Deficiența de autofagie în tulburările de neurodezvoltare Partea 3

FIP200 (cunoscut și ca Rb1cc1) este o genă esențială pentru inducerea autofagiei. Grupul lui Guan a raportat anterior că epuizarea FIP200 determină o pierdere progresivă a NSC și afectează diferențierea neuronală în creierul postnatal al șoarecilor, care poate fi salvat prin tratamentul cu antioxidantul N-acetilcisteină [58].

Odată cu aprofundarea continuă a cercetării genetice din ultimii ani, oamenii au o înțelegere mai profundă a relației dintre gene și memorie. Fiecare dintre noi are un anumit grad de influență genetică asupra memoriei noastre.

Unii oameni se nasc cu amintiri excelente, în timp ce alții pot uita mai ușor sau au dificultăți în a-și aminti. Factorul cheie constă în diferitele gene din corpul nostru și în modul în care acestea sunt exprimate. Unele dintre aceste gene sunt considerate „gene esențiale” și joacă un rol vital în memoria și abilitățile noastre cognitive.

Mai exact, cercetătorii au descoperit că genele esențiale sunt factori importanți care pot influența dezvoltarea și funcționarea creierului nostru. Aceste gene ne pot afecta funcția celulelor în moduri diferite, afectându-ne cunoașterea și comportamentul.

În plus, se crede că genele esențiale ne modifică sinapsele și măresc rata metabolică a creierului, cresc numărul de neuroni și îmbunătățesc memoria și învățarea. Prin urmare, cercetarea genetică ne poate ajuta să înțelegem mai bine memoria și procesele de dezvoltare cognitivă și cum să facem față tulburărilor de învățare și memorie.

Merită menționat faptul că genele esențiale ocupă poziții specifice în genomul uman. Aceste locații sunt considerate a fi zone asociate cu dezvoltarea cognitivă și neurologică, ilustrând importanța acestor gene pentru inteligența și memoria umană.

Prin urmare, putem spune că genele esențiale sunt o parte integrantă a memoriei umane și joacă un rol crucial în dezvoltarea noastră cognitivă și intelectuală. Înțelegând mai bine aceste gene, putem obține o perspectivă mai bună asupra naturii abilităților de memorie, ajutându-ne să studiem cum să îmbunătățim memoria și abilitățile cognitive. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic acum pentru a vă îmbunătăți memoria de lucru

Recent, același grup a găsit dovezi că dereglarea microglială contribuie la afectarea neurogenezei în FIP200-NSC-urile nule de la șoarecii FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Din punct de vedere mecanic, studiul arată că ablația FIP200 duce la creșterea infiltrației microgliei în zona subventriculară și la activarea ulterioară a microgliei în FIP200; Șoareci p53hGFAP 2cKO [59].

Inhibarea infiltrației și activarea microgliei poate salva neurogeneza defectuoasă la acești șoareci 2cKO[59]. Aceste descoperiri demonstrează că autofagia mediată de FIP200-joacă un rol esențial în reglarea neurogenezei în NSC postnatale prin controlul migrării și activării microgliei. În plus față de neurogeneza embrionară, neurogeneza adultului poate fi, de asemenea, reglată prin autofagie [60].

Calea de semnalizare Notch are un rol important în neurogeneza adultului [61]. Studiile anterioare au arătat că activarea semnalizării Notch inhibă proliferarea și diferențierea NSC în creierul adult [62, 63].

Grupul lui Rubinsztein a raportat recent că Notch1, un receptor rezident al membranei plasmatice în semnalizarea Notch, este degradat de autofagie prin ATG16L1, proteină autofagică acrucială [64]Ei au demonstrat că nivelul proteinei ATG16L1 a fost redus, în timp ce nivelurile proteinelor de semnalizare Notch Notch1, NICD și Hes1 sunt semnificativ crescute în creierul șoarecilor ATG16L1-hipomorfi [64]. eia arătat în continuare scăderea diferențierii NSC-urilor și cortiplateslate mai mici în ATG16L1-hipomorf în comparație cu șoarecii de control[64]. Folosind etichetarea BrdU, ei au arătat că numărul de celule BrdU pozitive a redus semnificativ în ATG16L1-șoarecii hipomorfi în comparație cu martorii la vârsta de 9-11 luni [64]. Therezultatele indică faptul că autofagia mediată de ATG16L1-controlează atât neurogeneza embrionară, cât și cea adultă prin reglarea degradarii proteinelor în calea de semnalizare Notch.

Proteinele Forkhead Box O (FOXO) sunt o clasă de factori de transcripție conservați care controlează programele de expresie genetică implicate în căi multiple de semnalizare celulară [65]. Studiile anterioare au raportat rolurile proteinelor FOXO în reglarea homeostaziei NSC adulților și inducerea autofagiei [66-68].

Un studiu recent a demonstrat că FOXO3 reglează direct calea autofagiei pentru a menține proteostazia la NSC adulți [69]. Wurst și colab. a raportat recent că knockout-ul condiționat de FOXO1/3/4 în NSC adulți prin utilizarea GLAST::CreERT2 afectează autophagyflux atât in vitro, cât și in vivo [70]. Deficiența de FOXO1/3 duce la alterarea dezvoltării dendritei și a coloanei vertebrale a neuronilor generați de adulți și, în cele din urmă, la deteriorarea supraviețuirii pe termen lung [70].

Alte dovezi indică faptul că rapamicina inductoare de autofagie nu numai că salvează fluxul de autofagie afectat în NSC, ci și inversează fenotipurile afectate de dendrite și coloana vertebrală a neuronilor generați de adulți cu deficiență de FOXO1/3/4[70]. Descoperirile indică faptul că proteinele FOXO reglează morfogeneza neuronală prin menținerea fluxului autofagiei în timpul neurogenezei adulte.

Autofagia reglează dezvoltarea presinaptică și postsinaptică și activitatea sinaptică
Neuronii sunt celule postmitotice care sunt menținute pe toată durata de viață a organismului. Cu toate acestea, sinapsele neuronilor sunt foarte dinamice, în special în timpul vieții timpurii, deoarece rata de creștere a sinapselor experimentează o creștere inițială și o scădere ulterioară înainte de o eventuală stabilizare a dezvoltării sinapselor.

În timpul dezvoltării sinapselor, proprietățile sinapselor pot fi schimbate și remodelate, în timp ce noi circuite neuronale sunt dezvoltate în circumstanțe precum învățarea și stresul.

Dovezile disponibile au arătat că autofagia joacă un rol în formarea și tăierea sinapselor, un proces care facilitează îndepărtarea conexiunilor neuronale exuberant [71]. În plus, autofagia poate regla și activitatea sinaptică, a cărei funcție depinde de transmiterea sinapselor și plasticitatea.

Autofagia reglează dezvoltarea presinaptică și postsinaptică

În timpul dezvoltării timpurii, autofagia este necesară pentru identificarea căii și formarea grupării veziculelor sinaptice în timpul sinaptogenezei timpurii [72-74]. Studiile anterioare au arătat că pierderea proteinei autofagice de schelă ALFY duce la un eșec în ghidarea axonilor și depășește dezvoltarea creierului șoarecelui [75].

Depleția neuronală specifică a ATG9 are ca rezultat dezvoltarea anormală a tracturilor axonale în regiunile creierului de șoarece, inclusiv corpusculosum și comisura anterioară [73]. În C. elegansinterneuron, autofagia controlează asamblarea presinaptică și dinamica creșterii axonilor, care este reglată spațial prin coordonarea ATG9 și kinezinei veziculei sinaptice, KIF1A/UNC-104 [76].

În concordanță cu această noțiune, un studiu anterior efectuat în Drosophila a indicat că mutantul Atg1 (un ortolog al ULK1 în S. cerevisiae) cauzează o suprafață redusă a joncțiunii neuromusculare totale (NMJ) și scăderea numărului de sinapse [77].

Cu toate acestea, supraexprimarea Atg1 de tip sălbatic crește numărul de buton sinaptici NMJ într-o manieră dependentă de autofagie [77]. În situsul postsinaptic, s-a demonstrat că autofagia este implicată în pruni sinaptice. ]. De exemplu, culturile de neuroni hipocampali primari cu expresie redusă a Atg7 au arătat o densitate crescută a PSD95, un marker pentru abundența postsinaptică [33] Rezultatele similare au fost prezentate în modelele de șoarece cu Atg7knockdown [33].

Un alt studiu a arătat că NMJ din neuronii cu deficit de autofagie au prezentat pliuri postsinaptice fără terminale axonale presinaptice spre deosebire de acestea, sugerând o tăiere postsinaptică anormală [78]. Aceste rezultate indică faptul că autofagia bazală poate juca un rol important în degradarea specifică a receptorilor postsinaptici și în tăierea coloanei vertebrale postnatale.

Autofagia reglează activitatea sinaptică

Mai multe linii de dovezi arată că autofagia modulează eliberarea neurotransmițătorilor și plasticitatea neuronală. Marijn Kuijpers și colab. a descoperit recent că neurotransmisia și sensibilitatea la calciu au crescut semnificativ în neuronii excitatori primari ai hipocampului la șoarecele Atg5knock din cauza dereglării turnover-ului ER[79].

Mai mult, un studiu anterior a constatat că epuizarea autofagiei prin utilizarea unui șoarece Atg7knock-out specific neuronului dopaminergic afectează în mod semnificativ eliberarea și recaptarea dopaminei [80] Studiul a arătat în continuare că feliile striatale de la șoarecii Atg7 DAT::Cre au crescut eliberarea de dopamină evocată în experimente și voltametrie ciclică. recuperare presinaptică îmbunătățită după stimularea pulsului pereche.

Mai mult decât atât, tratamentul cu rapamicină a redus inslicele de eliberare de dopamină evocată de stimul de la șoarecii Atg7 DAT::Cre [80] Aceste studii oferă dovezi pentru rolul autofagiei presinaptice în reglarea neurotransmisiei.

Un studiu recent a arătat că autofagia reglează plasticitatea sinaptică și memoria legate de dezvoltare[81]. Depresia pe termen lung dependentă de receptorul NMDA (NMDAR-LTD) este o formă de lungă durată de plasticitate sinaptică [82]. Inducerea NMDAR-LTD este mediată de îndepărtarea receptorilor AMPA din membranele postsinaptice la endozomii tardivi pentru degradare [83]. Este indusă în stadiul incipient al dezvoltării neuronale, în timp ce este mult redus la vârsta adultă în timpul dezvoltării SNC.

Reglarea în jos a NMDAR-LTD la adulți este semnificativă din punct de vedere fiziologic pentru formarea memoriei. Shen et al. a arătat că fluxul autofagic în neuronii CA1 a scăzut tranzitoriu în timpul fazei de inducție a NMDAR-LTD. Inhibarea autofagiei a determinat o reducere a reciclării endocitare și este necesară pentru internalizarea receptorului AMPA și deprimarea sinaptică în neuronii CA1 de șoarece.

La vârsta adultă, autofagia este reglată în sus pentru a scădea inductibilitatea LTD, prevenind astfel efectul advers al LTD excesivă asupra consolidării memoriei[81]. În plus, Compans și colab. a constatat că autofagia este necesară pentru degradarea formei T19-fosforilate a PSD95 în inducerea NMDAR-LTD, care declanșează o epuizare a PSD95 din sinapse și în cele din urmă crește plasticitatea pe termen scurt pentru a îmbunătăți răspunsul neuronal al sinapselor deprimate [84].

Un studiu mai recent a arătat că inducerea constitutivă a autofagiei dependente de mTOR salvează prevenirea NMDAR-LTD indusă de întreruperea acțiunii sinergice a CREB și CRTC1, doi factori transcripționali esențiali pentru potențarea sinaptică pe termen lung în faza târzie [85]. Aceste constatări dezvăluie nerecunoscutul anterior. funcțiile autofagiei în reglarea plasticității și memoriei sinaptice (Fig. 1).

Remarci concludente

Dovezile tot mai mari au evidențiat rolul important al autofagiei în reglarea neurodezvoltării și a plasticității sinaptice.

Alterarea autofagiei poate duce la neurodezvoltarea anormală și funcționarea defectuoasă a sinapselor din creier. Studiile clinice și genetice umane recente au identificat legătura dintre mutațiile congenitale ale genelor legate de autofagie și tulburările de neurodezvoltare (Tabelul 1).

Cu toate acestea, cauzalitatea deficienței de autofagie în boală așteaptă clarificări suplimentare din cauza funcțiilor non-autofagie asociate cu multe gene legate de autofagie. Este, de asemenea, extrem de dificil să abordăm rolul specific al autofagiei din cauza dificultății de a monitoriza funcția autofagiei direct în creierul uman. În timp ce modelele de rozătoare sunt instrumente valoroase pentru a diseca acoperișul pentru autofagie în neurodezvoltare și diferențiere (de exemplu, ingineria ștergerii genei autofagiei în CNS), posibilele funcții diferențiale ale genelor autofagiomologe între oameni și oameni au fost observate și pot complica interpretarea rezultatelor [86].

Un studiu recent a identificat mutații recesive și cu pierdere a funcției în ambele alele ATG7 la pacienții cu tulburări de neurodezvoltare din cinci familii neînrudite [15]. În ciuda absenței complete a proteinei ATG7, pacienții care poartă variantele missens ale ATG7 s-au apropiat de speranța de viață a populației [15,87]. În schimb, șoarecii care nu au gena Atg7 mor devreme după naștere.

Datele sugerează că oamenii sunt mult mai toleranți la pierderea autofagiei mediate de ATG7 sau ATG7-. Explicația alternativă este că funcțiile celulare care pot compensa pierderea funcției ATG7 în supraviețuire sunt mai robuste la oameni decât la rozătoare. Pentru a diseca autofagia mediată direct de ATG7-la inumanii de neurodezvoltare, experimentele viitoare ar trebui să utilizeze neuroni umani care poartă mutanții corespunzători. Theneuronii umani derivați din celule stem pluripotente induse (iPSC) ar oferi un model important pentru a investiga mecanismul prin care deficiența autofagiei duce la boli de dezvoltare neurologică și pentru a testa strategia terapeutică prin restabilirea funcției autofagiei.

Mulțumiri

Mulțumim membrilor laboratorului Yue și laboratorului Lu pentru sugestiile lor.

Contribuțiile autorilor

ZY, JL și ZD au conceput proiectul. ZD și XZ au căutat în literatura de specialitate și au redactat manuscrisul. ZY, JL, ZD și XZ au editat și revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul financiar.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de China Ministerul Științei și Tehnologiei grantMoST-2017YFE0120100, Fondul de dezvoltare a științei și tehnologiei, Macao SAR (nr. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, China), Universitatea din Macaugrants ( Nr. MYRG2019-00129-ICMS, China) acordat lui Jia-Hong Lu și NIH/R01NS060123 și R01 R01AG072520 acordat lui Zhenyu Yue.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

AuthoDetailsls

Laboratorul cheie de stat de cercetare de calitate în medicina chineză, Institutul de științe medicale din China, Universitatea din Macao, Macao SAR 999078, China. 2Departamentul de Neurologie, Institutul Friedman Brain, Icahn School of Medicine din Mount Sinai, New York, NY 10029, SUA. 3Departamentul de Geriatrie, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, Changsha 410008, Hunan, China.

Referințe

1. Nixon RA. Rolul autofagiei în bolile neurodegenerative. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Funcțiile biologice ale genelor autofagie: o perspectivă a bolii. Celulă. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A,Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. O nomenclatură unificată pentru genele legate de autofagia drojdiei. Dev Cell. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Structura complexului Atg101Atg13 relevă rolurile esențiale ale Atg101 în inițierea autofagiei.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. kinaza ULK1 care inițiază autofagia este reglată prin fosforilarea opusă de către AMPK și mTOR. Autofagie.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 induce autofagia prin fosforilarea Beclin-1și activarea lipidkinazei VPS34. Nat Cell Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. Fosforilarea mediată de ULK1-a ATG14 promovează autofagia și este afectată în modelele de boală Huntington. Mol Neurodegener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Formarea autofagozomilor: mașini de bază și adaptări. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. A protein conjugation system essential forautophagy. Natură. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. A ubiquitin-likesystem mediates protein lipidation. Natură. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com