jerry.he@wecistanche.com

cistanche poate îmbunătăți funcția rinichilor

William T. McBride1, Mary Jo Kurth2, Anna Domanska2, Joanne Watt2, Gavin McLean1, Jijin Joseph1, John V. Lamont2, Peter Fitzgerald2 și Mark W. Ruddock2*

Abstract

Context: Creșterea biomarkerilor pro-infamatori perioperatori, hipoperfuzia renală și leziunea de reperfuzie ischemică (IRI) intensifică chirurgia cardiacă acutărinichirisc de accidentare (CS-AKI). Creșterea citokinelor antiinflamatorii urinare atenuează riscul. Am evaluat dacă biomarkerii anti-infamatori sanguini și urinari, atunci când sunt exprimați ca rapoarte cu biomarkerii de infamare, hipoperfuzie și IRI sunt crescuti la pacienții cu CS-AKI.

Metode: citokinele sanguine și urinare proinfamatorii și antiinfamatorii preoperatorii și 24-h postoperatori, VEGF și H-FABP din sânge (biomarkeri de hipoperfuzie) și MK, un biomarker pentru IRI, au fost măsurate la 401 de pacienți cu chirurgie cardiacă. Concentrațiile pre și postoperatorii ale biomarkerilor și rapoartele selectate ale acestora au fost comparate între pacienții non-CS-AKI și CS-AKI.

Rezultate: în comparație cu non-CS-AKI, proinfamator sânge (pre- și post-operator TNF , IP-10, IL-12p40, MIP{-1 , NGAL; pre-operator IL-6; biomarkeri IL{-8, MK) și antiinflamatori postoperatori (pre și postoperatorie sTNFsr1, sTNFsr2, IL-1RA) împreună cu proinflamatorii urinari ( biomarkeri uIL-12p40 pre și postoperatori; uIP-10 postoperatori, uNGAL) și antiinflamatori (usTNFsr1, usTNFsr2, uIL-1RA) și antiinflamatori , au fost semnificativ mai mari la pacienții cu CS-AKI. Biomarkerii antiinfamatori urinari, atunci când sunt exprimați ca rapoarte cu biomarkerii de infamare (sânge și urină), hipoperfuzie (H-FABP și VEGF din sânge) și IRI (MK din sânge) au fost scăzute în CS-AKI. În contrast, biomarkerii anti-infamatori din sânge exprimați ca rapoarte similare cu biomarkerii din sânge au fost crescute în CS-AKI.

Concluzii: Răspunsul antiinfamator urinar poate proteja împotriva efectelor nocive ale infamației perioperatorii, hipoperfuziei și IRI. Aceste descoperiri pot avea utilitate clinică în biopredicția și diagnosticarea precoce a CS-AKI și în informarea strategiilor terapeutice viitoare pentru pacienții cu CS-AKI.

Cuvinte cheie: Leziune renală acută, Biomarkeri, Citokine, Chirurgie cardiacă, TNFsr2, IL-1RA, IL-12p40, H-FABP, Midkine

fundal

Trei cauze majore ale CS-AKI

Chirurgie cardiacă acutărinichileziunea (CS-AKI) postoperator implică trei procese majore. În primul rând, hipoperfuzia, care poate afecta livrarea perioperatorie de oxigen renal [1], s-a reflectat în proteina crescută de legare a acizilor grași de tip inimă (H-FABP) [2] și endoteliul vascular.

* Corespondență: mark.ruddock@randox.com

2 Randox Laboratories Ltd, Clinical Studies Group, 55 Diamond Road, Crumlin, County Antrim BT29 4QY, Irlanda de Nord, Regatul Unit

Lista completă a informațiilor despre autor este disponibilă la sfârșitul articolului

factor de creștere (VEGF) [3]. În al doilea rând, leziunea de reperfuzie ischemică (IRI) (refectată în creșterea midkine (MK) [4]) accentuează procesele infamatorii intrarenale [5], iar șoarecii cu deficit de MK s-au dovedit a avea rezistență la IRI renal [6]. În al treilea rând, leziuni pro-infamatorii suplimentare pot apărea din biomarkerii pro-infamatori renotoxici flteredi generați de trauma chirurgicală și de procesul de bypass cardiopulmonar (CPB) [7]. Este reflectat în receptorul solubil 1 al factorului de necroză tumorală plasmatică (pTNFsr1) și receptorul solubil 2 al factorului de necroză tumorală plasmatică (pTNFsr2) [8] care pot fi considerați biomarkeri surogat pentru răspunsul proinflamator sanguin subiacent [9] ]. În consecință, în analiza preliminară a probelor de ser de la 401 pacienți supuși unei intervenții chirurgicale cardiace elective, analizele de regresie logistică au confirmat că biomarkerii predictivi ai disfuncției renale postoperatorii au reprezentat cele trei procese de bază: hipoperfuzie (H-FABP), IRI (MK) și pro-infam. - mație (receptorul solubil 1 al factorului de necroză tumorală seric (sTNFsr1) și receptorul 2 solubil al factorului de necroză tumorală seric 2 (sTNFsr2)) [9].

Acest articol este licențiat sub o licență Creative Commons Atribuire 4.0 Internațională, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați credit corespunzător autorilor originali și sursa, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, accesați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Exonerarea de dedicare a domeniului public Creative Commons (http://creativeco mmons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor .

Mecanisme de protecție împotriva CS‑AKI

Spre deosebire de cele trei procese dăunătoare majore identificate în probele de sânge, un posibil rol protector împotriva CS-AKI a fost atribuit unui răspuns intrarenal anti-infamator al citokinei la chirurgia cardiacă, caracterizat prin creșteri perioperatorii ale tumorii urinare. receptorul solubil 2 al factorului de necroză (uTNFsr2) și antagonist al receptorului de interleukin-1 urinar (uIL-1RA) [7, 10–12]. Răspunsul uTNFsr2 antiinfamator urinar precede și depășește cu mult răspunsul perioperator antiinfamator plasmatic corespunzător [10]. Mai mult decât atât, greutățile moleculare ale uIL-1RA, receptorul solubil 1 al factorului de necroză tumorală urinară (uTNFsr1) și uTNFsr2 sunt mai mari de 20 kDa și, prin urmare, fltrația lor glomerulară este mai mică decât omologii lor pro-inflamatori mai mici. 13]. Aceste considerații indică faptul că biomarkerii anti-infamatori urinari sunt generați în principal în cadrulrinichicu o contribuție suplimentară mai mică a fltrației glomerulare [10, 11]. Prin urmare, nivelurile plasmatice ale pTNFsr1, pTNFsr2 și ale antagonistului receptorului de interleukină-1 (pIL-1RA) sunt în mod constitutiv mai ridicate decât nivelurile normale detectabile ale factorului de necroză tumorală (TNF) și interleukinei{{7} } (IL-1 ) care sunt ușor de filtrat. Anterior, McBride et al. [7] a demonstrat că pacienții postoperatori cu CS-AKI au avut răspunsuri uIL- 1RA și uTNFsr2 mai scăzute decât pacienții fără CS-AKI, ceea ce a determinat sugestiile unui răspuns antiinfamator urinar inadecvat, sporind vulnerabilitatea la CS-AKI. Cu toate acestea, studiul nu a evaluat modul în care echilibrul urinar anti-infamator/pro-infamator a afectat dezvoltarea CS-AKI ca biomarkeri cheie pro-infamatori (interleukina-1 (IL{-1) și TNF) implicați în tubulare. leziunile in vitro [14] nu au fost detectabile în mod semnificativ în urina normală [15], deoarece se crede că sunt absorbite de tubuli [16]. Biomarkerii pro-infamatori urinari sunt acum măsurabili, de exemplu, proteina indusă de interferon gamma-10 (IP{-10), proteina chemotactică a monocitelor-1 (MCP{-1) și proteina infamatoare a macrofagelor-1δ (MIP{-1δ) la pacienții cu nefropatie diabetică [15]; lipocalină asociată gelatinazei neutrofile (NGAL), proteina infamatoare macrofage-1 (MIP-1) și IP-10 la pacienții cu CS-AKI [1, 3, 17]; MCP-1 la șoarecii cu AKI [18] și subunitatea p40 de interleukină-12 (IL{{{-12p40) în diabetul de tip 1 [19]. Impactul renal al echilibrului anti- și pro-infamator urinar este în prezent necunoscut.

Deși hipoperfuzia și IRI sunt dăunătoare directrinichi[6], capacitatea lor de a răni indirectrinichiprin creșterea răspunsului pro-infamator [20, 21] ridică întrebarea dacă răspunsul anti-infamator urinar protejează și împotriva hipoperfuziei și IRI. Prin urmare, am investigat modul în care biomarkerii anti-infamatori urinari/biomarkerii de hipoperfuzie și biomarkerii anti-infamatori urinari/biomarkerii IRI au afectat dezvoltarea CS-AKI.

Scopurile studiului

Măsurătorile de novo ale biomarkerilor pro-infamatori din sânge și ale biomarkerilor pro- și anti-infamatori urinari au fost analizate împreună cu datele raportate anterior despre biomarkerii serici ai infamației, hipoperfuziei și IRI [9] pentru a determina următoarea ipoteză.

Ipoteza detaliata

Am investigat ipoteza principală că dezvoltarea CS-AKI implică:

(Ia) Răspuns pro-infamator al sângelui mai mare în paralel cu

(Ib) Răspuns anti-infamator sanguin mai scăzut (Ic) Raportul biomarkerilor anti-infamatori/pro-infamatori din sânge ar fi mai mic în CS-AKI decât

non-CS-AKI

Ipoteza secundară postulează că:

(IIa) Pacienții cu CS-AKI prezintă un răspuns proinfamator urinar mai mare în paralel cu

(IIb) Răspuns antiinfamator urinar inferior (IIc) Raportul dintre biomarkerii antiinfamatori/proinfamatori urinari și raportul dintre

(IId) Biomarkerii anti-infamatori urinari/pro-infamatori din sânge ar fi mai mici la CS-AKI decât la pacienții non-CS-AKI

Deoarece hipoperfuzia este un factor important care contribuie la CS-AKI, H-FABP și VEGF au fost măsurate în toate cazurile. S-a anticipat că insulta hipoperfuziei va fi atenuată la pacienții care au reușit să creeze un răspuns antiinfamator urinar satisfăcător. În consecință, a treia ipoteză a noastră a fost:

(IIIa) H-FABP și VEGF pre și postoperatori ar fi mai mari la pacienții cu CS-AKI și (IIIb) Raportul dintre biomarkeri anti-infamatori urinari/biomarkeri de hipoperfuzie serici (H-FABP și VEGF) ar fi mai scăzut în CS - Pacienți cu AKI

În cele din urmă, deoarece IRI este un mecanism important în CS-AKI, am emis ipoteza că

(IVa) Midkine în sânge și

(IVb) Urina, ar fi mai mare la pacienții cu CS-AKI, iar rapoartele biomarkerilor anti-infamatori urinari/midkine serice ar fi mai mici la pacienții cu CS-AKI

Metode

Detaliile privind recrutarea pacienților, datele demografice, criteriile de includere și excludere, tehnica anestezică, colectarea și prelucrarea probelor, analiza de laborator a biomarkerilor au fost descrise anterior [9]. Pe lângă ser și plasmă, au fost colectate și probe de urină de la toți pacienții. Probele de urină au fost alicote și congelate la -80 de grade. Probele de pacienți au fost analizate utilizând matrice de citokine Randox și rulate pe un Investigator de dovezi, conform instrucțiunilor producătorului (Randox Laboratories Ltd., Crumlin, Irlanda de Nord).

Pe scurt, 401 de pacienți consecutivi (n= 401) supuși unei intervenții chirurgicale cardiace elective au fost incluși în studiu. Pacienții au fost recrutați în cadrul unității de chirurgie cardiacă a Spitalului Royal Victoria din Belfast, Irlanda de Nord. Au fost primite aprobări ale comitetului de etică local și ale instituțiilor și s-a obținut consimțământul informat scris al pacientului. Criteriile de excludere au inclus insuficiență renală preoperatorie dependentă de dializă sau boală renală semnificativă (rata de filtrare glomerulară estimată eGFR< 40)="" and="" diabetes="" mellitus.="" patients="" on="" preoperative="" angio-="" tensin="" conversion="" enzyme="" (ace)="" inhibitor="" therapy="" were="" not="" excluded.="" te="" anesthetic="" technique="" was="" based="" on="" the="" use="" of="" propofol="" and="" fentanyl.="" isofurane="" was="" used="" in="" most="" patients="" either="" as="" an="" adjunct="" anesthetic="" agent="" or="" to="" control="" blood="" pressure.="" pancuronium="" provided="" muscle="" relaxation.="" postoperative="" analgesia="" was="" with="" morphine="">

Definițiile disfuncției renale utilizate în studiu

Folosind criteriile de risc, leziune, eșec, pierdere, stadiu terminal (RIFLE) ale disfuncției renale [22, 23] CS-AKI a fost definită ca în studiul nostru anterior [7] ca o scădere față de eGFR inițială mai mare de 25 procent (calculat prin metoda de modificare a dietei în boala renală (MDRD) [24, 25] care apare în primele 24 și 48 de ore postoperatorii (disfuncție renală precoce), în a cincea zi postoperatorie (disfuncție renală tardivă) sau în orice moment pe parcursul 5-zilei perioadei postoperatorii (devreme și târzie combinate).

Analiza citokinelor

Citokinele care au fost studiate în sânge și urină sunt descrise în fișierul suplimentar 1.

analize statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind SPSS ver. 25 (IBM). Testul Mann Whitney U a fost utilizat pentru a identifica biomarkeri semnificativi. Biomarkerii cu ap < 0.05="" au="" fost="" considerați="" semnificativi.="" caracteristica="" de="" funcționare="" a="" zonei="" sub="" receptor="" (auroc)="" a="" fost="" utilizată="" ca="" măsură="" a="" capacității="" de="" predicție="" pentru="" citokine="" sau="" raporturi="" de="" citokine="" comparând="" populațiile="" non-cs-aki="" și="" cs-aki="" din="" studiu.="" au="" fost="" calculate="" rapoartele="" de="" citokine="" și="" au="" fost="" investigate="" rapoartele="" cu="" cea="" mai="" mare="" capacitate="" de="" predicție="" (auroc)="" pentru="" a="" identifica="" pacienții="" cu="" risc="" de="" a="" dezvolta="" cs-aki="" în="" orice="" zi,="" înainte="" și="" după="" operația="" cardiacă.="" regresia="" logistică="" wald="" și="" intrare="" forțată="" înapoi="" și="" înainte="" a="" fost="" utilizată="" pentru="" a="" identifica="" combinațiile="" de="" raport="" cu="" cea="" mai="" mare="" capacitate="" de="" predicție="" (auroc)="" pentru="" a="" identifica="" pacienții="" cu="">

Rezultate

Datele demografice ale pacientului

Detaliile complete ale datelor demografice, distribuția procedurilor chirurgicale, managementul postoperator și rezultatele majore au fost descrise anterior [9]. Caracteristicile pacientului sunt descrise în tabelul 1.

Rezultatele pentru CS-AKI în comparație cu pacienții non-CS-AKI

Ipoteza I-a (biomarkeri proinfamatori din sânge)

Comparativ cu pacienții fără CS-AKI, biomarkerii pro-infamatori din sânge au fost crescuti atât pre- și postoperator la pacienții cu CS-AKI identificați în orice zi (Tabelul 2) și în zilele 1, 2, 5 (Tabelul suplimentar 1). , 3, 5, respectiv).

Ipoteza I-b (biomarkeri antiinflamatori din sânge)

sTNFsr1, sTNFsr2 și sIL{3}ra pre și postoperator au fost mai mici la pacienții fără CS-AKI decât CS-AKI identificate în orice zi (tabelul 2), zilele 1 și 2 (suplimentar

Tabelul 1 Caracteristicile clinice ale pacienților studiului

Tabelul 1 și 3). Unele citokine au fost crescute în ziua 5 (Tabelul suplimentar 5).

Ipoteza I-c (raporturile biomarkerilor antiinfamatori din sânge/proinfamatori din sânge)

Proporțiile au fost mai mari atât la pacienții cu CS-AKI pre- și post-operatori, comparativ cu pacienții non-CS-AKI identificați în zilele 1, 2, 5 și în orice zi (Tabelul suplimentar 7, 13, 19, 25, respectiv).

Ipoteza II-a (biomarkeri proinfamatori urinari)

uIL pre și postoperator-12p40; postoperator uIP-10 și uNGAL au fost mai mari la pacienții cu CS-AKI Any Day (Tabelul 3). Mai multe citokine au fost crescute la pacienții cu CS-AKI în zilele 1, 2 și 5 (Tabelul suplimentar 2, 4, 6, respectiv).

Ipoteza II-b (biomarkeri antiinfamatori urinari)

Pre și postoperator uTNFsr1, uTNFsr2 și uIL-1RA postoperator au fost semnificativ crescute la pacienții cu CS-AKI Any Day (Tabelul 3). În ziua 1, numai uTNFsr2 postoperator a fost crescut semnificativ la pacienții cu CS-AKI (Tabelul suplimentar 2), în timp ce în ziua 2 uTNFsr1 preoperator a fost crescut (Tabelul suplimentar 4). În ziua 5 nu au existat diferențe semnificative în nivelul de citokine anti-infamatorii urinare între pacienții non-CS-AKI și CS-AKI.

Ipoteza II-c (raporturile biomarkerilor antiinfamatori urinari/proinfamatori urinari)

Câteva rapoarte postoperatorii au fost semnificativ mai mici la pacienții cu CS-AKI în orice zi, zilele 1, 2 și 5 (Tabelul suplimentar 8, 14, 20 și, respectiv, 26).

Tabelul 3 Citokine pro-infamatorii și anti-infamatorii urinare