Mitocondriile astrocitelor în leziunile de substanță albă Partea 3

Răspunsul mitocondrial al astrocitelor la leziuni

Stimulii care inițiază reactivitatea astrocitelor, cum ar fi îmbătrânirea, leziunile și bolile, afectează în mod similar mitocondriile astrocitelor, ducând la disfuncție.

Relația dintre disfuncție și memorie este un subiect important și afectează adesea calitatea vieții oamenilor. Deși atât deficiența funcțională, cât și afectarea memoriei pot afecta negativ viața oamenilor, nu există o legătură necesară între cele două. Mulți oameni constată că memoria lor se îmbunătățește semnificativ după ce se confruntă cu o anumită disfuncție.

Memoria unei persoane este adesea strâns legată de sănătatea creierului său. Când avem disfuncții, creierul și sistemul nervos sunt afectate, ceea ce duce la pierderea memoriei. Cu toate acestea, asta nu înseamnă că nu ne putem îmbunătăți memoria prin exerciții fizice și nutriție. În special pentru cei care se confruntă cu deficiențe funcționale, îmbunătățirea memoriei poate fi o scurtătură către revenirea la o viață normală.

De exemplu, îmbunătățirea dietei noastre zilnice și a obiceiurilor de exerciții fizice ne poate îmbunătăți sănătatea creierului, îmbunătățind astfel memoria. De asemenea, putem stimula creierul citind mai multe și învățând noi cunoștințe pentru a ajuta creierul să mențină dividende sănătoase. În plus, participarea la activități sociale și interacțiunea cu rudele și prietenii poate crește, de asemenea, activitatea creierului și poate ajuta la îmbunătățirea memoriei.

Pentru a rezuma, relația dintre disfuncție și memorie poate fi puțin complicată, dar ne putem îmbunătăți memoria prin metode active. Indiferent dacă ne îmbunătățim stilul de viață sau ne creștem oportunitățile de a învăța și de a socializa, ne putem menține creierul și corpul într-o stare mai sănătoasă și ne putem construi o bază solidă pentru viitorul nostru. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a crește memoria

Semnele distinctive ale acestei disfuncții constau în pierderea reglării Ca2+ [134, 135], producția excesivă de ROS, inițierea cascadelor de moarte celulară și deschiderea porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale (mtPTP;[136]).

Creșterea crescută a Ca2+ și tranzitorii de Ca2+ conduc la oscilații mai frecvente de Ca{2+, iar acumularea excesivă de Ca{2+ în mitocondrii epuizează potențialul membranei mitocondriale, ceea ce duce la deteriorarea producției și deschiderii de ATP. de mtPTP.

Deschiderea mtPTP are ca rezultat eliberarea citocromului c, precum și a altor citokine și ROS [137]. Având în vedere rețeaua astrocitară și amploarea comunicării între astrocite, disfuncția mitocondrială, recrutarea mai multor astrocite și extinderea zonei rețelei lor pot avea efecte de anvergură. Ca rezultat, de exemplu, stresul oxidativ indus de amiloid în astrocite cauzează leziuni neuronale extinse departe de zonele de depunere de amiloid [138, 139].

Leziunile neuronale pot fi potențate în continuare de eliberarea de citokine, ROS și factori inflamatori [140-142]. Experimentele care adaugă FC la culturile de astrocite, care disipează potențialele membranei mitocondriale ale astrocitelor, reduc absorbția glutamatului conducând la o neurotoxicitate crescută [120].

De asemenea, țintirea lanțului de transport de electroni astrocitelor a provocat moarte neuronală difuză [128]. Aceste dovezi sugerează că mitocondriile astrocitare sunt cruciale pentru a susține neuronii și funcția lor.

Prin urmare, disfuncția mitocondrială împiedică rolurile protectoare ale astrocitelor, sugerând că țintirea astrocitemitocondriilor poate oferi abordări terapeutice pentru neuronii din jur. Mitocondriile de la capătul picioarelor astrocitelor sunt asociate cu structurile cerebrovasculare și demonstrează activitate metabolică ridicată și semnalizare dinamică a Ca2+ [143] .

Cu toate acestea, modul în care dinamica mitocondrială a astrocitelor contribuie la NVU, BBB și/sau patologii cerebrovasculare, cum ar fi demența vasculară, rămâne subexplorat.

Traficul mitocondrial între astrocite și neuroni

Mitocondriile astrocitelor pot fi, de asemenea, esențiale pentru rolurile protectoare și benefice ale astrocitelor. Răspunzând la cerințele energetice ale astrocitelor, mitocondriile pot regla eliberarea factorilor de creștere, pot susține funcția sinaptică și/sau pot forma o cicatrice glială.

În concordanță cu aceasta, în urma unei leziuni cerebrale, astrocitele nu pot iniția un răspuns proliferativ protector dacă mitocondriile lor sunt disfuncționale [128]. Într-adevăr, astrocitele elimină mitocondriile lor disfuncționale prin mitofagie [144], probabil pentru a minimiza efectele nocive. Interesant este că astrocitele pot prelua sau transporta mitocondriile către și dinspre alte celule.

De exemplu, mitocondriile din celulele ganglionare retiniene sunt preluate de astrocite, în timp ce mitocondriile din astrocite pot fi transferate la neuroni, ceea ce sugerează un trafic bidirecțional al mitocondriilor între astrocite și neuroni. Dovezile actuale sugerează că scopul acestei activități este de a livra mitocondriile deteriorate de la neuroni la astrocite pentru a suferi mitofagie, în timp ce mitocondriile sănătoase care se deplasează de la astrocite la neuroni susțin neuronii aflați în dificultate. Mitocondriile sunt eliberate în vezicule într-o cale de semnalizare CD{38-dependentă de Ca2+-cADPR [145].

Ulterior, reglarea în sus a CD38 mărește semnificativ eliberarea veziculelor care conțin mitocondrii în condiții in vitro și in vivo [145]. Mitocondriile provenite din astrocite fuzionează cu mitocondriile neuronale situate în regiunea penumbrei și sporesc supraviețuirea neuronilor. În mod așteptat, reglarea în jos a CD38 într-un model de ischemie a avut un impact negativ asupra măsurilor de rezultat, susținând observația că eliberarea mitocondrială mediată de astrocite este mediată de semnalizarea CD38 în creier.

Există un interes semnificativ dacă un mecanism de supraviețuire similar sau lipsa acestuia contribuie la boli neurodegenerative. Folosind celule neuronale primare și celule neuronale pluripotente umane derivate din celule stem (hPSC), a fost demonstrat un transfer dinamic al mitocondriilor din astrocite și celule neuronale în astrocite prin semnalizarea CD38/cADPR și implicând Miro1 și Miro2. Introducerea mutațiilor punctelor fierbinți asociate bolii Alexander (AxD) în gena GFAP a hPSC-urilor a afectat transferul mitocondrial între celulele neuronale și astrocite și a dezvăluit că mutațiile asociate cu AxD în gena GFAP au perturbat transferul mitocondriilor dastrocitare, oferind un mecanism potențial patogen în AxD [146].

Interesant, Miro1, precum și Miro2, au jucat un rol în transferul mitocondrial, ceea ce pare plauzibil având în vedere implicarea celor două GTPaze în transportul și traficul mitocondrial intracelular [147, 148]. Potențialul Miro1 de a regla transferul mitocondrial de la celulele stem mezenchimale în celulele epiteliale și cardiomiocite ale căilor respiratorii a fost demonstrat anterior [149, 150].

Interesant este că atât Miro1, cât și Miro2 au două domenii de legare EF-handCa2+-[147, 151]; rămâne de explorat dacă interacționează cu semnalizarea CD38/cADPR. Determinarea dacă transferul mitocondrial între astrocite și din celulele neuronale în astrocite are loc și in vivo și dezvăluirea funcțiilor celulare mai detaliate ale transferului necesită investigații suplimentare.

Mitocondriile astrocite ca țintă terapeutică pentru bolile neuronale

Abordările terapeutice care vizează mitocondriile pentru diferite leziuni ale creierului și boli neurodegenerative folosind antioxidanți, inhibitori mtPTP, decuplatori și combustibili alternativi au fost un interes de lungă durată.

În mod convențional, majoritatea acestor investigații au fost efectuate cu intenția de a salva mitocondriile neuronale. Cu toate acestea, disfuncția astrocitamitocondrială poate avea efecte mai răspândite pe baza rolului, funcției și locației astrocitelor în diferite structuri ale creierului, provocând dereglarea extinsă a Ca2+, răspunsuri inflamatorii și dereglarea glutamatului din cauza privării de energie.

Tratarea mitocondriilor din astrocite poate beneficia direct de supraviețuirea neuronală din cauza interdependenței neuron-astrocite. Dezvoltarea de metode într-o manieră specifică celulelor și organelelor este o provocare. Au fost dezvoltate mai multe abordări, cum ar fi vectori virali recombinanți, nanoparticule sau peptide specializate[88, 152–156]. Folosind aceste abordări, au fost colectate dovezi pentru conservarea neuronilor care vizează mitocondriile astrocitelor în mai multe modele de boală, cum ar fi leziuni corticale acute [157] - boala Alzheimer care exprimă amiloid [87, 88, 158, 159], durere cronică [160] și măduva spinării. leziune [161] și leziune SNC [89, 162].

Pe baza acestor rezultate încurajatoare, studii ulterioare constând într-un cocktail de antioxidanți, modulatori mtPTP și substraturi alternative de energie împreună cu activatori CD38 pot fi testate pentru a stabili valoarea terapeutică a conservării mitocondriilor astrocitelor în diferite modele de leziuni cerebrale. Izolarea mitocondriilor funcționale și sănătoase de la endogene sau surse exogene pentru transplantul la locul leziunii a devenit un alt subiect de interes.

Datele originale inspiratoare provin din domeniul cardiac, în sensul că pacienții pediatrici cu boală miocardică congenitală la transplantul de mitocondrii ale mușchilor pectoral au arătat o îmbunătățire instantanee în studiile clinice [163]. Studii similare care investighează bolile legate de SNC nu au fost încă efectuate. Cu toate acestea, observațiile încurajatoare din mai multe studii pe animale[145, 164–167] oferă o rațiune convingătoare, cum ar fi studiul care arată că injectarea mitocondriilor izolate în glioamele șoarecilor vii declanșează o trecere metabolică de la glicoliză la respirația aerobă, care s-a corelat cu creșterea redusă a tumorii [168] ].

Într-un model de șoarece de accident vascular cerebral, mitocondriile transplantate au fost preluate de celulele neuronale și s-a demonstrat că astrocitele din regiunea penombra livrează mitocondriile neuronilor. Ca rezultat, neuronaldeath a fost redusă, ceea ce a fost asociat cu îmbunătățirea funcției motorii și neurologice[145]. Livrarea mitocondrială suplimentată cu PEP1, un purtător de peptide la fasciculul medialforencefal al unui model de șobolan Parkinson, a economisit neuronii din substanța neagră și a îmbunătățit funcția locomotorie [169]. În schimb, livrarea mitocondriilor viabile la animalele rănite la nivelul măduvei spinării a menținut energia, dar nu a reușit să economisească țesutul sau să îmbunătățească recuperarea funcțională [166].

Aceste rezultate oferă dovada principiului f că mitocondriile sunt organite care pot fi transferate de la un organ la altul și își asumă rolul de performanță cerut de țesutul primitor. Mai mult, poate fi schimbat și transferat între diferite celule pentru a sprijini funcția și supraviețuirea. Care sunt semnalele care diferențiază între donator și receptor nu sunt în prezent cunoscute.

În rezumat, există câteva motive importante pentru care este important să se investigheze astrocitemitocondria ca țintă terapeutică. În primul rând, în fața unei leziuni acute, cum ar fi accidentul vascular cerebral, neuronii sunt primii care mor; prin urmare, fereastra de oportunitate de a proteja neuronalmitocondriile este foarte îngustă din perspectiva clinică. În al doilea rând, astrocitele supraviețuiesc leziunilor acute; prin urmare, menținerea naturii lor benefice oferă protecție susținută în plus față de un debut redus al rănilor.

În al treilea rând, deoarece astrocitele se integrează în multe unități funcționale și interacționează cu majoritatea structurilor celulare și anatomice, măsurile de protecție vor acționa asupra multitudinii de elemente în plus față de neuroni. În cele din urmă, pot fi implementate diferite măsuri de protecție specifice evoluției patologiei bolii pe măsură ce nevoia de prevenire și protecție progresează către fazele de regenerare și recuperare.

For more information:1950477648nn@gmail.com