Alterările cardiovasculare autonome ca ținte terapeutice în boala cronică de rinichi

edmund.chen@wecistanche.com

Introducere

Cronicboală de rinichise caracterizează prin modificări profunde ale controlului autonom al sistemului cardiovascular. Acestea includ (1) activarea pronunțată a efectelor cardiovasculare simpatice, cu dovezi de diferențiere regională importantă, în special la nivelul rinichilor [1, 2], (2) apariția precoce a anomaliilor adrenergice în cursul clinic al bolii, cu proporționalitate directă cu severitatearenaldisfuncție [3–5], (3) o reducere a influenței inhibitorii vagale asupra nodului sinusal, rezultând o creștere a valorilor frecvenței cardiace în repaus [6], (4) modularea afectată atât a efectelor cardiovasculare vagale, cât și a celor simpatice exercitate de arterială. baroreceptori [3–6], (5) controlul afectat al receptorului cardiopulmonar al tonusului vasoconstrictor simpatic și al eliberării de renină din celulele juxtaglomerulare [3–6], (6) activare chemoreflex [6] și (7) sensibilitate redusă a alfa-adrenergicului receptorii vasculari [6]. De asemenea, s-a sugerat că similar cu ceea ce se întâmplă în insuficiența cardiacă congestivă, în fazele inițiale aleboală de rinichi, modificările autonome (în special cele simpatice) pot avea o funcție compensatorie, garantândrenalperfuzie și astfel o rată de filtrare glomerulară normală sau pseudo-normală [7]. Cu toate acestea, modificările autonome descrise îninsuficiență renalăși agravată de prezența diabetului și a obezității, care reprezintă factori majori care contribuie la aparițiaboala renala[8], poate exercita în timp un impact clinic advers favorizând dezvoltarea și progresia complicațiilor cardiovasculare, afectarea organelor terminale și aritmiile cardiace care pun viața în pericol [3, 7-11]. Acesta poate reprezenta fundalul patofiziologic pentru finanțarea că atât modificările parasimpatice, cât și cele simpatice au o relevanță clinică specifică pentru determinarea prognosticului pacienților, chiar și atunci când datele analizate sunt ajustate pentru factori de confuzie [10, 12-14].

CISTANCHE VA AMUNĂȚI BOLILE RENALILOR/RENALILOR

Lucrarea de față va trece în revistă impactul abordărilor terapeutice utilizate în managementulinsuficiență renalăasupra disfuncției autonome care caracterizează boala. Acest lucru se va face mai întâi prin discutarea efectelor autonome ale medicamentelor cardiovasculare la pacienții cuinsuficiență renală.Vom examina apoi impactul diferitelor tipuri de proceduri dialitice, precum șitransplant renalasupra controlului cardiovascular autonom. Se va pune accent pe efectele autonome ale intervențiilor procedurale, cum ar fi stimularea baroreceptorilor carotidieni șirenalablația nervilor în cronicăinsuficiență renală.Lucrarea va discuta apoi trei aspecte finale: în primul rând, relevanța inimii-rinichidiafonia ca ținte terapeutice înboală de rinichi; în al doilea rând, dacă și în ce măsură intervențiile terapeutice menționate mai sus pot fi capabile să restabilească funcția autonomă în cazurile cronice.boală de rinichila niveluri fiziologice; si in final, nivelul optim de impuls simpatic care trebuie atins in timpul interventiei terapeutice (medicamente, hemodializa,transplant de rinichi, renaldenervare și poate terapie de activare baroreflexă). Aceste întrebări pot avea implicații clinice importante, având în vedere impactul nefavorabil deja menționat al disfuncției autonome asupra prognosticului pacientului.

Cuvinte cheie:Sistem nervos autonom; Activitate simpatică; Activitate parasimpatică; Microneurografie; Insuficiență renală cronică; Dializă; Transplant de rinichi; Denervarea renală; Stimularea baroreceptorilor carotidieni

Efectele autonome ale medicamentelor cardiovasculare în boala cronică de rinichiMedicamente utilizate în prezent în tratamentul pacienților cu boli croniceboală de rinichiau drept scop exercitarea efectelor nefroprotectoare directe și indirecte (de exemplu, dependente de reducerea tensiunii arteriale) pentru a limita progresiarinichidisfuncție și controlează valorile crescute ale tensiunii arteriale care însoțesc aproape invariabil avansateinsuficiență renală[15]. Ele sunt, de asemenea, menite să exercite efecte favorabile asupra funcției autonome [3, 6, 7]. În ceea ce privește modificările parasimpatice, au fost furnizate dovezi că unele medicamente pot îmbunătăți controlul vagal al ritmului cardiac, așa cum este evaluat prin analiza spectrală de putere a semnalului ritmului cardiac. Acesta este cazul agenților beta-blocant, al antagoniștilor receptorilor angiotensinei II și, deși nu întotdeauna în mod omogen, al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) [10, 16-18]. Spre deosebire de efectele asupra impulsului cardiovascular simpatic (vezi mai jos), statinele nu au reușit să prezinte niciun efect de potențare asupra controlului vagal al inimii, așa cum este evaluat prin variabilitatea ritmului cardiac, la pacienții cu boli cronice.insuficiență renală  [19].

Hiperactivitatea simpatică manifestată de obicei de pacienții cu croniciboală de rinichieste afectată favorabil de medicamentele care acționează asupra sistemului renină-angiotensină. Acesta este cazul în special pentru inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II, administrarea acută intravenoasă și administrarea orală pe termen lung s-a dovedit că reduc valorile crescute ale traficului nervos simpatic al mușchilor eferenti postganglionari, înregistrate direct prin tehnica microneurografică [20, 21] ]. Efectul a fost similar cu cel raportat cu aceleași clase de medicamente într-o altă afecțiune clinică caracterizată prin hiperactivitate simpatică marcată, adică insuficiență cardiacă congestivă [22]. Efectele inhibitoare simpatoinhibitoare au fost, de asemenea, documentate recent pentru inhibitorii de renina, cum ar fi aliskirenul, în special atunci când aceste medicamente sunt administrate într-un regim terapeutic care include atorvastatina [23]. Trebuie subliniat faptul că statinele pot juca un rol important în determinarea acestui efect deoarece s-a raportat o reducere a valorilor crescute ale traficului nervos simpatic cu aceste medicamente chiar și atunci când sunt administrate la pacienți fără administrarea concomitentă a oricărui alt medicament simpatomodulator [24, 25] . S-au raportat reduceri semnificative ale impulsului cardiovascular simpatic, după cum s-a evaluat prin analiza norepinefrinei plasmatice venoase sau mai direct prin tehnica microneurografică, în cazurile cronice.insuficiență renalăpacienţii trataţi cu agenţi simpatolizi centrali precum clonidina şi moxonidina, acesta din urmă medicament fiind evaluat atunci când este administrat pe lângă tratamentul convenţional cu compuşi farmacologici care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină [26–28]. Trebuie subliniat faptul că mecanismele responsabile pentru proprietățile simpatomodulatoare ale claselor de medicamente menționate mai sus par a fi multiple și eterogene, inclusiv (1) o reducere a efectelor excitatoare ale angiotensinei II asupra impulsului neuronal adrenergic periferic și central, (2) parțial. sau restabilirea completă a proprietăților simpatoinhibitoare exercitate de baroreflexul arterial și (3) un efect direct al medicamentelor (în special, dar nu exclusiv, medicamentele simpatoinhibitoare centrale) asupra sistemului nervos central [7].

CISTANCHE VA AMUNĂȚI INFECȚIA RENICALE/RENALE

Efectele autonome ale procedurilor de hemodializăDacă și în ce măsură hemodializa poate permite inversarea și posibila normalizare a profilului autonom alterat al pacienților uremici rămâne o problemă controversată. Într-adevăr, unele studii au documentat o îmbunătățire a controlului parasimpatic al frecvenței cardiace după hemodializă acută, în timp ce altele nu au găsit nicio modificare semnificativă [6, 29–33]. Grupul nostru a investigat controlul vagal al ritmului cardiac exercitat de baroreceptorii carotidieni prin tehnica camerei gâtului la 25 de pacienți tineri cu boli cronice.renalinsuficiență menținută la hemodializă, înainte și după o singură ședință de hemodializă și într-un grup de martori sănătoși potriviți în funcție de vârstă. La subiecții sănătoși, stimularea gradată a baroreceptorilor carotidieni a declanșat un răspuns bradicardic (evaluat prin măsurarea electrocardiografică urmărind prelungirea intervalului RR) care a crescut în magnitudine pe măsură ce s-a obținut o stimulare baroreflex mai mare [34]. Acest lucru ne-a permis să evaluăm sensibilitatea baroreflexului, care, așa cum era de așteptat, a fost semnificativ redusă la pacienții cu uremic în comparație cu martorii sănătoși de vârstă (Fig. 1, panoul din stânga). Cu toate acestea, atunci când a fost evaluată la 2 ore după ședința de hemodializă, funcția baroreceptorului carotidian a arătat o îmbunătățire semnificativă la pacienții uremici, valoarea medie a sensibilității baroreflexului devenind suprapusă cu cea detectată la martorii sănătoși (Fig. 1, panoul din stânga). În plus, la același grup de pacienți uremici, procedura acută de hemodializă a îmbunătățit semnificativ sensibilitatea altei zone reflexogene, adică așa-numiții receptori sensibili la volum cardiopulmonar, care reglează fiziologic tonusul vasoconstrictor simpatic în circulația antebrațului. Receptorii cardiopulmonari sensibili la volum au fost dezactivați selectiv prin reducerea întoarcerii venoase către inimă printr-un grad ușor de presiune negativă în partea inferioară a corpului. Acest lucru a permis controalelor sănătoase să obțină o creștere reflexă marcată a rezistenței vasculare antebrațului, a cărei amploare a fost redusă semnificativ la pacienții cu boli cronice.insuficiență renală(Fig. 1, panoul din dreapta). Când manevra s-a repetat la câteva ore după hemodializă, am observat o îmbunătățire semnificativă a răspunsurilor vasculare reflexe ale antebrațului, care au devenit suprapuse ca mărime celor găsite la martorii sănătoși (fig. 1 panoul din dreapta).

După cum sa menționat mai sus, există o oarecare discrepanță între rezultatele diferitelor studii publicate care vizează investigarea efectelor procedurilor de hemodializă asupra controlului autonom al sistemului cardiovascular. Durata temporală a stării uremice, constant diferită între diferitele studii publicate, poate fi unul dintre factorii responsabili, având în vedere că uremia de lungă durată este asociată cu neuropatie care este de obicei ireversibilă și nu răspunde la hemodializă [6]. Diferitele grade de supraîncărcare de volum între pacienți înainte de procedura dialitică pot fi un alt factor responsabil pentru diferitele rezultate raportate în diferitele studii, cunoscând relevanța volumului sanguin central pentru determinarea răspunsurilor reflexe [35]. Trebuie subliniat, totuși, că discrepanța dintre constatările dintre studii poate depinde și de diferitele tipuri de proceduri dialitice adoptate în diferitele investigații. De exemplu, s-a demonstrat că dializa peritoneală, diferită de hemofiltrare și ultrafiltrare, nu exercită niciun efect major asupra alterărilor autonome [6, 32, 36]. Pe de altă parte, hemodializa nocturnă și ședințele de hemodializă de scurtă durată (menținând durata totală a timpului dialitic nemodificată în timpul săptămânii) pot declanșa efecte autonome favorabile, îmbunătățind sensibilitatea baroreflexului arterial și exercitând efecte simpatoinhibitoare documentate [36–39].

Funcția autonomă și transplantul de rinichiMai omogene decât cele raportate pentru hemodializă par a fi efectele autonome aletransplant de rinichi. Acesta este cazul modulării parasimpatice a inimii, așa cum este evaluată prin manevra Valsalva, raportul expirație/inspirație și, mai recent, prin evaluarea variabilității ritmului cardiac prin analiza spectrală de putere a semnalului ritmului cardiac [29, 37, 40]. Grupul nostru a investigat efectele reflexelor autonome aletransplant renalla nouă pacienți uremici aparținând grupului inițial din cei 25 raportați mai sus [34]. Examinarea a fost efectuată după 3 lunitransplant de rinichi, și toți pacienții transplantați au fost

sub tratament medicamentos imunosupresor. Pacienții au fost supuși evaluării sensibilității ritmului cardiac-baroreflex prin tehnica deja menționată a camerei gâtului, iar rezultatele obținute dupătransplant de rinichiau fost comparate cu cele obținute înainte de procedura chirurgicală. După cum este ilustrat în Fig. 2, panoul din stânga, sensibilitatea baroreflexului și, prin urmare, răspunsul bradicardic la stimularea baroreceptorului, s-a îmbunătățit semnificativ la 3-6 luni dupătransplant renal, devenind aproape suprapusă celei detectate în controalele sănătoase (vezi Fig. 1, panoul din stânga). Alți cercetători au raportat în mod similar potențarea reflexului baroreflex-frecvență cardiacă atunci când a fost evaluată prin perfuzie de medicament vasoactiv înrenalpacienţii transplantaţi [4]. Luate împreună, aceste descoperiri oferă dovezi concludente ale apariției restabilirii eficiente a unui mecanism reflex major implicat în reglarea neurocirculatorii dupătransplant renal.

Împreună cu îmbunătățirea baroreflexului,transplant de rinichiîn plus declanșează o ameliorare funcțională a celeilalte zone reflexogene majore implicate în controlul homeostatic cardiovascular, adică receptorii de volum cardiopulmonar. Acest lucru a fost găsit la cei nouă pacienți transplantați pe care i-am evaluat prin examinarea răspunsurilor vasculare reflexe ale antebrațului la dezactivarea receptorului cardiopulmonar printr-un grad ușor de presiune negativă a corpului inferior [34]. Rezultatele, ilustrate în panoul din dreapta din Fig. 2, arată în mod clar o potențare semnificativă a răspunsurilor vasoconstrictoare antebrațului la manevră, făcând valorile obținute aproape suprapuse celor observate la controalele sănătoase potrivite în funcție de vârstă (Fig. 1, panoul din dreapta). În evaluarea efectelor autonome aletransplant de rinichi, o problemă crucială implică analiza efectelor procedurii asupra funcției cardiovasculare neuronale simpatice. Acest lucru a fost realizat de-a lungul anilor prin utilizarea diferitelor abordări metodologice pentru a evalua funcția noradrenergică. Măsurând norepinefrina în plasmă venoasă, grupul nostru și alții au constatat o reducere semnificativă a impulsului simpatic în urmarenaltransplant [4, 6, 37]. Acesta a fost și cazul când imagistica cu 123metaiodobenzil guanidină a fost folosită pentru a evalua inervația adrenergică cardiacă [41]. O altă abordare pentru evaluarea efectelor noradrenergice aletransplant de rinichieste înregistrarea microneurografică a traficului nervos simpatic al mușchilor eferenti postganglionari. În mod destul de surprinzător, tehnica, care în mai multe studii a permis detectarea chiar și a micilor modificări ale impulsului simpatic, nu a reușit să arate nicio reducere semnificativă a impulsului cardiovascular adrenergic latransplantat renalpacienţi [42]. Acest rezultat este probabil legat de finanțarea caretransplant de rinichipacienții au fost sub tratament medicamentos imunosupresor, care în sine exercită efecte simpaticoexcitatoare marcate [43]. Cu toate acestea, o altă cauză a simpaticexcitației a fost reprezentată de faptul că evaluarea inițială a traficului nervos simpatic muscular a fost efectuată la pacienții transplantați care rețin nativul bolnav.rinichi(s) [42]. Într-adevăr, îndepărtarea chirurgicală a nativuluirinichicombinat cutransplant renals-a demonstrat în același studiu că determină o normalizare aproape completă a impulsului cardiovascular simpatic [38]. Astfel, este probabil ca semnalele care decurg de la nativul bolnavrinichi(s) și exercitarea efectelor asupra activării adrenergice ale sistemului nervos central poate masca adevăratele efecte simpatoinhibitoare aletransplant de rinichila pacienţii uremici [44].

Efectele autonome ale ablației nervului renal în boala cronică de rinichiCu toate cărenaldisfuncția a reprezentat criterii majore de excludere pentru recrutarea pacienților în studiile clinice timpurii care au testat eficacitatea și tolerabilitatea ablației percutanate.renalnervii în hipertensiunea arterială rezistentă la medicamente, investigațiile mai recente au evaluat în mod specific efectele procedurii în stadiul 3 și 4 cronic.boală de rinichi.În general, rezultatele tuturor studiilor efectuate au furnizat dovezi clare că procedura nu provoacă efecte dăunătoare asuprafunctie renala[45]. În plus, în studiile cu urmărire pe termen lung, sa raportat că intervenția a încetinit progresiaboala renala, cu îmbunătățirea, în unele cazuri, a excreției urinare de albumină și proteine ​​[45–48]. Dacă și în ce măsură rezultatulrenaldenervare în cronicăboală de rinichidepinde de efectele directe (reducerea impulsului simpatic) sau indirecte (scăderea tensiunii arteriale) ale procedurii rămân nedefinite [49], și pentru că datele privind efectele simpatice alerenaldenervare în cronicăinsuficiență renalăsunt putine. Într-adevăr, un singur studiu, efectuat la nouă pacienți cu stadiu terminalboala renalamenținut pe hemodializă, a investigat în mod specific răspunsurile traficului nervos simpatic muscular la endovascularrenaldenervare [50]. Rezultatele acestei investigații de dovadă a conceptului au documentat efectele simpatoinhibitoare ale procedurii, cu o reducere semnificativă a traficului nervos simpatic ridicându-se în medie la 20% în timpul 12-lunii de urmărire. Pentru a face problema mai complexă, trebuie subliniat faptul că în studiile microneurografice [51, 52], la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă la medicamente nu a fost detectată nicio relație semnificativă între scăderea în clinică și valorile tensiunii arteriale 24-h ambulatorii. observate în diferite perioade de timp în urma procedurii și modificările concomitente ale traficului nervos simpatic muscular (Fig. 3) [52]. În cele din urmă, nu sunt disponibile informații despre interrelațiile dintre modificările impulsului cardiovascular simpatic, tensiunea arterială șifunctie renalaîn cronicăinsuficiență renală. În mod similar, nu sunt disponibile date privind impactul bilateralrenalablația nervilor asupra funcției parasimpatice în croniceboală de rinichi.

Efectele autonome ale activării baroreflexului în boala cronică de rinichiAtât în ​​hipertensiunea rezistentă la medicamente, cât și în insuficiența cardiacă congestivă, dovezile au arătat că activarea baroreflexului prin stimularea electrică cronică indusă de dispozitiv a baroreceptorilor carotidieni declanșează efecte simpatoinhibitoare marcate, așa cum se evaluează prin înregistrarea microneurografică a traficului nervos simpatic al mușchilor eferenti postganglionari în nervul peroneal. [53, 54]. Cu toate acestea, în comparație cu cateterele bipolare bilaterale de prima generație, dispozitivele din a doua generație par să exercite efecte simpaticommodulatoare mai puțin pronunțate [55]. Efectele simpatoinhibitoare au fost asociate cu (și probabil responsabile pentru) scăderea tensiunii arteriale în hipertensiunea rezistentă la medicamente [53]. La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, aceasta a fost, de asemenea, asociată cu o îmbunătățire a profilului hemodinamic cardiac și a clasei funcționale New York Heart Association [54]. Nicio schimbare semnificativă înfunctie renalaa fost observată după implantarea dispozitivului fie în cazurile de hipertensiune arterială rezistentă la medicamente, fie în cazuri de insuficiență cardiacă congestivă [53, 54]

Doar două studii de până acum au evaluat efectele terapiei de activare baroreflex la pacienții cu cronică stabilităboală de rinichi[56, 57]. În primul studiu, la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă la medicamente șiboala renala, procedura a prevenit deteriorareafunctie renaladetectat în grupul de control simulat în cursul 6-lună de urmărire [56]. În al doilea studiu, efectuat la pacienți cu stadiu terminalboala renalamenținută pe hemodializă, procedura a permis obținerea unui control satisfăcător al tensiunii arteriale la 1-an de urmărire [57]. Niciun studiu nu a furnizat nicio evaluare a funcției simpatice după terapia de activare baroreflex. Cu toate acestea, ambii au raportat o oarecare reducere a valorilor frecvenței cardiace în repaus după procedură, finanțare care ar putea vorbi în favoarea unei scăderi a impulsului adrenergic cardiac (și concomitent o anumită creștere a funcției parasimpatice) ca răspuns la intervenție. În total, rezultatele acestor studii necesită viitoare investigații la scară largă care să vizeze testarea efectelor nefroprotectoare ale terapiei de activare a baroreflexului în insuficiența renală cronică. Aceste studii ar trebui să ne permită, de asemenea, să clarificăm dacă și în ce măsură rezultatele renale ale procedurii sunt mediate nu numai de efectele sale de scădere a tensiunii arteriale, ci și de efectele sale simpaticomodulatoare.

CISTANCHE VA Ameliora DURILE DE RINCHI/RENALI

Perspective și concluziiÎn discutarea răspunsurilor autonome la intervențiile terapeutice disponibile pentru tratarea cronicilorboală de rinichi, mai multe probleme rămân încă fără răspuns. Trei, în special, merită mențiuni specifice. În primul rând, interacțiunile neuroumorale inimă-rinichi pot reprezenta ținte importante în viitorul apropiat pentru intervențiile terapeutice care vizează exercitarea efectelor neuromodulatoare [58]. În al doilea rând, studiile viitoare ne vor permite să clarificăm dacă intervențiile farmacologice, non-farmacologice sau bazate pe dispozitiv descrise anterior vor fi capabile să restabilească o funcție autonomă normală la pacienții cu nefropatie. Deși dovezile disponibile sunt limitate, o analiză aprofundată a rezultatelor obținute cu diferitele proceduri menționate mai sus poate sugera că tratamentul combinat cu mai multe medicamente care include compuși care acționează asupra sistemului renină-angiotensină și agenți simpatolitici centrali poate restabili un „normal” funcția simpatică la pacienții cu croniciboală de rinichi,suprapus celui descris la indivizii sănătoși [28]. Concluzii similare sunt obținute în analiza rezultatelor studiului de urmărire pe 43-lună pe care l-am efectuat la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă după terapia de activare baroreflex [59].

Ultima întrebare are de-a face cu amploarea efectelor simpatoinhibitoare pe care ar trebui să le obținem în timpul tratamentului. Deși nu avem în prezent niciun răspuns la această întrebare, nu trebuie să uităm că efectele simpatice inhibitoare excesive exercitate de intervențiile terapeutice s-au dovedit a produce efecte dăunătoare asupra morbidității și mortalității. Acest lucru a fost demonstrat în studiul MOXonidine CONgestive Heart Failure (MOXCON) efectuat în insuficiența cardiacă avansată, utilizând o doză zilnică prea mare de moxonidină [60]. Acest lucru a fost demonstrat și la pacienții hipertensivi recrutați în cadrul INTERnational VErapamil SR-Trandolapril STudy (INVEST), în care atingerea valorilor clinice ale frecvenței cardiace sub 55 de bătăi cardiace pe minut în timpul tratamentului cu medicamente beta-blocante a favorizat o creștere paradoxală a evenimentelor adverse [61] . Sunt necesare astfel studii viitoare în cronicăinsuficiență renalăpacienților să clarifice întrebările nerezolvate delimitate mai sus și să colecteze informații mai detaliate cu privire la efectele autonome ale procedurilor terapeutice utilizate în prezent în tratamentul bolilor cronice.boala renala.

CISTANCHE VA AMUNĂȚI INSUFICIENȚA RENALĂ/RENALĂ