu tiol, cât și cu un linker ADN care poartă, la extremitatea liberă, o grupare funcțională pentru reacția cu etichete de azidă create pe macrofagele M0 prin metabolicele menționate mai sus. etichetare și reacții de clic biortogonale (Figura 6). Transformarea fenotipică a macrofagelor nepolarizate modificate în subtipul M1 a fost activată de raze X in vitro și confirmată la șoarecii purtători de xenogrefe tumorale 4T1, provocând o ucidere puternică specifică tumorii fără semne de toxicitate sistemică.

3.4. Celulele Natural Killer

Celulele NK sunt limfocite citotoxice aparținând IS-ului înnăscut, capabile să producă citokine și chemokine inflamatorii. Ele sunt numite „prima linie de apărare” deoarece, diferit de limfocitele T, ele nu exprimă receptori de celule T specifici antigenului, ci acționează împotriva celulelor mutante fără sensibilizare prealabilă sau expansiune clonală [95]. Imunoterapia adoptivă cu celule NK nu a reușit să demonstreze eficacitate în tratamentul tumorilor solide, parțial din cauza TME imunosupresoare și lipsei specificității celulelor NK față de tumoră [96].

Prin urmare, printre abordările pentru îmbunătățirea eficacității terapeutice anticanceroase ale celulelor NK, un mare efort se concentrează pe conferirea specificității cancerului prin expresia CAR-urilor sau conjugarea liganzilor care vizează tumora [97]. Zu și colegii sai au explorat aptamerii ca agenți activi de direcționare a cancerului prin legarea unui aptamer, capabil să recunoască în mod specific receptorul CD30, pe celulele limfomului la suprafața fie a unei linii celulare comerciale NK, fie a celulelor NK obținute de la trei donatori sănătoși [98]. Acest aptamer de tip ADN a fost selectat anterior de același grup printr-o abordare hibridă SELEX, în care pașii de selecție pe celulele CD30 plus limfom au fost urmați de pași de selecție pe proteina recombinată CD30 [99]. Aptamerul a fost modificat la cele 30 de capete cu lanțuri de hidrocarburi duble C18 lipofile pentru ancorarea în membrana celulelor NK, care sunt astfel ghidate în mod specific către celulele limfomului pentru a le ucide [98]. Mai recent, aceiași autori au aplicat aceeași abordare în TNBC prin atașarea unui aptamer ADN capabil să lege o proteină necunoscută încă exprimată pe celulele TNBC la suprafața celulelor NK. Celulele NK create cu aptamer au inhibat metastaza pulmonară din celulele MDA-MB-231 injectate intravenos la șoareci, fără toxicitate secundară pentru țesuturile normale [100].

Pentru a spori și mai mult specificitatea tumorală a celulelor NK în tumorile solide, au fost generate celule NK echipate cu aptamer dublu utilizând atât un aptamer care vizează celulele de carcinom hepatocelular, cât și aptamerul AptPD-L1 [81]. Celulele NK modificate rezultate au fost mai eficiente decât celulele neconjugate sau conjugate doar cu unul dintre cei doi aptameri în inhibarea creșterii carcinomului hepatocelular la șoarecii transferați adoptiv. O altă limită a eficienței imunoterapiei cu celule NK este infiltrarea lor insuficientă în tumorile solide. Încă o dată, aptamerii s-au dovedit a fi instrumente excelente pentru a depăși această problemă. Grupul lui Hock a generat un conjugat bispecific pe bază de aptamer capabil să se lege simultan la c-Met, un receptor foarte exprimat pe mai multe celule tumorale, și la receptorul Fcg III (CD16a), o proteină exprimată pe celulele NK [101]. Conjugatul este format din cei doi aptameri ADN c-Met și CD16a foarte specifici care au fost fuzionați de diferiți linkeri, păstrând distanța ideală de ~65 Å pentru legarea simultană de cei doi receptori. Conjugatul a fost capabil să mimeze eficient citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi prin recrutarea celulelor NK la celulele canceroase. Mai târziu, același aptamer CD16 a fost fuzionat cu un aptamer ADN PD-L1 pentru a genera un construct capabil atât să recruteze celule NK la PD-L1 plus celule tumorale, cât și să afecteze axa imunosupresoare PD-1/PD-L1 prin reactivarea TIL-urilor. împotriva celulelor tumorale la șoarecii purtători de tumori [82]. Această abordare este indicată în special pentru acele tumori solide cu niveluri ridicate de PD-L1, cum ar fi TNBC.

4. Concluzii

Studiile recente discutate aici demonstrează în mod clar potențialul mare al aptamerilor oligonucleotid de a amplifica IS-ul nostru pentru a lupta împotriva cancerelor. Aptamerii pot fi utilizați ca agenți anticancerigen în același mod ca mAb-urile, dar sunt mai ieftini, produși mai rapid și cu o reproductibilitate mai mare și mai puțin imunogeni decât anticorpii. Cu toate acestea, trebuie recunoscut că sosirea aptamerilor în clinică se dovedește a fi mai lentă decât se aștepta; de fapt, deși au trecut mai bine de 30 de ani de la primul SELEX [25,26], doar trei aptameri sunt în prezent în studii clinice pentru tratamentul cancerului [51].

Această încetinire se datorează în mare parte unor provocări care limitează eficacitatea aptamerilor la pacienți, cum ar fi stabilitatea incertă și timpul de înjumătățire, în special în micromediul complex și în continuă evoluție care înconjoară tumora. Cu toate acestea, strategiile uimitoare care au fost dezvoltate în ultimii câțiva ani pentru a depăși problemele limitative menționate mai sus și progresele recente în descoperirea aptamerului și modificările pentru adaptarea acestora la orice aplicații dorite fac rezonabil să se susțină că utilizarea în practică a aptamerilor va fi în curând. să fie realizat pentru cancere precum TNBC, care au nevoie urgent de noi opțiuni terapeutice.

Contribuții ale autorului:

Conceptualizare, LC; scriere—pregătirea proiectului original, LC; scriere – revizuire și editare LA, Ad, RN, MF, SC și LC Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:

Această cercetare a fost finanțată de Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, către LCLA, a fost susținută de o bursă AIRC pentru Italia.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională:

Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor:

Nu se aplică.

Mulțumiri:

Îi mulțumim lui A. Caliendo pentru discuțiile profunde.

Conflicte de interes:

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Dent, R.; Trudeau, M.; Pritchard, KI; Hanna, WM; Kahn, HK; Sawka, CA; Lickley, LA; Rawlinson, E.; Soare, P.; Narod, SA Cancer de sân triplu negativ: caracteristici clinice și modele de recurență. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 4429–4434. [CrossRef]

2. Derakhshan, F.; Reis-Filho, JS Patogeneza cancerului de sân triplu negativ. Annu. Rev. Pathol. 2022, 17, 181–204. [CrossRef]

3. Lu, JY; Alvarez Soto, A.; Anampa, JD Peisajul terapiei sistemice pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiu incipient. Opinia expertului. Pharmacother. 2022, 23, 1291–1303. [CrossRef]

4. Lehmann, BD; Bauer, JA; Chen, X.; Sanders, ME; Chakravarthy, AB; Shyr, Y.; Pietenpol, JA Identificarea subtipurilor de cancer de sân triplu negativ uman și a modelelor preclinice pentru selectarea terapiilor țintite. J. Clin. Investig. 2011, 121, 2750–2767. [CrossRef]

5. Lehmann, BD; Jovanovic, B.; Chen, X.; Estrada, MV; Johnson, KN; Shyr, Y.; Moise, HL; Sanders, ME; Pietenpol, JA Rafinarea subtipurilor moleculare de cancer de sân triplu negativ: Implicații pentru selecția chimioterapiei neoadjuvante. PLoS ONE 2016, 11, e0157368. [CrossRef]

6. Burstein, MD; Tsimelzon, A.; Poage, GM; Covington, KR; Contreras, A.; Fuqua, SA; Savage, MI; Osborne, CK; Hilsenbeck, SG; Chang, JC; et al. Analiza genomică cuprinzătoare identifică noi subtipuri și ținte ale cancerului de sân triplu negativ. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1688–1698. [CrossRef]

7. Park, JH; Ahn, JH; Kim, SB Cum vom trata cancerul mamar timpuriu triplu negativ (TNBC): de la standardul actual la strategiile imuno-moleculare viitoare. ESMO Open 2018, 3, e000357. [CrossRef]

8. Li, S.; Bao, C.; Huang, L.; Wei, JF Strategii terapeutice curente pentru cancerul de sân metastatic triplu negativ: din perspectiva farmaciștilor. J. Clin. Med. 2022, 11, 6021. [CrossRef]

9. MROSS, K.; Kratz, F. Limitele chimioterapiei convenționale pentru cancer. În livrarea de medicamente în oncologie: de la cercetarea de bază la terapia cancerului; Kratz, F., Senter, P., Steinhagen, H., Eds.; John Wiley & Sons, Ltd.: Hoboken, NJ, SUA, 2011; Volumul 1, pp. 1–31.

10. Ferrari, P.; Scatena, C.; Ghilli, M.; Bargagna, I.; Lorenzini, G.; Nicolini, A. Mecanisme moleculare, biomarkeri și terapii emergente pentru TNBC rezistent la chimioterapie. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1665. [CrossRef]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Timms, KM; Liu, S.; Chen, H.; Litton, JK; Potter, J.; Lanchbury, JS; Stemke-Hale, K.; Hennessy, BT; Arun, BK; et al. Incidența și rezultatul mutațiilor BRCA la pacienții neselectați cu cancer de sân cu receptor triplu negativ. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 1082–1089. [CrossRef]

12. Robson, M.; Im, SA; Senkus, E.; Xu, B.; Domchek, SM; Masuda, N.; Delaloge, S.; Li, W.; Tung, N.; Armstrong, A.; et al. Olaparib pentru cancerul de sân metastatic la pacienții cu o mutație germinativă BRCA. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 523–533. [CrossRef] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Yndestad, S.; Elzawahry, A.; Llop-Guevara, A.; Gilje, B.; Blix, ES; Espelid, H.; Lundgren, S.; Geisler, J.; Vagstad, G.; et al. Monoterapia cu Olaparib ca tratament primar în cancerul de sân triplu negativ neselectat. Ann. Oncol. 2021, 32, 240–249. [CrossRef] [PubMed]

14. Litton, JK; Rugo, HS; Ettl, J.; Hurvitz, SA; Gonçalves, A.; Lee, KH; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R.; Mina, LA; Martin, M.; et al. Talazoparib la pacienții cu cancer de sân avansat și o mutație germinativă BRCA. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 753–763. [CrossRef]

15. Keung, MEA; Wu, Y.; Badar, F.; Vadgama, JV Răspunsul celulelor canceroase de sân la inhibitorii PARP este independent de starea BRCA. J. Clin. Med. 2020, 9, 940. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com