Pe lângă faptul că este o problemă economică și socială, îmbătrânirea este preponderent o problemă medicală

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Abstract:Îmbătrânirea pielii este asociată cu acumularea de celule senescente și este legată de multe modificări patologice, inclusiv scăderea protecției împotriva agenților patogeni, susceptibilitate crescută la iritație, vindecarea întârziată a rănilor și susceptibilitate crescută la cancer. Celulele senescente secretă un set specific de mediatori proinflamatori, denumit fenotip secretor asociat senescenței (SASP), care poate provoca modificări profunde în structura și funcția țesuturilor. Astfel, medicamentele care elimină selectiv celulele senescente (senolitice) sau neutralizează SASP (senostaticele) reprezintă o strategie terapeutică atractivă pentru deteriorarea pielii asociată cu vârsta. Există din ce în ce mai multe dovezi că compușii derivați din plante (flavonoide) pot încetini sau chiar pot preveni deteriorarea asociată îmbătrânirii a aspectului și funcției pielii prin țintirea căilor celulare esențiale pentru reglarea senescenței celulare și SASP. Această recenzie rezumă potențialul termostatic și senolitic al flavonoidelor în contextul prevenirii îmbătrânirii pielii.

Cuvinte cheie:celule senescente; fenotip secretor asociat senescenței (SASP); flavonoide; analitice; senostatice

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

1. Introducere

Pe lângă faptul că este o problemă economică și socială, îmbătrânirea este în principal o problemă medicală. Astfel, există o nevoie din ce în ce mai mare de a înțelege mecanismele care stau la baza acestui proces extrem de complex [1], care duce în mod inevitabil la deteriorarea homeostaziei și a funcției corpului, la un risc crescut de boli complexe și, în cele din urmă, la moarte.

Senescența celulară contribuie la disfuncția și afecțiunile țesuturilor și organelor legate de vârstă prin mecanisme care perturbă nișele celulelor stem, induc diferențierea aberantă a celulelor, perturbă matricea extracelulară, stimulează inflamația țesuturilor și induc senescența în celulele învecinate [2-4] .oteflavonoidCelulele senescente secretă un set specific de citokine proinflamatorii, chemokine, factori de creștere, lipide și proteaze, un fenomen numit fenotip secretor asociat senescenței (SASP)[5]. Se crede că acumularea de celule senescente în țesuturi contribuie la afectarea homeostaziei acestora și crește riscul apariției multor boli legate de vârstă [6]. SASP, la rândul său, poate duce la inflamație cronică (de exemplu, locală sau generalizată) și modificări ale structurii și funcției tisulare [7].puritani vitamina cPrin urmare, eliminarea celulelor senescente sau neutralizarea componentelor SASP poate oferi efecte benefice nu numai pentru țesutul afectat, ci și pentru întregul organism. Medicamentele care elimină selectiv celulele senescente (senolitice) sau neutralizează SASP (senostaticele) reprezintă o strategie terapeutică atractivă pentru întârzierea îmbătrânirii și a bolilor legate de vârstă [8].

Îmbătrânirea pielii este asociată cu un număr tot mai mare de celule senescente și este legată de multe modificări patologice, inclusiv scăderea protecției împotriva agenților patogeni, susceptibilitate crescută la iritație, vindecarea întârziată a rănilor și susceptibilitate crescută la cancer [9]. Prin urmare, terapiile care reduc numărul de celule senescente sau blochează SASP pot fi un tratament eficient pentru deteriorarea pielii asociată îmbătrânirii [10]. Activitățile senolitice și hemostatice ale mai multor medicamente (de exemplu, metformină și rapamicina) au fost deja demonstrate în studii clinice preliminare[11,12]. Cu toate acestea, datele in vitro și in vivo arată că diferitele flavonoide au proprietăți similare; prin urmare, pot fi considerate o opțiune terapeutică pentru prevenirea și tratarea îmbătrânirii pielii.

2. Îmbătrânirea pielii și senescență

Pielea constă dintr-un strat epidermic exterior (epidermă), care constituie o barieră pentru mediul înconjurător, și un strat dermic interior (dermă) conectat prin membrana bazală. Epiderma constă dintr-un epiteliu multistratificat care conține în principal keratinocite care proliferează din celulele stem din stratul bazal atașat la membrana bazală. Ulterior, ei se detașează, se opresc din proliferare și sunt supuși unui program de diferențiere terminală care se termină într-o formă specializată de moarte celulară programată, cunoscută sub numele de cornificare. Epiderma conține și melanocite care protejează împotriva radiațiilor ultraviolete (UV) datorită conținutului lor de pigment. Celulele Langerhans sunt un al treilea tip de celule din epidermă care aparține celulelor dendritice prezentatoare de antigen. Homeostazia epidermică se bazează pe buna funcționare și pe interacțiunile tuturor acestor componente celulare [13]. Dermul este format din stratul papilar chiar sub membrana bazală epidermică și stratul reticular inferior. Stratul papilar conține fibroblaste, un număr mic de celule adipoase (adipocite), vase de sânge și fagocite, în timp ce stratul reticular conține mai puține fibroblaste, dar fibre de colagen mai groase în matricea dermică. Dermul este, de asemenea, format din terminații nervoase, vase, pericite și celule ale sistemului imunitar, inclusiv mastocite și macrofage [14].

Cistanche poate anti-imbatranire

Îmbătrânirea pielii poate fi definită ca intrinsecă sau extrinsecă. Îmbătrânirea intrinsecă a pielii este cronologică și depinde de factori endogeni, precum genetica și starea metabolică și hormonală. Îmbătrânirea extrinsecă a pielii este cauzată de factori de mediu. Atât îmbătrânirea intrinsecă, cât și cea extrinsecă a pielii este cauzată de o perturbare a expresiei genelor, de o scădere a reciclării mitocondriilor defecte și de acumularea de subproduse celulare care duc la scăderea bioenergiei celulare[15,16].

În timpul îmbătrânirii cronologice, celulele senescente se acumulează în derm și epidermă. Această acumulare poate fi indusă și accelerată de diverse perturbări celulare, inclusiv deteriorarea ADN-ului și disfuncția mitocondrială [17]. Mai mulți factori externi, cum ar fi agenții care dăunează ADN-ului (de exemplu, razele X, UV și fumul de țigară), pot induce senescența în epidermă și derm. Radiațiile UV joacă un rol central în senescența pielii și dezvoltarea cancerului de piele. Radiația UV este compusă din trei componente principale bazate pe lungimea de undă a fotonului: UVA are cele mai lungi lungimi de undă (315-400 nm), UVB este mediul (290-320 nm) și UVC este cea mai scurtă lungime de undă ({{ 5}} nm). Toate tipurile de UV pot acționa ca mutageni de mediu, ducând la leziuni directe și indirecte (prin producția crescută de radicali liberi oxidativi) ADN-ului și fiecare poate duce la mutageneză în celulele pielii. Radiația UVA este componenta cea mai răspândită a radiației UV solare. Pătrunde mai adânc decât UVB (care are o acțiune majoră asupra epidermei) în piele și induce modificări profunde ale țesutului conjunctiv dermic [18,19]. Studiile in vitro arată, de asemenea, că UVC are un efect de deteriorare asupra stabilității genomului, contribuind la îmbătrânirea fibroblastelor și a keratinocitelor [20,21].sistancheCu toate acestea, având în vedere că cea mai mare parte a acestei radiații este absorbită de un strat de ozon, relevanța sa clinică este mai puțin pronunțată. Pentru a oferi o imagine completă, este important să menționăm și efectele radiațiilor infraroșii (IR) asupra îmbătrânirii pielii. Studii recente indică faptul că IR și căldura pot induce îmbătrânirea prematură a pielii prin stimularea expresiei metaloproteinazelor matriceale (MP) și modularea sintezei de elastină și fibrilină. Mai mult, în pielea umană, căldura stimulează formarea de noi vase, recrutarea celulelor inflamatorii și provoacă leziuni oxidative ale ADN-ului [22].

Celulele senescente din piele pot fi identificate prin exprimarea crescută a inhibitorilor ciclului celular p21 și pl6 și a proteinelor implicate în repararea ADN-ului, creșterea activității enzimei lizozomale - galactozidaze și pierderea grupului cu mobilitate ridicată nucleară box1 (HMGB1), lamina B1 redusă. expresie și remodelarea cromatinei[16,18].

Senescența se manifestă și printr-o modificare a profilului secretor al celulei, cum ar fi creșterea secreției de interleukină (IL)-1o, IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1 și -3 care degradează matricea dermică și diverși factori de creștere și transcripție[23]. Iradierea pielii joacă, de asemenea, un rol central în modularea SASP. În timp ce majoritatea UVC sunt blocate de stratul de ozon, UVA și UVB contribuie la senescența și inflamația pielii prin activarea genelor SASP precum IL-1, IL-6 și MMPs[24]. La rândul lor, ambele UVA și UVB pot regla în jos factorul de creștere a tumorii (TGF)-, ducând la reducerea sintezei de colagen de tip I, ducând la subțierea dermică și formarea ridurilor [25].

Aceste semne distinctive ale senescenței se aplică la mai multe tipuri de celule din piele; cu toate acestea, celulele care locuiesc mai mult în țesut sunt afectate mai grav de pierderea mecanismelor de întreținere și reparare celulară decât cele care sunt foarte proliferative și înlocuite frecvent [26]Fenomenul senescenței afectează toate elementele pielii.

2.1.Keratinocite

Odată diferențiate, keratinocitele părăsesc stratul bazal al epidermei. În acel moment, ele nu pot prolifera și prezintă unele modificări în metabolismul celular și rearanjamentele cromatinei tipice celulelor senescente. Cu toate acestea, consensul actual al Asociației Internaționale de Senescență a Celulelor (ICSA) afirmă că diferențierea terminală a celulelor nu le califică drept celule senescente, deoarece procesul de diferențiere nu este un rezultat al stresului sau al deteriorării [27]. Aceste celule le lipsesc unele caracteristici tipice ale celulelor senescente, cum ar fi deteriorarea macromoleculară, oxidarea proteinelor, scurtarea telomerilor și SASP.

Procesul de senescență a keratinocitelor este complex și încă în curs de investigare. Studiile in vitro sugerează că keratinocitele dezvoltă un fenotip senescent în timp ce lipsesc markeri de diferențiere terminale [28]. Disponibilitatea celulară a nicotinamidei adenin dinucleotid (NAD) pare a fi un factor critic în reglarea acestui proces. Nivelurile ridicate de NAM (nicotinamidă), principalul precursor al NAD, inhibă diferențierea straturilor epidermice superioare și mențin proliferarea în stratul bazal. Prevenirea conversiei NAM în NAD duce la diferențierea prematură a keratinocitelor primare umane și la senescență [29].

O altă caracteristică a keratinocitelor senescente este o acumulare de rupturi de ADN monocatenar induse de stresul redox care rămân nereparate datorită scăderii activității poli-ADP-ribosiltran ștergerii (PARP1) și promovează stoparea ciclului celular [30]. Keratinocitele senescente sunt, de asemenea, caracterizate prin niveluri mai scăzute ale factorului de creștere a insulinei 1eceptor (IGF-1R), rezultând în răspunsuri afectate de deteriorare a ADN-ului[31]. Colagenul 17A1 (Col17a1) pare să joace un rol esențial în îmbătrânirea celulelor stem epidermice in vivo. Depleția sa stimulează diferențierea terminală a keratinocitelor îmbătrânite, rezultând formarea corneocitelor [32].ce este cistancheMai mult, pierderea Col17al în keratinocitele bazale epidermice perturbă joncțiunea epidermo-dermică [29].

Aceste modificări ale keratinocitelor pot fi accelerate atât de radiațiile UVA, cât și de UVB; prin urmare, expunerea la UV pare a fi stimulul principal al senescenței keratinocitelor [33]Deoarece proliferarea keratinocitelor este mecanismul principal care contribuie la reînnoirea epidermei, acumularea de celule epidermice senescente neproliferante și expunerea prelungită la SASP asociate celulelor senescente cauzează tulburări în regenerarea epidermei persoanelor în vârstă și contribuie la dezvoltarea neoplaziei și vindecarea afectată a rănilor [34].

2.2.Fibroblaste

Fibroblastele sunt celulele cele mai abundente ale dermului, iar disfunctia lor sig; contribuie semnificativ la îmbătrânirea pielii. Principalele caracteristici ale senescenței fibroblastelor includ acumularea de rupturi ADN dublu catenar, deteriorarea oxidativă a ADN-ului, aberațiile cromozomiale și epigenetice, scurtarea sau oxidarea telomerilor și afectarea mecanismelor de reparare a ADN-ului. O altă caracteristică a senescenței fibroblastelor este pierderea homeostaziei proteomului celular care se manifestă ca sinteză aberantă; modificări post-traduce; degradarea proteinelor; și modificări ale sintezei și secreției de lipide, acizi nucleici și alți metaboliți. În îmbătrânirea pielii umane, fibroblastele senescente se acumulează în principal în derm. În comparație cu celulele nesenescente, fibroblastele senescente sunt caracterizate printr-o matrice extracelulară redusă și o producție crescută de MMP. Interesant este că fibroblastele pielii senescente pot transfera vezicule extracelulare (EV) care conțin microARN bioactiv și componente SASP către celulele din apropierea spațială (de exemplu, keratinocite) pentru a-și răspândi caracteristicile senescente [35]. Spre deosebire de keratinocite, radiațiile UVA datorită penetrării mai profunde sunt stimulul principal care induce senescența fibroblastelor in vivo [18,19], în timp ce toate tipurile de radiații UV și razele X s-au dovedit că stimulează senescența fibroblastelor in vitro [36,37] ]

2.3.Melanocite

Chiar dacă melanocitele constituie 5-10 procente din celulele din stratul bazal al epidermei, ele influențează semnificativ îmbătrânirea pielii. Melanocitele conțin organite specializate din linia lizozomilor, numite melanozomi, dedicate sintezei și depozitării melaninei, un pigment fotoprotector care protejează pielea de UVB, UVA și lumina albastră vizibilă. Melanozomii care conțin melanină pot fi transferați de la melanocite la keratinocitele din jur, care împreună constituie o unitate melano-epidermică. Melanina acționează ca un agent redox de absorbție a UV și, în acest fel, previne în mod direct fotodeteriorarea ADN-ului celulelor epidermice. Cu toate acestea, melanina contribuie la protecția ADN-ului și indirect prin eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS) formate în timpul stresului oxidativ indus de UV în piele [38]. Îmbătrânirea este asociată cu mai multe modificări ale sistemului pigmentar al pielii care pot fi accelerate prin expunerea la radiațiile UV, ducând la modificări structurale ale melanocitelor și hiperactivitatea acestora. Reglarea ectopică a melanocitelor contribuie la formarea lentiginelor/lentigo senile și a altor tulburări de hiperpigmentare legate de vârstă și poate duce la dezvoltarea melanomului - cel mai letal dintre toate tipurile de cancer de piele - în care incidența crește odată cu vârsta [39] .Cistanche anti-imbatranireMai mult, s-a demonstrat că mediul din melanocite senescente a provocat o scădere a proliferării fibroblastelor atunci când este adăugat la cultura de celule fibroblaste, sugerând că componentele SASP secretate de aceste melanocite mediază efecte paracrine adverse [40]În plus, keratinocitele în prezența melanocitelor senescente au a crescut expresia markerilor de îmbătrânire și a redus proliferarea. În mod interesant, îndepărtarea melanocitelor îmbătrânite cu medicamentul senolitic ABT737 a provocat inhibarea îmbătrânirii și îngroșarea epidermei. Rezultate similare au fost obținute cu antioxidantul MitoQ, care vizează mitocondriile, indicând rolul critic al stresului oxidativ în senescența pielii. Melanocitele senescente contribuie, de asemenea, la atrofia epidermică legată de vârstă, inducând deteriorarea telomerilor și îmbătrânirea în keratinocitele și fibroblastele din jur [4]. 2.4.Celulele Langerhans

Îmbătrânirea introduce mai multe modificări în sistemul imunitar al pielii, inclusiv un număr redus de celule Langerhans, scăderea imunității specifice antigenului și creșterea populațiilor de reglare (de exemplu, celulele T reglatoare). Aceste modificări au ca rezultat reducerea imunității la vârstnici, ceea ce duce la o susceptibilitate crescută la cancer și infecții. În plus, celulele Langerhans de la donatorii mai în vârstă au o capacitate redusă de a migra către ganglionii limfatici[42] și de a exprima mai puțină b-defensină umană-3, o peptidă antimicrobiană[43].

3. Influența celulelor senescente și a SASP asupra funcției pielii

Prezența prelungită a celulelor senescente în țesuturi și secretomul acestora contribuie la declinul țesutului legat de îmbătrânire și la cancerogeneza. Cu toate acestea, senescența și SASP constituie un mecanism de protecție care împiedică transformarea celulelor deteriorate în celule tumorale și joacă un rol fiziologic esențial în vindecarea rănilor.

3.1. Senescența celulară și vindecarea rănilor

Celulele senescente joacă un rol complex în timpul vindecării normale a rănilor și în rănile cronice. Cercetările efectuate de Demaria și colab. au arătat că celulele senescente se acumulează în timpul vindecării rănilor și secretă factorul de creștere AA derivat din trombocite (PDGF-AA) pentru a induce diferențierea și maturarea miofibroblastelor necesare pentru închiderea plăgii [44]. Eliminarea celulelor senescente reduce numărul de miofibroblaste, întârziend vindecarea rănilor și crescând fibroza [45]. În schimb, celulele senescente din pielea în vârstă împiedică închiderea plăgii, rezultând răni cronice. Mai mult, în pielea expusă la radiații, acumularea de celule senescente favorizează formarea ulcerelor de radiații, iar eliminarea acestora (de exemplu, cu tratamentul cu dasatinib și quercetină) accelerează procesul de vindecare[46].

Acest fenomen poate fi explicat parțial prin existența a două tipuri de celule senescente. Celulele „cu viață scurtă” acționează ca regulatori pozitivi ai vindecării rănilor, deoarece promovează formarea țesutului de granulație și remodelarea țesuturilor și previn hiperproliferarea potențialului premaligne sau celule maligne. Dimpotrivă, celulele senescente tisulare „cu viață lungă” sau cronice întârzie în mod semnificativ procesul de vindecare prin crearea unui mediu tisular cu inflamație cronică care promovează degradarea colagenului [26,48]. 3.2. Senescența pielii și cancerogeneza

Senescența celulară previne proliferarea necontrolată a celulelor, inhibând formarea tumorii. Producția SASP este crucială pentru recrutarea celulelor imune cu activitate antitumorală. Cu toate acestea, celulele senescente și SASP pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea cancerului [49]. Expunerea cronică la SASP poate crea un micromediu tisular favorizant tumorii care promovează fenotipurile maligne in vitro și in vivo [34]. De exemplu, în timp ce câteva componente ale SASP produse de fibroblaste sunt esențiale pentru remodelarea și repararea pielii, unele (de exemplu, IL-6, IL{-8 și anumite microARN) pot contribui la migrarea și creșterea celulelor canceroase. , invazie, angiogeneză și, eventual, metastaze[50-52]. Interesant este că fibroblastele nesenescente asociate cancerului au un model secretor asemănător SASP, sugerând că țintirea SASP poate crește eficacitatea terapiei cancerului [53].

4. Strategii terapeutice care vizează senescența pielii

Datorită efectelor nocive ale celulelor senescente și ale componentelor SASP asupra multor probleme, sunt în prezent investigate strategii care vizează inducerea selectivă a morții celulelor senescente sau inhibarea SASP fără a afecta inducerea selectivă a morții celulelor din jur [54]. Îndepărtarea celulelor senescente din țesuturile îmbătrânite este considerată o terapie anti-îmbătrânire promițătoare. Cu toate acestea, în anumite circumstanțe, astfel de celule ale pielii pot juca, de asemenea, un rol pozitiv[55]. Prin urmare, modificarea SASP și menținerea caracteristicilor benefice ale senescenței celulare par a fi o abordare terapeutică mai rațională decât îndepărtarea celulelor senescente.

Căile complexe de semnalizare controlează producția SASP. Amplificatorul de lanț ușor k al factorului nuclear al celulelor B activate (NF-kB) este un factor de transcripție crucial pentru inducerea SASP. Cu toate acestea, răspunsul la deteriorarea ADN-ului (DDR), proteina kinaza activată de mitogen p38 (MAPK), CCAAT/proteina b de legare a intensificatorului (C/EBBb), ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR), fosfoinozitid-3-kinaza (PI3K) ), Janus kinaza/transductorul de semnal și activatorul transcripției (JAK/STAT), protein kinaza LD1 și câțiva alți factori sunt, de asemenea, implicați în reglarea producției de SASP de către celulele senescente[56].

Diferite medicamente blochează în mod specific semnalele asociate cu secreția celulelor senescente. De exemplu, glucocorticosteroizii pot reduce secreția SASP și inflamația indusă de celulele senescente și SASP datorită capacității lor de a scădea activitatea transcripțională a NF-kB [2]. Cu toate acestea, mai multe efecte secundare adverse ale tratamentului cu glucocorticoizi (de exemplu, subțierea pielii și vindecarea afectată a rănilor) limitează aplicarea lor ca senolitice ale pielii [57]. Alți regulatori ai SASP sunt medicamentul antidiabetic metformin (1,1-dimetil biguanidă) și antibioticul și imunosupresorul, rapamicina, care interferează ambele cu căile NF-KB și mTOR și încetinesc procesul de îmbătrânire[23]. Există tot mai multe dovezi că flavonoidele pot preveni îmbătrânirea pielii prin țintirea căilor celulare esențiale pentru reglarea senescenței celulare și producția de SASP.

5. Flavonoidele ca strategie senostatică și senolitică

Flavonoidele sunt substanțe naturale cu structuri fenolice variabile care conțin 15 atomi de carbon. Ele constau din două inele benzenice legate printr-un lanț scurt cu trei atomi de carbon. Unul dintre carbonii din acest lanț este carbonul conectat într-unul dintre inelele benzenice, fie printr-o punte de oxigen, fie producând direct un al treilea inel mijlociu [58], Figura 1. Până în prezent, peste 8000 de flavonoide diferite au fost identificate [59].

Flavonoidele sunt împărțite în diferite subtipuri: flavone, flavonoli, izoflavone, flavanone, antoxantine, antocianine și calcone. Sunt prezente în fructe, legume, mese, cereale, flori, ceai și vin și sunt bine-cunoscute pentru efectele lor benefice asupra sănătății. Flavonoidele sunt o componentă indispensabilă a diverselor aplicații farmaceutice, medicale și cosmetice datorită proprietăților lor antioxidante, antiinflamatorii, anti-mutagene și anticancerigene, împreună cu capacitatea lor de a modula funcțiile critice ale enzimelor. Toate aceste caracteristici fac din flavonoide candidați excelente pentru terapiile anti-îmbătrânire.

Legarea îmbunătățită a NF-kB la ADN-ul nuclear este unul dintre semnele distinctive ale îmbătrânirii și este observată în mai multe țesuturi. NF-kB este un factor de transcripție critic implicat în producerea SASP și în patogeneza multor tulburări legate de vârstă, inclusiv boli inflamatorii și metabolice[60]. Mai multe flavonoide pot perturba activarea NF-kB și a căilor aferente, inclusiv calea de semnalizare a kinazei 1 asociată cu receptorul IL-1 (IRAK1)/IkBo și IkBL, care blochează SASP in vitro [61]. Analizele structurale folosind flavone sintetice au arătat că substituțiile hidroxil la C-2,3,4,5' și 7 sunt esențiale în inhibarea producției de SASP [62]. În plus, flavonoidele au un efect protector în modelele animale de tulburări legate de vârstă prin prevenirea producției crescute de IL-1 și factorul de necroză tumorală (TNF)- [63].

În această revizuire, ne-am concentrat pe reprezentanți selecționați ai flavonelor, flavonolilor, izoflavonelor și flavanonelor, al căror potențial antiinflamator în contextul senescei celulelor pielii a fost demonstrat in vitro sau in vivo (Figura 1). Cu toate acestea, trebuie menționat că alți câțiva compuși din grupul flavonoidelor (de exemplu, curcumina) sunt testați pentru proprietățile lor senolitice și hemostatice în contextul afecțiunilor cutanate [64].

5.1.Flavone

Flavonele apar într-o mare varietate de fructe, legume și cereale sub formă de glicozide. Ca și în cazul altor glicozide flavonoide din alimente, flavonele trebuie hidrolizate în agliconi pentru a fi absorbite. Ele sunt apoi metabolizate în forme glucuronidate sau sulfatate înainte de a ajunge în circulația sistemică. Principalele flavone din dietă sunt apigenina și luteolina; cu toate acestea, alți compuși (de exemplu, baicalin și wogonin) sunt de asemenea de menționați[65].

5.1.1. Apigenina

Apigenina, o flavonă prezentă în anumite fructe, legume și ierburi, poate induce apoptoza și inhiba proliferarea și angiogeneza în mai multe linii de celule canceroase [66]. Activitățile anticancer ale apigeninei rezultă din capacitatea sa de a interacționa cu căile PI3K/protein kinaza B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK și Wnt/-catenina [67. Interferența cu semnalizarea mTOR este un mecanism dominant prin care apigenina inhibă dezvoltarea și progresia cancerului de piele [68]. Mai mult, apigenina are proprietăți antioxidante și antiinflamatorii și poate restabili funcția corespunzătoare a pielii (de exemplu, repararea ADN-ului și viabilitatea cheratinocitelor umane și a fibroblastelor dermice) după leziunile cauzate de expunerea la radiațiile UVA și UVB [69-71] . Mecanismele moleculare care stau la baza acestor fenomene implică capacitatea apigeninei de a inhiba expresia ciclooxigenazei-2 (COX{-2) și calea NF-kB, care controlează inflamația cauzată de radiațiile UVA și UVB [66] . Interacțiunea dintre apigenină și calea NF-KB pare să fie, de asemenea, un mecanism cheie pentru reducerea secreției mai multor factori SASP (de exemplu, IL-6 și IL{-8) în fibroblastele umane induse să sufere senescență de către bleomicina [62]. Mai mult, administrarea topică a apigeninei la șoarecii expuși la radiații UVB a redus inflamația cutanată prin inducerea expresiei trombospondinei 1 (TSP-1) și reprimarea nivelurilor IL{-6 și IL{-12 și a infiltratelor inflamatorii [72] .

Îmbătrânirea este asociată cu niveluri crescute ale proteinei 10 inductibile cu interferon-y (IP10) care pot provoca răspunsuri imune anormale la vârstnici [73]. Interesant este că apigenina inhibă producția de IP10, o componentă a SASP secretată de fibroblastele senescente. IP10 și alte chemokine (CXCL9 și CXCL11) promovează un răspuns la deteriorarea celulară Apigenina protejează pielea împotriva distrugerii induse de radiațiile UVA și UVB a matricei de colagen, care provoacă pierderea elasticității și uscarea pielii, prin scăderea activității MMP{{10} }}. De asemenea, induce sinteza de tip colagen și III de novo în fibroblastele dermice in vitro și crește grosimea dermică și depunerea de colagen în derm in vivo la șoareci[74,75]. Aceste efecte anti-îmbătrânire ale apigeninei au fost confirmate în studiile clinice; Aplicarea sa locală îmbunătățește markerii îmbătrânirii pielii, cum ar fi fermitatea, elasticitatea și ridurile fine și menține hidratarea [70,76].

5.1.2.Baicalin

Baicalin este o flavonă izolată din rădăcinile Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin în China) care joacă un rol în protecția pielii împotriva fotodeteriorării induse de UVB [7]Această funcție este legată de proprietățile sale antiinflamatorii și antioxidante prin modularea NF-KB , COX-1 și activitatea inductibilă a oxidului nitric sintazei (iNOS) [78]. Prin inhibarea generarii de fibroblaste de ROSin indusa de UV, baicalina previne activarea factorilor de transcriere (de exemplu, proteina activatoare 1, AP-1) ​​responsabili pentru transcrierea genelor care codifica MMP si degradarea ulterioara a colagenului. Proprietățile analitice ale baicalinei nu se limitează la efectele sale asupra SASP. Această flavonă poate scădea, de asemenea, procentul de celule pozitive pentru galactozidază și expresia p16, p21 și p53 în culturile de fibroblaste tratate cu UVB [79]. Mai mult decât atât, tratamentul fibroblastelor cutanate cu baicalină reduce numărul de rupturi duble catene ale ADN-ului induse de UVB[79]. Proprietățile anti-mutagene ale baicalinei au fost demonstrate și în keratinocite, unde această flavonă a prevenit formarea de aducti oxidativi induși de UVC [21]. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că baicalinul nu afectează celulele care nu au fost expuse la iradierea UV.

5.1.3.Luteolina

Flavona luteolina este o glicozidă care se găsește în flori, ierburi, legume și condimente. După consum, este metabolizat la agliconul activ, care are proprietăți antioxidante datorită structurii chimice unice a luteolinei. Legătura dublă C2-C3 donează un hidrogen/electron și stabilizează speciile radicale și gruparea oxo la C4 care leagă ionii de metal tranzițional (de exemplu, fier și cupru) pentru a preveni deteriorarea oxidativă. Prin scăderea producției de ROS, luteolina modulează mai multe căi celulare, inclusiv MAPK și NF-KB, și mai multe gene în aval (de exemplu, COX-2, IL{-6, IL-1, TNF-a) , producând un efect antiinflamator [80]. Aceste proprietăți sunt de o importanță deosebită în contextul fotoîmbătrânirii pielii. Luteolina reduce producția de ROS indusă de UV și eliberarea ulterioară de citokine proinflamatorii (de exemplu, IL-6 și IL{-20) din keratinocite și MMP1 din fibroblaste [81,82]. Prin scăderea producției de ROS, luteolina previne degradarea crescută a acidului hialuronic, care, împreună cu colagenul, este componenta majoră nefibroasă a matricei extracelulare dermei și epidermei[83]. În plus, luteolina singură sau în combinație cu apigenina poate inhiba direct producția de MMP-1 indusă de UVB în fibroblaste prin inhibarea influxului Calt care previne fosforilarea MAPK-urilor dependente de Ca2 plus /calmodulină și legarea AP{{23} } factor de transcripție la promotorul genei MMP-1 [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin este o flavonă extrasă din Scutellaria baicalensis cu eficacitate dovedită ca regulator SASP în cancer [86]. Prin inactivarea căilor de semnalizare MAPK/AP-1 și NF-kB/IKBo, wogonina reglează în jos expresia COX-2 și iNOS în fibroblastele pielii și MMP-1 și IL{-6 în UVB -keratinocite induse [87,8]. Mai mult decât atât, tratamentul cu wogonin restabilește în mod eficient nivelurile de procolagen de tip I și crește expresia antioxidanților citoprotectori (de exemplu, hemoxigenaza-1 [HO{-1] și NAD(P)H dehidrogenază [chinona] 1 [NQ- O1]) în keratinocite prin activarea factorului de creștere a tumorii (TGF-)/calea Smad [88]. Wogonin reduce, de asemenea, nivelurile de prostaglandine E2 (PGE2) ale dermei, TNF-a, molecule de adeziune intercelulară-1 (ICAM1) și IL-1 într-un model animal de inflamație a pielii atunci când este aplicată local [87,89,90] ]. 5.2.Flavonoli

Flavonolii sunt cele mai răspândite flavonoide în alimente, inclusiv fructe, legume, vin roșu și ceai și sunt reprezentate de quercetină, kaempferol și fisetină. Ca și alte flavonoide, flavonolii se acumulează în țesutul vegetal sub forme glicozilate legate de mono-, di- și tri-zaharide. Datorită proprietăților lor antioxidante, antiinflamatorii, anticancerigene și vasodilatatoare, flavonolii au multe beneficii asupra sănătății umane, inclusiv efectele lor asupra senescenței [91]. 5.2.1.Quercetina

Quercetina este prezentă în vinul roșu, fructe și legume. Poate interacționa cu protein kinaza C (PKC) δ și Janus kinaza 2 (JAK2) pentru a bloca expresia indusă de UV a COX-2 și MMP-1 și degradarea colagenului în pielea umană și fibroblastele pielii [92] .JAK2 ki-naza este un regulator din amonte al STAT3. Calea STAT3 este implicată în stimularea răspunsurilor inflamatorii. La rândul său, PKCS este un regulator al căilor de semnalizare MAPK și Akt și modulează expresia genelor de colagen în celulele pielii [93]. Descoperiri similare au venit din studiul cu nanoparticule FegOa funcționalizate pe suprafață de quercetină (MNPQ) Activitatea protein kinazei activate de AMP 5’ (AMPK) stimulată de MNPQ în fibroblastele pielii este însoțită de o scădere a numărului de celule senescente induse de stres și de suprimarea secreția asociată senescenței a mediatorilor inflamatori IL-8 și interferon-[94]În keratinocite, quercetina scade activarea indusă de UV a NF-kB, ducând la suprimarea expresiei IL-1, IL{ {24}}, IL-8 și TNF-a. Nu a afectat activarea mediată de UV a ERK, JNK sau p38. Mai mult, inducerea genelor țintă AP-1 (de exemplu, MMP-1 și MMP{-3) nu este suprimată de quercetină [95]. Pe lângă faptul că este hemostatică, quercetina are și proprietăți senolitice. Combinația de lapatinib și quercetină elimină eficient fibroblastele senescente in vitro și reduce senescența fibroblastelor embrionare primare de șoarece (MEF) in vivo la șoareci îmbătrâniți cronologic sau expuși la radiații și, de asemenea, modele de șoareci progeroid [8].

5.2.2.Kaempferol

Flavonolul kaempferol se găsește în multe plante comestibile sau de medicină tradițională și are proprietăți antioxidante și antiinflamatorii prin inhibarea căilor iNOS, COX-2 și NF-KB[96]. Administrarea de kaempferol la șobolani în vârstă (24-în vârstă de o săptămână) reduce acumularea de produse finale de glicație avansată (AGE) în diferite organe și scade expresia receptorului AGE (RAGE) și a speciilor reactive induse de AGE (RS)

Deoarece RS sunt activatori puternici ai NF-KB, atât fibroblastele tratate cu kaempferol, cât și animalele au o expresie mai scăzută a MMP-9, molecule de adeziune (de exemplu, ICAM-1) și mai multe gene proinflamatorii. În consecință, în fibroblastele senescente induse de bleomicină și șobolanii în vârstă, kaempferolul inhibă inducerea unui subset de ARNm SASP și activarea căii NF-KB [62].

5.2.3.Fisetin

Fisetin este un flavonol cu ​​o structură chimică similară cu quercetina. Este prezent în multe fructe și legume (mere, curmal, struguri, ceapă și castraveți) în concentrații relativ scăzute și în concentrații mari în căpșuni. Fisetin a demonstrat proprietăți senolitice și hemostatice puternice in vitro și in vivo. Administrarea fisetinei la șoareci progeroid și bătrâni de tip sălbatic reduce markerii de senescență (adică pl6 și p21), modifică compoziția SASP în mai multe țesuturi și restabilește homeostazia tisulară prin inhibarea căilor PI3K/AKT/mTOR și NF-KB și a activității antioxidante. [9].

În contextul îmbătrânirii pielii, fisetina poate inhiba inflamația indusă de TNF- -și deteriorarea oxidativă indusă de peroxid de hidrogen în keratinocitele umane [9]. De asemenea, poate scădea daunele induse de UVB prin inhibarea generării de ROS și a căii de semnalizare MAPK/AP-1/MP și scăderea degradării colagenului și a răspunsului inflamator în fibroblastele pielii umane [99]. Când este aplicată local la șoareci fără păr, fisetina inhibă iNOS, MMP-1, MMP-2 și COX{-2 și crește expresia pielii a filagrinei și a acvaporinelor, protejând animalele de foto-inflamare și uscarea pielii [10]. În prezent sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a evalua beneficiile tratamentului cu fisetină asupra mai multor aspecte ale îmbătrânirii[101].

5.3.Izoflavone

Izoflavonele sunt glicozide hidrofile inactive (de exemplu, daidzină și genisteina în boabele de soia) sau derivați lipofili metilați (de exemplu, formononetina și biocanina A în trifoiul roșu) în plantele din familia Leguminozae care sunt hidrolizate de -glucozidaze în tractul gastrointestinal. . Acești agliconi bioactivi (de exemplu, daidzeină și genisteina formate din daidzină și, respectiv, genistină) sunt absorbite în epiteliul intestinal și metabolizați în -glucuronide și esteri sulfat în celulele mucoasei intestinale. Acești metaboliți sunt ulterior excretați în plasmă și bilă [102].

Efectele pleiotrope ale izoflavonelor depind de capacitatea lor de a interacționa cu mai mulți receptori nucleari, inclusiv receptorii de estrogen (ER) o și ; receptori activați de proliferarea peroxizomilor (PPAR) o, $ și y; receptorul acidului retinoid (RAR); și receptor de hidrocarbură arii (AhR). Cu toate acestea, izoflavonele acționează și prin mecanisme independente de receptorii nucleari, inclusiv inhibarea proteinei tirozin kinazelor (de exemplu, ERK1/2, crucială pentru reglarea proliferării și diferențierii celulare), reducerea nivelurilor de ROS, inducerea enzimelor antioxidante și inhibarea COX{ {4}} și activitatea NF-kB și sinteza tromboxanului A2(TXA2). Toate aceste funcții contribuie la proprietățile antiinflamatorii ale izoflavonelor [60]. Daidzein și Genistein

Daidzeina singură sau în combinație cu genisteina inhibă expresia MMP-1 și MMP-2 indusă de UV și degradarea colagenului în fibroblastele pielii umane in vitro și la șoarecii fără păr in vivo [103]. Radiațiile UV pot perturba matricea de colagen a pielii prin inhibarea căii TGF-[94]. Daidzeina crește expresia TGF-ului și își activează receptorii (transductor de semnal și activator al transcripției 2/3—Smad2/3) din fibroblastele pielii. Important este că daidzeina nu afectează viabilitatea celulelor pielii [104]. Mai mult, prin interacțiunea sa cu RAR în keratinocitele umane, daidzeina poate inhiba expresia MMP-9, o metaloproteinază implicată în dezvoltarea ulcerelor cronice la pacienții diabetici [105,106].

Genisteina previne exprimarea COX-2 dependentă de UV în keratinocitele umane in vitro și eliberarea de mediatori proinflamatori [107]. Mai mult, genisteina locală sau metabolitul său equol protejează împotriva daunelor oxidative ADN induse de UVB (formarea de dimer de pirimidină ADN) și producția de ROS în pielea șoarecilor fără păr [108]. La fel ca daidzeina, genisteina mărește grosimea fibrelor de colagen ale pielii prin inducerea expresiei TGF și creșterea nivelului de proteină a inhibitorului tisular al metaloproteinazei (TIMP)[109]. Atât genisteina, cât și daidzeina au efecte antiinflamatorii semnificative și promovează repararea ADN-ului genomic și mitocondrial în fibroblastele pielii umane expuse la radiații UVB (REF). De asemenea, funcționează sinergic pentru a produce un efect fotoprotector [110,11]. Mai mult, daidzeina și genisteina stimulează producția de acid hialuronic în cultura de keratinocite umane transformate și pielea fără păr de șoarece [112].

Există studii care sugerează că administrarea de izoflavone poate inversa simptomele îmbătrânirii pielii la om. De exemplu,12-tratamentul sistemic săptămânal cu 40 mg de agliconi cu izoflavone de soia a îmbunătățit ridurile fine și elasticitatea pielii la femeile japoneze de vârstă mijlocie [113]. Cu toate acestea, administrarea topică de genisteine ​​pe săptămână nu a avut superioritate față de estradiol și a fost mai puțin eficientă decât acest hormon în îmbunătățirea grosimii epidermice, a numărului de papile dermice, fibroblaste și vase la femeile aflate în postmenopauză [114].

5.4.Flavanone

Flavanone se găsesc în principal în citrice; cea mai abundentă flavanonă este naringenina prezentă în grepfrut, lămâi, mandarine și portocale. Naringenina are multe proprietăți farmacologice, inclusiv anti-aterogenic, anticancerigen, antioxidant și antiinflamator. În contextul îmbătrânirii pielii, naringenina poate proteja keratinocitele umane împotriva carcinogenezei induse de UVB și a îmbătrânirii in vitro și a stresului oxidativ și inflamației generate de UVB in vivo [115,116]. Naringenina topică protejează șoarecii fără păr de deteriorarea pielii induse de UVB prin inhibarea producției de componente SASP (TNF-a, IL-1, IL-6 și IL{-10) și hidroperoxizi lipidici, în timp ce menținerea expresiei genelor antioxidante, inclusiv glutation peroxidaza 1, glutation reductază și factorul nuclear eritroid 2-factorul de transcripție 2(Nrf2) înrudit [117]. Aceste efecte se datorează parțial capacității naringeninei de a scădea nivelurile de NF-kB, MMP-1 și MMP{-3 [118].

Mecanismele acțiunilor hemostatice și senolitice ale diferitelor subtipuri de flavonoide în contextul îmbătrânirii pielii sunt rezumate în Tabelul 1.

6. Rezumat și concluzii

Dirijarea celulelor senescente a devenit o terapie alternativă pentru tratarea diferitelor afecțiuni și boli legate de vârstă. Această țintire poate fi realizată pe două niveluri: eliminarea specifică a celulelor senescente și inhibarea fenotipului lor secretor. Deoarece celulele senescente joacă un rol semnificativ în fiziologia și patofiziologia pielii, eliminarea lor poate avea efecte adverse imprevizibile. Prin urmare, modularea SASP poate fi o strategie mai sigură pentru a contracara senescența celulelor pielii. Studiile in vitro si in vivo sugereaza ca administrarea de flavonoide atat local cat si sistemic are multe beneficii in acest sens. Cu toate acestea, din cauza eterogenității protocoalelor de studiu, aceste constatări preclinice nu pot fi traduse direct în practica clinică. Prin urmare, încă ne lipsesc studiile clinice convingătoare care să confirme eficacitatea și siguranța flavonoidelor în tratarea modificărilor și leziunilor pielii legate de vârstă. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a optimiza tratamentul adecvat și pentru a evalua potențialele efecte adverse ale aplicațiilor de flavonoide. Studiile clinice trebuie să fie susținute de rezultate preclinice solide, obținute pe modele celulare și animale adecvate. De asemenea, este necesar să se dezvolte o schemă de tratament și markeri celulari corespunzători pentru a evalua eficacitatea terapiei. Mai mult, protocoalele de cercetare ar trebui unificate, astfel încât rezultatele obținute cu diferite modele de cercetare să fie comparabile și translatable în practica clinică.

Ținând cont de potențialul efect benefic al flavonoidelor asupra îmbătrânirii pielii, o dietă bogată în legume, fructe și cereale, care sunt o sursă naturală a acestor compuși, ar trebui recomandată în managementul general anti-îmbătrânire. Este important că produsele naturale constituie un amestec de diferite flavonoide care pot acționa cuprinzător și sinergic și, prin urmare, sunt mai eficiente decât compușii evaluați în medii experimentale. În plus, deoarece flavonoidele din produsele naturale sunt prezente în concentrații ușoare/moderate, acestea pot fi administrate în siguranță, fără riscul de supradozaj. Mai mult, studiile preclinice au demonstrat o gamă largă de flavonoide terapeutice sigure. Prin urmare, nutraceuticele și suplimentele alimentare care conțin atât flavonoide naturale, cât și compuși semi-sintetici și sintetici cu o varietate de substituenți și activitate dovedită pot fi considerate o metodă rațională de prevenire a îmbătrânirii pielii.

Acest articol este extras din Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms