Evaluarea relației dintre proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate și funcția rinichilor utilizând randomizarea mendeliană în studiul J-MICC bazat pe comunitate japonez

REZULTATE

Tabelul 1 prezintă elementele de bazăcaracteristicile seturilor de date CRP și eGFR. Vârstele medii ale participanților nu au fost semnificativ diferite între setul de date CRP (55,5; abaterea standard [SD], 9,6) și setul de date eGFR (55,1; SD, 9,2) și aproape jumătate dintre subiecți erau femei în ambele seturi de date (CRP: 64,7% și eGFR: 53,4%). Intervalul median și intercuartil [IQR] al nivelurilor hs-CRP și al eGFR a fost de 0.{04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) și 77,2 mL =min{=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU FUNCȚIA RENICALE

Serviciul de sprijin al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Asocieri între variabilele instrumentale și hs-CRP de bază

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 și, respectiv, 22,5), care a indicat că două IV au îndeplinit un criteriu pentru ipoteza relevanței. Patru SNP-uri în IVCRP și trei SNP-uri în IVAsian au explicat 3,4% și, respectiv, 3,9% din variația hs-CRP.

Analiză convențională pentru asocierea dintre hs-CRP și eGFR

Înainte de analiza RM, am efectuat analiza statistică convențională pentru asocierea transversală dintre hs-CRP și eGFR. Printre 1.598 de participanți care erau disponibili atât pe hs-CRP, cât și pe eGFR, ln(hs-CRP) a fost puternic asociat cu ln(eGFR) (=−0.{{1{0}. }15; interval de încredere 95% [CI], -0,024 până la -0,007 P=3,26 × 10−4), după ajustare pentru sex, vârstă și locuri de studiu. Graficul de dispersie pentru asocierea dintre ln(hs-CRP) și ln(eGFR) este prezentat în figura 2.

Două mostre

Analiza RM Utilizând IVCRP, hs-CRP determinată genetic nu a fost asociat în mod semnificativ cu eGFR în metoda IVW (estimare pe 1 unitate de creștere a ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 la 0.{020 P {{{0}},97) (Figura 1, blocuri negre). În concordanță cu rezultatul din metoda IVW, nu a fost găsită nicio relație cauzală în metoda WM (estimare pe 1 unitate de creștere a ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.{019 până la 0,014, P=0,77) și metoda MR-Egger (estimare pe 1 unitate de creștere în ln(hs) -CRP)=-0,008 95% CI, -0,058 până la 0,042 P=0; Interceptul estimat în metoda MR-Egger era probabil să fie zero (estimare, 0,003; 95% CI, -0,011 până la 0,016; P=0,71). Graficul de împrăștiere folosind IVCRP este furnizat ca eFigura 3A

Figura 1. Rezultatele unui studiu RM cu două eșantioane folosind două IV-uri diferite (IVCRP și IVAsian). Dimensiunile efectului asupra relației cauzale dintre hs-CRP (X) și eGFR (Y) au fost estimate în trei metode MR diferite. Estimările privind eGFR sunt afișate la 1 unitate de creștere a log(hs-CRP). Blocurile roșii și liniile continue indică estimările și 95% CI utilizând IVAsian, în timp ce blocurile negre și liniile continue indică estimările și 95% CI utilizând IVCRP. CI, interval de încredere; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată; hs-CRP, proteină C-reactivă de înaltă sensibilitate; IV, variabilă instrumentală; MR, randomizare mendeliană.

DISCUŢIE

Am evaluat cauzalitatea dintre inflamația determinată genetic și funcția rinichilor utilizând abordări MR într-o populație japoneză. În acest studiu, am folosit patru și trei SNP-uri ca instrumente genetice diferite (IVCRP și IVAsian). Niciuna dintre cele două variabile instrumentale pentru hs-CRP nu a fost asociată cu nivelurile eGFR într-o analiză MR cu două eșantioane. Aceste rezultate au sugerat că nu există o relație cauzală semnificativă între hs-CRP și eGFR la această populație.

Am descoperit că IVCRP nu a fost asociat în mod semnificativ cu eGFR, ceea ce indică nicio relație cauzală între inflamația determinată genetic și funcția rinichilor. În acest studiu, am folosit patru SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 și rs1800947) în cadrul genei CRP ca variabile instrumentale. Un studiu anterior a raportat că aceste patru SNP-uri au fost selectate ca un set de etichetare SNP-uri în gena CRP.17 Unul dintre studiile anterioare MR la caucazieni a raportat că CRP determinată genetic nu a fost asociat în mod semnificativ cu eGFR pe bază de creatinina (=0 .004; 95% CI, -0,01 până la 0,02). Interesant, acest studiu anterior a folosit același set SNP (IVCRP) ca și în acest studiu, iar mărimea efectului IV asupra eGFR a fost similară cu cea observată în studiul de față. Prin urmare, această asociere nesemnificativă între nivelurile CRP determinate genetic și eGFR este probabil să fie consecventă în diferite grupuri etnice.

SNP-urile din IVCRP au fost selectate inițial printre indivizii de origine europeană. Mai mult, este bine cunoscut faptul că nivelul CRP în populația asiatică a fost mai scăzut decât cel al caucazienii.31 Prin urmare, am încercat să dezvoltăm IV specific pentru persoanele asiatice și am selectat trei SNP-uri asociate CRP (rs3093068, rs7553007 și rs7310409) găsite. în GWAS anterioare în populațiile asiatice.18–20 Cu toate acestea, nu au fost găsite dovezi că IVAsianul a fost asociat cu eGFR în populația de studiu.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), rezultatele erau probabil să fie verificabile empiric pentru ipoteza relevanței. Având în vedere că am adoptat primele SNP asociate semnificativ ca IV ale CRP, care nu au fost asociate cu funcțiile renale, contribuțiile CRP determinate genetic asupra riscului de boală renală pot fi relativ limitate în comparație cu factorii multipli de risc ai acestei boli complexe.32 ,33

O altă ipoteză cheie pentru analiza MR este ipoteza restricției de excludere.34 Această revizuire metodologică a furnizat mai multe scenarii care încalcă această ipoteză (de exemplu, definiție inadecvată a fenotipului și expunere variabilă în timp). Pentru scenariile de definire inadecvată a fenotipului și eroare de măsurare, am folosit nivelurile hs-CRP ca variabilă de expunere. Aceasta este o definiție clară a expunerii și poate duce la mai puține erori de măsurare în comparație cu fenotiparea bazată pe chestionar. Pentru un scenariu pentru prezența LD, am exclus cu atenție oricare dintre SNP-urile din LD, care pare să fi abordat în mod adecvat problema. Scenariile de expunere variabilă în timp și cauzalitatea inversă sunt strâns legate și sunt de obicei îngrijorătoare pentru studiile retrospective caz-control, în care datele privind expunerea sunt colectate după diagnosticarea rezultatelor. Ca mai sus, am abordat în mod adecvat aceste probleme, sau analiza noastră nu are nicio posibilitate substanțială de a îndeplini aceste scenarii. În plus față de aceste scenarii, pleiotropia orizontală poate încălca ipoteza restricției de excludere. IVAsian a constat din SNP nu numai în gena CRP, ci și în HNF1A. Deși studiile anterioare au sugerat că SNP în HNF1A poate avea alte pleiotropii, analizele de sensibilitate35–37 (metodele MR-Egger și WM) din acest studiu indică faptul că estimarea IVW nu a fost părtinită de efectul pleiotropic orizontal mediu (cunoscut sub numele de pleiotropie direcțională).

Principalul punct forte al acestui studiu este că am folosit IV-ul specific pentru populațiile asiatice. Având în vedere că nivelul CRP este diferit în fiecare populație, construcția IVAsian ar putea oferi o abordare semnificativă a inferenței cauzale în populația asiatică. Studiul de față are și limitări care trebuie discutate. În primul rând, am creat IVAsian în acest studiu, dar am investigat asocierea doar la o populație japoneză. Prin urmare, rămâne neclar dacă acest rezultat este consecvent între grupurile asiatice. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina această asociere în alte populații asiatice. În al doilea rând, numărul de SNP-uri utilizate în IV-uri a fost mic. Ambele cele două IV au îndeplinit ipoteza de relevanță a IV în RM, dar au fost relativ slabe. Având în vedere variația relativ scăzută a nivelurilor CRP din sânge și existența altor câțiva factori determinanți ai CRP în mediul uman, cum ar fi infecțiile bacteriene sau alte boli inflamatorii care nu sunt derivate din nivelurile CRP moștenite, contribuția nivelurilor CRP din sânge determinate genetic poate fi limitată în dezvoltarea bolii renale umane. Potenţial, cu cât este mai mare numărul de SNP-uri în IV, cu atât variaţia explicată a expunerii este mai mare. Dimpotrivă, cu o creștere a SNP-urilor în IV, efectele pleiotrope vor crește și ele. Într-o lucrare recentă, un cercetător a sugerat că nu era nevoie să excludem SNP-urile cu efecte pleiotrope.37,38 În acest studiu, totuși, am prioritizat selectarea SNP-urilor din gena CRP față de rata explicativă (adică, numărul de SNP-uri în IV). ). În viitorul studiu, selecția IV va fi mai importantă. În al treilea rând, dimensiunea eșantionului de studiu a fost relativ mare în populațiile asiatice, dar această dimensiune a eșantionului poate duce la o putere limitată pentru MR cu două eșantioane (eMaterials 1). Prin urmare, rezultatul trebuie validat într-un set de date mai mare. În plus, este dificil să se concluzioneze nicio cauzalitate între hs-CRP și eGFR, deoarece coeficientul estimat în analiza convențională a fost inclus în intervalele de încredere ale metodelor MR. În concluzie, prezentele analize RM au investigat relația cauzală dintre hs-CRP și funcția rinichilor. Cele două analize MR eșantion cu două IV diferite nu au susținut un efect cauzal al hs-CRP asupra eGFR la această populație.

MULȚUMIRI

Autorii ar dori să mulțumească lui Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi și altor membri ai Laboratorului pentru Dezvoltarea Genotipării, Centrul de Medicină Genomică, RIKEN, pentru ajutor cu genotipare. Autorii îi sunt recunoscători Yoko Mitsuda și Keiko Shibata de la Departamentul de Medicină Preventivă, Școala de Medicină a Universității Nagoya, pentru asistența lor tehnică și, de asemenea, sunt recunoscători Dr. Hideo Tanaka de la Centrul de Sănătate Publică din Kishiwada City și Dr. Nobuyuki Hamajima de la Departamentul de Administrare a Sănătății, Școala Absolventă de Medicină a Universității Nagoya pentru îngrijirea studiului J-MICC în calitate de foști investigatori principali.

Membrii comitetului acestui consorțiu (Grupul de studiu J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 și Hiroto Narimatsu 19 (Afilieri în lista de autori, cu excepția Diviziei de Prevenire a Cancerului și a Cancerului 19 Kanaga, , Institutul de Cercetare, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japonia) Finanțare: acest studiu a fost susținut de Granturi în ajutor pentru cercetare științifică pentru zone prioritare de cancer [număr grant: 17015018] și Zone inovatoare [numărul grantului: 221S0001] și de către JSPS KAKENHI Grants [numerele granturilor: 16H06277, 15H02524, 19K21461 și 19K10659] de la Ministerul Japonez al Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei. Acest studiu a fost susținut parțial de finanțarea Proiectului BioBank Japonia de la Agenția Japoneză pentru Cercetare și Dezvoltare Medicală din aprilie 2015 și de la Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei din aprilie 2003 până în martie 2015.

Contribuții ale autorilor (numele trebuie să fie date ca inițiale): Responsabilitățile autorilor au fost după cum urmează: KW a supravegheat acest studiu de cohortă colaborativ; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW și Grupul de studiu J-MICC au efectuat cercetările în fiecare loc de studiu; RF a organizat datele din fiecare studiu; AH și MN au organizat date pentru analiza genetică; Date conceptualizate și analizate RF; RF a scris proiectul original; AH, TN, KM, TC și KW au revizuit manuscrisul în mod critic pentru conținut intelectual important; RF avea responsabilitatea principală pentru conținutul final; iar toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. Conflicte de interese: Dr. Nakatochi raportează granturi de la Boehringer Ingelheim în afara lucrării depuse.

ANEXA A. DATE SUPLIMENTARE

Date suplimentare legate de acest articol pot fi găsite la https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERINȚE

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Variația genetică, nivelurile de proteină C reactivă și incidența diabetului. Diabet. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Proteina C reactivă și riscul de a dezvolta hipertensiune arterială. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflamația, aspirina și riscul de boli cardiovasculare la bărbații aparent sănătoși. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mecanismele legate de inflamație în predicția, progresia și rezultatul bolii renale cronice. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Albumina serică și proteina C-reactivă cu sensibilitate ridicată sunt factori de risc independenți ai bolii renale cronice la indivizii japonezi de vârstă mijlocie: studiul riscului circulator în comunități. J Trombul ateroscler. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Relația dintre proteina C reactivă și boala cronică de rinichi la afro-americani: Studiul Jackson Heart. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Sindromul metabolic, proteina C reactivă și boală cronică de rinichi la adulții nediabetici și nehipertensivi. Sunt J hipertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroscleroza-o boală inflamatorie. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K și colab. Proteina C reactivă exacerba tranziția epitelial-mezenchimală prin semnalizarea Wnt= -cateninei și ERK în nefropatia diabetică indusă de streptozocină. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra nivelului de proteină C reactivă de înaltă sensibilitate circulantă: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Nutrienți. 2014;6:2206–2216.