Mitocondriile astrocitelor în leziunile de substanță albă Partea 2

Diversele funcții fiziologice ale astrocitelor și vastele lor conexiuni cu astrocitele și alte tipuri de celule, atunci când astrocitele devin reactive după o insultă, și modul în care interacțiunile lor cu alte celule ale creierului se schimbă declară importanța acestor celule în sănătate și boală.

Astrocitele sunt celule non-neuronale din creier ale căror funcții principale includ furnizarea de sprijin, menținerea sănătății și a funcției neuronilor, participarea la schimbul de substanțe și reglarea semnalelor nervoase. În studii recente, oamenii de știință au descoperit că astrocitele sunt, de asemenea, strâns legate de memorie.

Cercetările arată că astrocitele pot secreta o substanță numită factor neurotrofic, care poate promova creșterea și conexiunea neuronilor, îmbunătățind astfel memoria și abilitățile de învățare. În plus, astrocitele pot elimina, de asemenea, deșeurile din creier, inclusiv neurotransmițătorii în exces, asigurând astfel funcționarea normală a neuronilor și îmbunătățind memoria.

În plus, astrocitele participă, de asemenea, la reglarea răspunsului imunitar al creierului și a neuroinflamării, protejând neuronii de leziuni, menținând sănătatea și vitalitatea creierului și îmbunătățind în continuare memoria și abilitățile de învățare.

În concluzie, astrocitele sunt strâns legate de memorie. Ele protejează sănătatea creierului și îmbunătățesc memoria oamenilor prin promovarea creșterii și conexiunii neuronilor, eliminând deșeurile și reglând răspunsul imunitar și inflamația. Prin urmare, ar trebui să acordăm mai multă atenție rolului astrocitelor, să menținem un stil de viață sănătos, să menținem o atitudine pozitivă și să efectuăm cu promptitudine exerciții pentru creier pentru a promova funcționarea normală a astrocitelor, a îmbunătăți memoria și a ne permite să avem un mediu mai sănătos, activ, si viata fericita. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Într-adevăr, expresia lor genică și modificările transcripționale arată modificări specifice locației spațiale, tipului de leziune, bolii, sexului și vârstei [73], cunoscute colectiv sub numele de „reactivitatea astrocitelor” (Fig. 2). Reactivitatea astrocitelor este suma aspectului modificărilor în expresia moleculară, funcție, hipertrofie și proliferare ca răspuns la o leziune a SNC. Astrocitele reactive sunt morfologic distincte de restingastrocytes și sunt caracterizate prin ramuri mai mari, mai lungi și ramificate [74–77].

Modificările funcției astrocitelor pot fi pierderea funcției sau câștigarea funcției, ceea ce poate fi benefic și în detrimentul țesutului cerebral, deși aceste modificări nu sunt un răspuns absolut sau deloc [78, 79]. Creșterea speciilor reactive de oxigen ( ROS) și producția de chemokine [80–83], împreună cu alterarea Ca2+ [84], glutamat [85–87] și homeostazia sinaptică [88–90], duc la o varietate de consecințe clinice, variind de la boli neurodegenerative. , epilepsie, accident vascular cerebral și declin cognitiv [91].

Astrocitele benefice eliberează o mulțime de factori pentru a ajusta sinapsele din punct de vedere al dezvoltării, reparându-le și recablandu-le după leziune, ajutând microglia să curețe resturile celulare, reglând depozitele de glicogen pentru a susține formarea memoriei și ajutând supraviețuirea neuronală în timpul glicemiei [92-95].

Un rol mai controversat al astrocitelor reiese din rolul lor în formarea incarcaturii, unde limitează granițele leziunii și protejează regiunea penumbrei [96–98] ca celule protectoare, în timp ce pot deveni dăunătoare prin formarea unei bariere și prevenirea recreșterii axonale în zona leziunii, ca bine [99–102].

Deoarece răspunsul astrocitelor la leziuni reglează în mod intim funcția creierului, modelează amploarea leziunii și promovează sau împiedică repararea, energia de susținere a astrocitelor este crucială pentru performanța lor. Astrocitele se bazează în mare măsură pe glicoliză pentru a obține energie; totuși, ei consumă ~ 20% din oxigenul creierului în timpul fosforilării oxidative pentru a produce adenozin trifosfat (ATP) [103] în mitocondriile astrocitare.

Deși neuronii mitocondriei au fost studiati pe larg, rolurile specifice ale funcției inastrogliale a mitocondriilor astrocite și răspunsul la leziuni tocmai încep să fie investigate. O parte din această întârziere în aprecierea rolului mitocondriilor astrocitelor este atribuită unei percepții greșite că procesele astrocitelor sunt prea mici pentru a adăposti mitocondriile.

Astrocitele posedă aproape la fel de multe mitocondrii ca și neuroni [104] și studii recente au furnizat acumularea de dovezi in vivo și in vitro că mitocondriile se găsesc chiar și în procesele astrocitelor distale, declanșând un interes suplimentar pentru funcția mitocondrială astrocitelor [105-111]. Un alt motiv pentru acest interes crescut se bazează pe studii preliminare care au arătat că mitocondriile astrocitelor pot juca roluri unice ca răspuns la ischemie.

S-a demonstrat constant că astrocitele sunt rezistente la ischemie, iar distribuția și sarcinile specifice ale mitocondriilor astrocitelor pot sta la baza acestei adaptabilitati la un mediu fără oxigen sau glucoză. Această revizuire va introduce mai întâi structura și funcția diversă a astrocitelor pentru a descrie versatilitatea bioenergetică necesară astrocitelor care sunt situate în diferite locații.

În al doilea rând, vom descrie domeniul intercelular al mitocondriilor astrocite pentru a-și defini rolurile în susținerea și reglarea interacțiunilor astrocit-neuron și astrocit-vascular cerebral și supraviețuirea împotriva ischemiei.

În cele din urmă, vom trece în revistă literatura care documentează eterogenitatea mitocondriilor astrocitelor și modul în care subpopulațiile de mitocondrii astrocitelor se pot adapta pentru a interacționa cu alte gliale și pentru a regla funcția axonilor în substanța albă. În general, această revizuire va evalua valoarea mitocondriilor astrocitelor ca țintă terapeutică pentru atenuarea leziunilor acute și cronice în SNC.

Dinamica mitocondrială a astrocitelor

Este de așteptat ca extinderea diferitelor aspecte structurale și funcționale ale astrocitelor să afecteze locația, dimensiunea și numărul mitocondriilor din astrocite. Prin urmare, mitocondriile sunt dispersate în mod strategic în astrocite pentru a detecta consumul de energie și semnalizarea Ca2+.

De exemplu, activitatea sinaptică crescută ghidează mitocondriile către ramurile terminale mai fine [112] și le imobilizează pentru a forma undele de Ca2+ și pentru a regla fluctuațiile Ca{2+ [105,113] pentru a regla glio-transmisia [72, 110] . Dovezile sugerează că mitocondriile astrocitare devin imobilizate în apropierea transportatorilor de glutamat și a sinapselor ca răspuns la absorbția glutamatului [108] și în principal datorită creșterii Ca2+ intracelulare prin inversarea schimbătorului Na+/Ca2+[114–116].

Se propune fixarea mitocondriilor în apropierea transportatorilor de glutamat pentru a facilita metabolismul glutamatului și generarea de ATP pentru a satisface energia crescută în timp ce tamponează modificările ionice mediate de absorbția glutamatului [117].

De așteptat, o nepotrivire a distribuției mitocondriale în cadrul astrocitelor întrerupe sincronizarea neuron-astrocite și metabolismul, amenințănd vitalitatea neuronală [118]. Acum este bine stabilit că numărul de astrocite rămâne stabil după ischemie; prin urmare, nepotrivirea în distribuția și dinamica mitocondriilor astrocite la joncțiunea astrocit-neuron pare să provoace leziunea ireversibilă.

Ideea predominantă a fost că prăbușirea potențialului membranei mitocondriale duce la moartea astrocitelor [119]; cu toate acestea, astrocitele demonstrează rezistență la ischemie în ciuda depolarizării profunde a membranei mitocondriale.

De exemplu, astrocitele și-au menținut potențialul membranei mitocondriale timp de 2 ore după aplicarea fluorocitratului (FC), un inhibitor mitocondrial parțial competitiv [120, 121]. Chiar și după aplicarea prelungită a FC, care în cele din urmă a epuizat potențialul mitocondrial, a existat leziuni minime ale astrocitelor sau moarte [120]. În mod similar, experimentele in vitro folosind privarea de oxigen-glucoză (OGD) au depolarizat potențialul membranei astrocitemitocondriale fără moarte celulară ulterioară [122].

Modelele in vivo care utilizează ocluzia arterei cerebrale medii (MCAO) au confirmat în continuare că metabolismul energetic al astrocitelor este afectat după ischemie, dar nu a dus la moartea astrocitelor sau nu se corelează cu zona de infarct [123] (date nepublicate Baltan Fig. 2).

Pe de altă parte, neuronii prezintă o moarte celulară masivă atunci când sunt expuși la OGD (60 min) [124, 125] și când neuronii sunt cocultivați cu astrocite tratate cu FC, se declanșează o leziune bidirecțională îmbunătățită din cauza disfuncției mitocondriale astrocitelor, inversarea ulterioară a glutamatului. transportatori și excitotoxicitatea rezultată [126, 127].

Moarte neuronală pe scară largă similară este observată atunci când lanțul de transport de electroni astrocitelor este vizat în mod specific [128]. Acest lucru contrastează cu observațiile convenționale conform cărora, atunci când astrocitele (netratate, condiții de control) sunt cocultivate cu neuroni, neuronii devin rezistenți, deoarece mitocondriile astrocitelor trec de la metabolismul aerob la glicoliză pentru a iniția transferul astrocit-neuron lactat și livrat lactat la neuroni pentru a atenua pierderea neuronală [3,49]. 122, 129].

Acest sistem de suport este limitat de conținutul de stocare a glicogenului din astrocite și poate fi epuizat dacă glucoza nu este furnizată în timp util [9, 10, 93, 129]. Împreună, aceste observații indică faptul că, în primul rând, cuplarea metabolică a sinapsei tripartite depinde în mare măsură de performanța mitocondriilor astrocitelor. În al doilea rând, ei sugerează că rezistența astrocitelor la ischemie este parțial susținută de furnizarea de energie derivată de mitocondrii.

Rețineți că unele constatări in vitro sunt dificil de extrapolat în condiții in vivo, deoarece astrocitele și cultura lor mitocondrială pot prezenta funcții disparate din cauza lipsei unei rețele multistratificate fără sinapse tripartite și/sau modificări ale genelor și expresia receptorului.

Studii recente au demonstrat că mitocondriile nu sunt limitate la corpurile celulare astrocitelor, ci sunt prezente și în cele mai fine ramuri și picioare, care au fost considerate în mod tradițional a fi de calibru prea mic pentru a găzdui aceste organite (Fig. 3). Mitocondriile pot forma o rețea complexă interconectată de ansambluri agregate pentru a se disipa într-o singură structură individuală [105, 109, 130, 131].

Folosind o varietate de șoareci mito-fluorescent (CFP, GFP) cu un reporter inductibil, s-a demonstrat că o populație eterogenă de rețele mitocondriale interconectate ocupă o parte substanțială a structurilor specializate ale picioarelor (Fig. 1, 3). În timp ce o rețea densă de mitocondrii alungite este tipică pentru corpurile celulare, mitocondriile mai subțiri și mai scurte, cu lungime de la 0.2 la 0}.6 μm, populează ramurile distale și picioarele de la capăt [106–108, 110, 132 ].

Deoarece mitocondriile sunt organite foarte dinamice, cu capacitatea de a-și schimba rapid dinamica ca răspuns la cerințele metabolice, ele intră și ies din rețeaua lor și își schimbă locația între corpul celular și ramurile din astrocite. Într-adevăr, ratele relative de fisiune și fuziune dictează forma, dimensiunea și distribuția mitocondriilor.

Proteine ​​de modelare mitocondrială, cum ar fi mitofuziune-1, (MFN-1), mitofuziune-2 (MFN-2) și atrofie optică-1 (OPA{{5} }}) îmbină membranele exterioare și interioare ale mitocondriilor în timpul fuziunii, în timp ce proteina reactivă dinamină-1(Drp-1) și proteina de fisiune-1 (Fis1) mediază fisiunea. Fuziunea și fisiunea permit schimbul de componente mitocondriale, cum ar fi ADN mitocondrial (mtDNA), lipide și proteine.

Fisiunea permite din punct de vedere arhitectural intrarea în locuri restrânse cu activitate ridicată, cum ar fi ramurile fine distale ale astrocitelor. Mitocondriile mai mici cu rapoarte suprafață-volum mai mari sunt mai eficiente și generează mai mult ATP ca răspuns la creșterea activității [133]. În concordanță cu acest concept, activitatea neuronală reglează fisiunea mitocondrială pentru a îmbunătăți formarea mitocondriilor mai mici, care pot fi direcționate către spini neuronali și filopodii.

Ulterior, epuizarea Drp-1 reduce distribuția mitocondrială a terminalelor insinaptice mici, subliniind importanța echilibrului dintre fisiune și fuziune pentru ca mitocondriile să își asume structura adecvată pentru locație și funcție.

Desigur, atunci când acest echilibru precis este perturbat, lipsa prezenței mitocondriale la locurile de nevoie poate sta la baza rezultatelor patologice.

În plus, creșterea activității Drp-1 care duce la fisiune extinsă duce la depolarizarea membranei mitocondriale, eliberarea citocromului c și creșterea producției de radicali liberi care cauzează disfuncția mitocondrială.

Traficul mitocondrial este un alt aspect al dinamicii mitocondriale care este susținut în principal de Miro1/2 și TRAKs care atașează reversibil mitocondriile la kinesină și dineină pentru a facilita motilitatea anterogradă și respectiv retrogradă.

Similar cu ceea ce a fost raportat în neuroni, aproximativ 15-30% din mitocondriile astrocitelor sunt mobile, în timp ce restul sunt stagnante. Blocarea activității neuronale cu tetrodotoxină crește activitatea mitocondrială, în timp ce aplicarea electrică sau a glutamatului oprește mișcarea mitocondrială procesele inastrocite îmbogățite în transportori de glutamat și ramuri care fac parte din sinapsa tripartită.

Prin urmare, astrocitele simt și răspund la activitatea neuronală modificându-și dinamica mitocondrială. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că dinamica mitocondrială a astrocitelor suferă modificări majore și joacă roluri cruciale în diferite procese patologice (vezi mai jos).

For more information:1950477648nn@gmail.com