Povara anemiei în bolile cronice de rinichi: dincolo de eritropoietina

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna . Elani Streja . Kamyar Kalantar-Zadeh

ABSTRACT

Anemia este o comorbiditate frecventă acronicrinichi boala(CKD) și este asociată cu o povară considerabilă din cauza scăderii calității vieții pacientului legat de sănătatea și a utilizării crescute a resurselor de asistență medicală. Pe baza datelor observaționale, anemia este asociată cu un risc crescut deCKDprogresie, evenimente cardiovasculare și mortalitate de orice cauză. Standardul actual de îngrijire include suplimentarea orală sau intravenoasă cu fier, agenți de stimulare a eritropoiezei și transfuzia de globule roșii. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste terapii are propriul set de preocupări specifice populației pacientului, inclusiv risc crescut de boli cardiovasculare, tromboză și mortalitate. Pacienții care primesc dializă sau cei care au diabet concomitent sau hipertensiune arterială pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta aceste complicații. În special, tratamentul cu doze mari de agenți de stimulare a eritropoiezei a fost asociat cu rate crescute de spitalizare, evenimente cardiovasculare și mortalitate. Rezistența la agenții de stimulare a eritropoiezei rămâne o provocare terapeutică la un subgrup de pacienți. Factorii de transcripție ai factorului inductibil de hipoxie, care reglează mai multe gene implicate în eritropoieza și metabolismul fierului, pot fi stabilizați printr-o nouă clasă de medicamente care acționează ca inhibitori ai enzimelor prolil-hidroxilazei factor inductibil de hipoxie pentru a promova eritropoieza și a crește nivelul hemoglobinei. Aici, trecem în revistă povara anemieicronicrinichiboala, deficiențele standardului actual de îngrijire și potențialele avantaje practice ale inhibitorilor de prolil-hidroxilază factor inductibil de hipoxie în tratamentul pacienților cu anemie deCKD.

Cuvinte cheie:Anemie; Povară;Cronicrinichiboala; Eritropoietina; Factorul inductibil de hipoxie; Fier; Nefrologie

Cistanche deserticola previnerinichiboala, faceți clic aici pentru a obține eșantionul

Hemoglobină (Hb)\13.0 g/dl pentru bărbați și\12.0 g/dl pentru femeile care nu sunt gravide [3] și rezultă în mare parte din scăderea producției de eritropoietină (EPO) prin eșec.rinichiși/sau alterarea homeostaziei fierului [4, 5]. Standardul actual de îngrijire pentru anemie de CKD include fier oral sau intravenos (IV), agenți de stimulare a eritropoiezei (ESA) și transfuzie de globule roșii (RBC), fiecare dintre acestea având probleme potențiale și eficacitate variabilă [2, 3]. Impactul corecției anemiei asupra calității vieții asociate sănătății pacientului (HR-QOL) este necunoscut, iar problemele persistente de siguranță contribuie la incertitudinea cu privire la Hb țintă optimă. Acest articol analizează povara anemiei CKD, inclusiv impactul acesteia asupra mortalității și riscului cardiovascular, HR-QOL, nevoile de spitalizare și transfuzii, nevoile de suplimentare cu fier, managementul conservator al CKD pentru a întârzia dializa, tranziția bolii renale în stadiu terminal (IRST). rezultate, managementul anemiei la domiciliu și managementul anemiei la primitorii de transplant. De asemenea, sunt furnizate o evaluare a riscului pentru profilul de beneficiu asociat cu standardul actual de îngrijire și discuții despre agenți noi în dezvoltare, pe baza mecanismelor eritropoetice alternative. Acest articol se bazează pe studii efectuate anterior și nu conține studii cu participanți umani sau animale efectuate de niciunul dintre autori.

CARACTERISTICI DIGITALE

Acest articol este publicat cu funcții digitale, inclusiv un diapozitiv rezumat, pentru a facilita înțelegerea articolului. Pentru a vedea caracteristicile digitale pentru acest articol, accesați https://doi.org/10.6084/m9.fifigshare.13035146.

INTRODUCERE

Anemia este o complicație frecventă acronicrinichiboala(CKD), reprezentând o povară semnificativă pentru pacienți și sistemele de sănătate [1, 2]. In conformitate cuRinichiBoală: Ghidurile de practică clinică pentru îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO), anemia CKD este definită ca hemoglobină (Hb)\13.0 g/dl pentru bărbați și\12.0 g/dl pentru femeile care nu sunt însărcinate [3] și rezultă în mare parte din scăderea producției de eritropoietină (EPO) prin eșecrinichiși/sau alterarea homeostaziei fierului [4, 5]. Standardul actual de îngrijire pentru anemie de CKD include fier oral sau intravenos (IV), agenți de stimulare a eritropoiezei (ESA) și transfuzie de globule roșii (RBC), fiecare dintre acestea având probleme potențiale și eficacitate variabilă [2, 3]. Impactul corecției anemiei asupra calității vieții asociate sănătății pacientului (HR-QOL) este necunoscut, iar problemele persistente de siguranță contribuie la incertitudinea cu privire la Hb țintă optimă. Acest articol analizează povara anemiei IRC, inclusiv impactul acesteia asupra mortalității și riscului cardiovascular, HR-QOL, nevoile de spitalizare și transfuzii, nevoile de suplimentare cu fier, managementul conservator alCKDpentru a întârzia dializa, rezultatele tranziției bolii renale în stadiu terminal (IRST), managementul anemiei la domiciliu și managementul anemiei la primitorii de transplant. De asemenea, sunt furnizate o evaluare a riscului pentru profilul de beneficiu asociat cu standardul actual de îngrijire și discuții despre agenți noi în dezvoltare, pe baza mecanismelor eritropoetice alternative. Acest articol se bazează pe studii efectuate anterior și nu conține studii cu participanți umani sau animale efectuate de niciunul dintre autori.

Efectele cistanche: tratarea bolilor de rinichi

POVARA DE BOALA

Prevalența Prevalența globală estimată a CKD este de 11% pentru pacienții cu CKD stadiul 3 [rata estimată de fifiltrare glomerulară (eGFR)\ 60 ml/min/ 1,73 m2] până la stadiul 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2) și 13 la sută pentru pacienții cu CKD stadiul 1 (raportul albumină-creatină [30 plus eGFR [90 ml/min/1,73 m2)] până la stadiul 5 [6]. În SUA, prevalența BRC în stadiul 1-5 a fost de 14,0% (reprezentând * 31,4 milioane de oameni) conform datelor din 2007-2010 din Sondajul Național de Sănătate și Nutriție (NHANES) [7]. În mod similar, Centers for Disease Control and Prevention din SUA au estimat că prevalența CKD stadiul 1 până la stadiul 4 (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) a fost de 15 la sută (*37 milioane de persoane) în 2013–2016 [8].

Prevalența anemiei crește odată cu stadiul CKD. În analiza NHANES, 15,4% (*4,8 milioane de persoane) au avut anemie de CKD, iar prevalența anemiei a fost de 17,4%, 50,3% și 53,4% în stadiile 3, 4 și, respectiv, 5 CKD [ 7]. Anemia cu prevalența CKD crește, de asemenea, la pacienții cu comorbidități și odată cu vârsta, de la 28,0% la cei cu vârsta cuprinsă între 18-63 de ani la 50,1% la cei cu vârsta de C 66 ani în rândul pacienților americani cu CKD non-dializă-dependentă (NDD) [1].

Risc cardiovascular și mortalitate

Anemia, supraîncărcarea cu lichide și fistulele arteriovenoase pot duce la supraîncărcare de volum care în cele din urmă duce la cardiomiopatie, inclusiv hipertrofie ventriculară stângă (LVH) crescută și disfuncție sistolică și diastolică [9, 10]. Această cardiomiopatie se poate prezenta ca boală cardiacă ischemică sau insuficiență cardiacă, chiar și atunci când boala vasculară arterială este absentă [10]. Anemia a fost asociată cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare și mortalitate de orice cauză într-un număr de studii observaționale [11–18], iar Asociația Americană a Inimii consideră anemia un factor de risc cardiovascular netradițional (non-Framingham) la pacienții cu CKD [10]. Într-un studiu din SUA pe [900,000 pacienți cu NDD-CKD, anemia cu deficit de fier funcțional a fost asociată cu un risc crescut de mortalitate [raportul de risc (HR) 1,11, 95% CI 1,07–1,14] și o creștere relativă riscul (RR) de spitalizare cardiovasculară după 1 an (RR 1,21, 95% CI 1,12–1,30) și 2 ani (RR 1,13, 95% CI 1,07–1,21) [11]. În mod similar, un studiu danez asupra pacienților cu CKD dependentă de dializă (DD CKD) și NDD-CKD a constatat că anemia a fost asociată cu riscuri crescute de evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE), spitalizare acută și deces de orice cauză [12], iar un studiu japonez al pacienților cu NDD-CKD a raportat că anemia izolată și anemia cu deficit de fier au fost asociate cu riscuri crescute de mortalitate cardiovasculară și de orice cauză [13]. După ajustarea pentru alți factori de risc cardiovascular (inclusiv vârsta, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială și dislipidemia), pacienții cu anemie din studiul SUA privind riscul de ateroscleroză în comunități (ARIC) au avut un risc semnificativ crescut de accident vascular cerebral cu CKD comorbid față de nicio CKD (HR 5,43, 95% CI 2,04–14,41), în timp ce la pacienții fără anemie, riscul de accident vascular cerebral cu CKD nu a fost crescut semnificativ (HR 1,41, 95% CI 0,93–2,14) [14]. La pacienții cu diabet, o analiză comună a datelor din studiile ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart și Framingham Offspring a găsit o asociere între anemie și riscuri crescute ale rezultatelor individuale și compozite ale infarctului miocardic (IM), bolii coronariene fatale, accident vascular cerebral sau deces și mortalitate de toate cauzele în rândul pacienților cu BRC comorbidă, dar nu și la cei fără BRC [15]. O asociere între nivelurile scăzute de Hb și riscurile crescute de mortalitate cardiovasculară și de orice cauză a fost, de asemenea, observată într-un studiu coreean pe *300,000 pacienți fără boală cardiovasculară [16]. În plus, anemia a fost asociată cu risc cardiovascular crescut în rândul pacienților japonezi care urmau tratament pentru hipertensiune arterială [17] și într-un studiu italian al pacienților cu diabet zaharat [18].

Cu toate acestea, asocierea dintre anemie și morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu BRC se bazează în primul rând pe studii observaționale, iar studiile intervenționale randomizate încă nu au demonstrat o reducere a riscului de mortalitate cu corectarea anemiei [19]. În special, studiile clinice care au încercat să ridice Hb la niveluri ridicate (13–13,5 g/dl) cu terapia cu darbepoetină alfa au descoperit un risc crescut de mortalitate sau complicații cardiovasculare sau renale, comparativ cu o țintă de Hb aproape normală sau scăzută (11,3). g/dl; HR 1,34, 95% IC 1.03–1,74, P {= 0},03) [20] și, de asemenea, un risc crescut de accident vascular cerebral letal sau non-letal comparativ cu placebo (HR 1,92, 95 la sută CI 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Efectele cistanche: tratacardiovascularboli

Calitatea vieții legată de sănătate

Anemia de CKD reprezintă un factor de risc independent pentru QOL slabă HR [22]. La pacienții cu anemie CKD, complicațiile cardiovasculare sunt asociate cu afectarea semnificativă a HR-QOL (coeficientul scalei analogice vizuale EQ-5D -5.68, P=0.028) și a productivității muncii (muncă Chestionar privind productivitatea și afectarea activității: coeficientul de afectare a activității 8,04, P=0,032) în comparație cu pacienții cu IRC neanemici [23]. Centrele pentru Serviciile Medicare și Medicaid afirmă că toate unitățile de dializă ar trebui să monitorizeze în mod activ HR-QOL pacientului, subliniind necesitatea de a înțelege implicațiile pe termen lung HR-QOL atunci când se tratează anemie și alte comorbidități la pacienții cu BRC [24].

Utilizarea resurselor medicale

Prevalența ridicată a anemiei CKD reprezintă o povară importantă clinică și economică de asistență medicală [25]. Pacienții cu BRC moderată și anemie severă (Hb B 9 g/dl) necesită, în general, spitalizare crescută în comparație cu cei fără anemie severă [26]. Deoarece pacienții cu BRC și anemie folosesc mai multe resurse generale de asistență medicală, îngrijirea lor implică mai multe costuri decât cei fără anemie [1]. În SUA, pacienții cu anemie de CKD au costuri totale estimate de asistență medicală de 3800–4800 USD/pacient-lună [27]; costurile anuale ale tratamentului în rândul pacienților din SUA cu CKD sunt estimate a fi de peste trei ori mai mari la pacienții cu anemie decât la cei fără anemie [28].

STANDARD ACTUAL DE ÎNGRIJIRE

Opțiunile actuale de tratament pentru anemie includ fier oral sau IV, ESA și transfuzia RBC (Tabelul 1). Deși creșterea nivelului de Hb poate duce la îmbunătățirea HR-QOL, morbiditatea, mortalitatea și reducerea spitalizării [29, 30], creșterea Hb la niveluri „normale” a condus la rezultate adverse care evidențiază problemele asociate cu standardul actual de îngrijire pentru anemie de CKD.

Efectele cistanche: trataDiabetboli

Fier

Deficiența de fier apare frecvent la pacienții cu BRC și este mediată de hepcidină, o peptidă hepatică care inhibă absorbția și eliberarea fierului din depozitele de fier și macrofage [5]. Deficiența de fier este agravată de cererea crescută de fier cu ESA, care le poate limita eficacitatea [39]. Fierul suplimentar poate îmbunătăți funcția fizică, cognitivă și imunitară [40]. Deși mai puțin costisitor și mai sigur decât fierul IV, fierul oral este slab absorbit și asociat cu reacții adverse gastrointestinale [3]. Fierul IV permite administrarea de doze mai mari cu tolerabilitate mai bună și este considerat a fi superior fierului oral la pacienții cu BRC [41].

Deși rară, administrarea de fier intravenos poate fi asociată cu un risc crescut de supraîncărcare cu fier, care ar putea duce la disfuncția organului la pacienții cu sau fără BRST, deși afectarea organelor terminale datorată fierului IV nu a fost demonstrată în studiile clinice [42] . Supraîncărcarea cu fier poate crește, de asemenea, riscul de infecție și poate agrava inflamația asociată CKD, în timp ce inflamația poate exacerba stresul oxidativ cauzat de fierul IV [42, 43]. Rapoartele anterioare de hipersensibilitate la fier IV au fost mari în timpul utilizării dextranilor de fier cu greutate moleculară mare care nu mai sunt disponibile comercial [44, 45]. Fierul IV este împovărător la pacienții cu NDD-CKD din cauza necesității de acces IV și de o clinică de transfuzie [46].

Agenții de stimulare a eritropoiezei ESA declanșează producția de EPO pentru a crește Hb și a îmbunătăți anemia [3]. Deși ESA reduc impactul advers al anemiei asupra morbidității și HR QOL [47], preocupările legate de siguranță cu privire la riscul potențial crescut de evenimente cardiovasculare cu doze crescute de ESA (datorită răspunsului slab sau unei ținte mai mari de Hb) au condus la reduceri ale ESA prescrise. doza, utilizarea crescută a transfuziei RBC/fier IV și incertitudinea cu privire la Hb țintă optimă [4]. În consecință, autoritățile de reglementare solicită din ce în ce mai mult date detaliate de siguranță pentru ESA. Alte considerații pentru utilizarea ESA includ administrarea parenterală, depozitarea la rece, cheltuielile și generarea de anticorpi neutralizanți anti-EPO, care pot provoca aplazie pură a celulelor roșii [4].

Impactul anemiei mediate de ESA

Corecţie

Normalizarea hemoglobinei la pacienții cu BRC nu este recomandată în prezent din cauza preocupărilor legate de siguranță legate de doza de ESA [48]. Unele studii arată beneficii cardiovasculare în tratarea unei ținte mai mici de Hb, în ​​timp ce altele descriu rezultate cardiovasculare slabe cu o țintă de Hb fiziologic normală sau suprafiziologică, făcând Hb țintă optimă incertă [3, 4, 30]. Doza mai mare de ESA (mai degrabă decât Hb mai mare) poate provoca efecte adverse, deoarece pacienții cu IRST care mențin Hb ridicat ([12 g/dl) fără terapie cu ESA nu prezintă o mortalitate crescută în comparație cu alți pacienți dializați [49]. Ghidurile actuale recomandă o țintă de Hb B de 11,5 g/dl [3].

Corecția anemiei cu ESA poate oferi îmbunătățiri ale parametrilor cardiovasculari, inclusiv fracția de ejecție, indicele de masă al ventriculului stâng (LV) și grosimea peretelui VS [22, 50]. La pacienții cu NDD-CKD, riscul de evenimente renale (adică, progresia către terapia de substituție renală, dublarea creatininei serice sau scăderea eGFR la \ 6 ml/min/1,73 m2) a fost semnificativ mai scăzut la cei cu Hb țintă de C. 11 g/dl versus \11 g/dl [51]. Cu toate acestea, studiile ACORD, CHOIR și CREATE la pacienții cu NDD-CKD nu au arătat niciun avantaj cu o țintă de Hb ridicată (13,0-15,0 g/dl) față de scăzută (10,5-11,5 g/dl) în risc pentru HVS [52] sau evenimente cardiovasculare (inclusiv moarte subită, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, IM, insuficiență cardiacă acută, spitalizare pentru angină pectorală, aritmie cardiacă sau insuficiență cardiacă congestivă sau complicație a bolii vasculare periferice) [20, 53] ]. În plus, într-o subanaliză a studiului TREAT, răspunsul inițial slab la terapia ESA (și, în consecință, doze mai mari de ESA) la pacienții cu NDD-CKD și diabet de tip 2 a fost asociat cu riscuri crescute de deces de orice cauză (HR 1,41, 95). procent IC 1,12–1,78) și evenimente cardiovasculare adverse (HR 1,31, 95 la sută IC 1,09–1,59) în comparație cu pacienții cu răspuns mai bun la ESA [54]. Datorită riscurilor mai mari de deces, MACE și accident vascular cerebral cu Hb C țintă de 13 g/dl [20, 21], Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) recomandă ca dozarea ESA să fie individualizată la cea mai mică doză necesară pentru a reduce cerințele de transfuzie RBC. mai degrabă decât la o anumită țintă Hb [48]. În mod remarcabil, în urma comunicării FDA, a existat o scădere de 59 la sută - 74 la sută a prescrierii de ESA, în ciuda ratelor stabile de prevalență a anemiei [55]. Cu toate acestea, nu a existat o reducere corespunzătoare a ratei mortalității sau a MACE [56].

Impactul ESA asupra HR-QOL

Deși beneficiile sunt raportate des, îmbunătățirile semnificative ale HR-QOL în urma tratamentului ESA al anemiei la pacienții cu BRC sunt inconsecvente. Terapia ESA a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative ale oboselii, vitalității, sănătății mintale/bunăstarea emoțională și sănătății fizice generale la pacienții cu NDD-CKD [20]. Corectarea anemiei la o Hb țintă de 13–15 g/dl a îmbunătățit HR-QOL la pacienții cu BRC cu sau fără diabet [52, 53] cu îmbunătățiri în mai multe subscale ale studiului de sănătate Short Form 36 față de o țintă Hb de 10,5– 11,5 g/dl [53]. În schimb, o meta-analiză a arătat că terapia cu ESA pentru a obține ținte mai mari de Hb (10,2–13,6 g/dl) nu îmbunătățește HR QOL [57]. La pacienții cu BRC sub dializă, terapia cu ESA este asociată cu o calitate globală mai bună a HR și cu costuri mai mici și cu utilizarea resurselor de asistență medicală în comparație cu nicio terapie cu ESA, deși pare să existe un beneficiu minim cu ținte mai mari de Hb [58]. S-a demonstrat că corectarea parțială a anemiei cu ESA la pacienții dializați reduce oboseala și îmbunătățește toleranța la efort și bunăstarea generală, în timp ce ESA în doze mari a fost asociată cu risc cardiovascular crescut care a afectat negativ HR-QOL, rezultând astfel doar o îmbunătățire generală modestă. [59, 60]. Transfuzia de celule roșii din sânge Înainte de disponibilitatea ESA, transfuzia frecventă de eritrocite a fost mijlocul principal de corectare a anemiei CKD [47]. În prezent, *20 la sută dintre pacienții cu NDD-CKD primesc transfuzii RBC [61]; cu toate acestea, pot apărea supraîncărcare a volumului sanguin, hiperkaliemie, supraîncărcare cu fier, infecții transmise prin sânge, febră sau alosensibilizare [3]. Având în vedere sarcinile asociate cu transfuzia RBC, clinicienii ar trebui să ia în considerare tratamente alternative pentru anemie în CKD [61]. Cu toate acestea, transfuzia eritrocitară poate fi singura opțiune disponibilă la unii pacienți la care ESA nu sunt recomandate, de exemplu, pacienții cu cancer cu anemie non-asociată cu chimioterapie (cu excepția pacienților selectați cu sindrom mielodisplazic) [62].

Efectele cistanche: îmbunătățirea imunității

POPULAȚII SPECIALE

Pacienți în vârstă

Prevalența afecțiunilor cardiovasculare crește la pacienții vârstnici cu anemie de CKD [1]. Într-adevăr, CKD, anemia și limitarea mobilității sunt indicatori de prognostic importanți ai riscului de mortalitate la pacienții vârstnici [63]. Pacienții vârstnici cu CKD au rate mai mari de afecțiuni inflamatorii, deficiențe nutriționale și comorbidități cardiovasculare, precum și niveluri crescute de hepcidină [64], potențial complicând terapia cu fier și/sau ESA. În plus, Hb scade odată cu vârsta din cauza eritropoiezei reduse, astfel încât Hb țintă optimă la pacienții vârstnici poate fi mai scăzută [64].

Efectele cistanche: anti-imbatranire

Diabet

Diabetul de tip 2 contribuie frecvent la dezvoltarea CKD și poate crește, de asemenea, riscul de anemie în CKD [65]. Diabetul este o afecțiune inflamatorie exacerbată de hiperglicemie și alte tulburări inflamatorii, inclusiv obezitate, hipertensiune arterială și dislipidemie; se crede că această inflamație crescută cauzează deficit de EPO la pacienții cu diabet [66–68]. Deficiențele în EPO și fier, precum și hiposensibilitatea la EPO, sunt principalele mecanisme de dezvoltare a anemiei la pacienții cu boală renală diabetică [69]. La pacienții cu diabet, anemia este în general mai severă, apare într-un stadiu mai precoce al CKD și este asociată cu un risc potențial mai mare de boli cardiovasculare [70]. În plus, complicațiile macrovasculare diabetice contribuie și la dezvoltarea aterosclerozei [71], care poate complica și mai mult managementul anemiei. Cu toate acestea, în ciuda riscului crescut de rezultate clinice adverse la pacienții cu diabet și anemie, există adesea o inerție clinică cu privire la inițierea terapiei IV cu fier sau ESA la acești pacienți [72]. La pacienții cu diabet zaharat comorbid, tratamentul cu darbepoetină alfa ESA nu a arătat nicio reducere a riscului de rezultate compozite (deces sau eveniment cardiovascular și deces sau eveniment renal) și un risc crescut de accident vascular cerebral comparativ cu placebo [21]. În acest studiu, pacienții cu răspuns inițial slab la terapia cu ESA (care au primit doze mai mari de ESA pentru a îndeplini țintele de Hb) au avut riscuri crescute de mortalitate de orice cauză (HR 1,41, IC 95% 1,12–1,78) și evenimente cardiovasculare (HR 1,31, 95% CI 1,09–1,59) decât cei cu răspuns inițial mai bun [54]. Acest lucru indică faptul că unii pacienți cu diabet și anemie pot beneficia de terapii alternative, eliminând necesitatea creșterii dozei de ESA la cei cu un răspuns inițial slab la terapia ESA.

Boală renală în stadiu terminal

La pacienții cu BRC în stadiul 3, cei care dezvoltă anemie au o progresie mai rapidă în stadiul 4 și 5 [73]. Dializa joacă un rol cheie în managementul IRST, dar HR-QOL pentru pacienții cu DD-CKD rămâne o preocupare, sugerând necesitatea unei evaluări mai centrate pe pacient [74]. Pe lângă pierderea de sânge asociată cu hemodializă, complicațiile anemiei severe contribuie semnificativ la o scădere a HR-QOL și la creșterea dependenței de transfuzia RBC [75]. Supraîncărcarea cu fier este o altă îngrijorare și a fost observată la 84% dintre pacienții cu DD-CKD tratați cu ESA și fier IV [76]. Similar cu pacienții cu NDD-CKD, rezultatele adverse apar la pacienții cu DD-CKD, cu rate de mortalitate mai mari și fără diferențe în evenimentele cardiovasculare atunci când epoetina a fost utilizată pentru a viza hematocrit mai mare versus mai scăzut [77]. În special, atenuarea progresiei CKD nu a fost demonstrată cu terapia ESA.

Efectele cistanchei: îmbunătățirea funcției renale

Transplant de rinichi

Prevalența anemiei scade după transplantul de rinichi, de la 71% înainte de transplant la 51% la 6 luni și 37% la 2 ani după transplant. Cu toate acestea, apare anemie post-transplant [78]. La primitorii de transplant de rinichi, Hb mai scăzută este un predictor pentru revenirea la dializă, eșecul grefei, transplantul de rinichi ulterior, indicele de masă VS redus sau deces [78, 79]. Utilizarea ESA pentru a viza Hb ridicat (12,5–13,5 g/dl) pare să atenueze declinul funcției renale în comparație cu Hb scăzut (10,5–11,5 g/dl) după 3 ani de urmărire la primitorii de transplant de rinichi [80]. De notat, pacienții cu hiposensibilitate la ESA înainte de transplantul de rinichi au rămas hiporesponsivi după transplant [81], indicând necesitatea unor noi terapii pentru a trata anemia în această subpopulație.

ALTERNATIVE EMERGENȚE

Având în vedere limitările inerente ale standardului actual de îngrijire, sunt necesare noi opțiuni de tratament eficiente și tolerabile pentru anemie CKD. O clasă deosebit de promițătoare de agenți în dezvoltare este inhibitorii de factor-prolil hidroxilază inductibil de hipoxie (HIF-PH).

Inhibitori HIF-PH

Factorul inductibil de hipoxie (HIF) reglează expresia genelor ca răspuns la hipoxie, inclusiv genele implicate în eritropoieza și metabolismul fierului, promovând absorbția fierului, transportul fierului și sinteza hemului (Fig. 1) [37]. În special, lucrările privind descoperirea HIF și mecanismul său de acțiune au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 2019. În condiții normoxice, enzimele HIF-PH promovează degradarea HIF; astfel, stabilizarea selectivă a HIF cu inhibitori HIF-PH este o abordare inovatoare pentru tratarea anemiei IRC [36, 82]. Mai mulți inhibitori HIF-PH sunt în prezent în curs de dezvoltare (Tabelul 2). Inhibitorii HIF-PH sunt administrați oral și sunt induse niveluri semnificativ mai scăzute de EPO în comparație cu nivelurile suprafiziologice atinse în mod obișnuit cu terapia ESA (Fig. 2) [82]. Studiile pe animale au arătat că inhibitorii HIF-PH stimulează expresia EPO în rinichi și ficat, crescând nivelurile de Hb în modelele de anemie de CKD, inclusiv șobolanii nefrectomizați 5/6 [83, 84]. De asemenea, s-a demonstrat că inhibitorii HIF-PH scad hepcidina, ceea ce poate permite pacienților să mobilizeze rezervele de fier și să reducă nevoile de suplimentare cu fier. În plus, stabilizarea HIF ar trebui să crească absorbția gastrointestinală a fierului prin creșterea expresiei transportorului de metal divalent-1 și a citocromului B duodenal [85].

Inhibitori HIF-PH aprobați

Roxadustat (FG-4592) a fost primul inhibitor din clasă HIF PH aprobat în Japonia pentru tratamentul anemiei la pacienții cu DD-CKD [121] și în China pentru pacienții cu DD-CKD sau NDD-CKD [ 122]. Daprodustat (GSK1278863) și vadadustat (AKB-6548) sunt acum aprobate în Japonia pentru tratamentul anemiei la pacienții cu DD-CKD sau NDD-CKD [123, 124]. Toți cei trei inhibitori HIF-PH stimulează eficient producția de EPO la pacienții cu anemie de CKD, oferind creșteri dependente de doză ale Hb și reduceri ale nivelurilor de hepcidină și, astfel, îmbunătățind capacitatea totală de legare a fierului (TIBC) [35, 90–93, 96– 98, 103, 125–127].

La pacienții cu NDD-CKD, roxadustat a fost asociat cu rate de răspuns Hb superioare și/sau semnificative statistic și modificări față de valoarea inițială în comparație cu placebo într-un daprodustat chinezesc la pacienții cu DD-CKD a fost rinofaringita [103]. Pentru vadadustat, acestea au fost rinofaringita, diareea și constipația la pacienții cu NDD-CKD [126] și rinofaringita, constipația și stenoza de șunt la pacienții cu DD-CKD [127].

Rezultatele preliminare ale unei analize de siguranță cumulate a pacienților cu NDD-CKD sau DD-CKD stabil cu anemie au indicat un risc similar sau redus de MACE și MACE plus insuficiență cardiacă sau angină instabilă care necesită spitalizare (MACE?) cu praf de roxa față de placebo și epoetină alfa , respectiv [130]. La pacienții incidenti DD-CKD cu anemie, HR pentru MACE și MACE? au fost 0,70 (95% CI 0,51–0,97, P=0.{03) și 0,66 ( 95% CI 0,5–0,89, respectiv P=0,005), cu praf de roxa la versus epoetină alfa [130]. Sunt necesare analize suplimentare pentru a confirma aceste constatări inițiale de siguranță.

Inhibitori HIF-PH în dezvoltare

Mai mulți alți inhibitori HIF-PH sunt în dezvoltare, cu date disponibile pentru stare solidă (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) și desidustat (Zyan1) (Tabelul 2). Aceste studii arată creșterea Hb dependentă de doză și menținerea Hb (în NDD-CKD) și menținerea Hb (în DD CKD) pentru stare solidă [109], enarodustat [111, 112] și desidustat [113]. Cu toate acestea, Hb ridicat sau o rată rapidă de creștere a dus la o incidență ridicată a întreruperii timpurii din unele studii cu molidustat [109]. În studiile de extensie pe termen lung DIALOG 3 și DIALOG 5, Hb a fost menținută în intervalul țintă (10-12 g/dl) până la 36 de luni cu Monistat, cu un efect similar cu darbepoetina sau epoetina [110]. Creșterea TIBC și/sau scăderea hepcidinei și/sau feritinei au fost observate cu acești agenți, care au fost în general bine tolerați [109, 112, 113]. În plus, animal

studiile au indicat că expunerea prelungită la roxadustat nu este asociată cu activitatea oncogenă [131, 132]. Cu toate acestea, sunt necesare date clinice pe termen lung pentru a confirma siguranța inhibitorilor HIF-PH în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare și carcinogeneza.

Potențialul de utilizare clinică a HIF-PH

Inhibitori

Inhibitorii HIF-PH pot prezenta mai multe avantaje practice pentru pacienții cu anemie de CKD. În plus față de calea lor orală de administrare, inhibitorii HIF-PH pot furniza niveluri mai apropiate de EPO fiziologic decât nivelurile ridicate intermitente atinse cu terapia ESA [87, 95]. Dincolo de stimularea eritropoiezei, inhibitorii HIF-PH pot îmbunătăți homeostazia fierului [133] și, prin urmare, pot reduce nevoile pacienților de suplimentare cu fier, reducând astfel costurile și povara medicamentelor. Deși datele privind rentabilitatea inhibitorilor HIF-PH sunt limitate, o meta-analiză efectuată pentru a evalua rentabilitatea roxadustat la pacienții chinezi cu NDD-CKD a confirmat că rox adustat a fost rentabil în comparație cu placebo [134].

Dovezile sugerează că inhibitorii HIF-PH pot fi eficienți fără creșterea stării inflamatorii [88], ceea ce ar putea beneficia de pacienții cu inflamație, asociată cu boli renale diabetice și nediabetice, precum și cei cu inflamație acută (de exemplu, asociată cu infecție). Deși datele clinice la pacienții care sunt hiposensibili la ESA sunt limitate, studiile cheie au inclus pacienți cu inflamație moderată, care este asociată cu o reacție redusă la terapia cu ESA [135]. În faza chineză, studiul 3 al roxadustat la pacienții cu DD-CKD, s-au observat creșteri similare ale nivelurilor de Hb la pacienții cu niveluri normale și crescute de proteină C reactivă (B 4 și [ 4 mg/l) [35]. În plus, datele preliminare ale fazei 3 au arătat modificări medii mai mari ale Hb la pacienții cu niveluri crescute de proteină C reactivă cu sensibilitate ridicată care au primit roxadustat comparativ cu epoetină alfa (DD-CKD) [91] sau placebo (NDD-CKD) [98]. La acești pacienți cu inflamație moderată, care sunt potențial hiposensibili la terapia ESA, inhibitorii HIF-PH pot fi o alternativă eficientă care evită necesitatea terapiei cu doze mari de ESA. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma eficacitatea inhibitorilor HIF-PH la pacienții care sunt hiposensibili la ESA. În cele din urmă, inhibitorii HIF-PH pot conferi un risc redus de evenimente cardiovasculare în comparație cu ESA la pacienții dializați incident, deoarece o analiză preliminară de fază 3 a arătat un risc mai scăzut de MACE și MACE? cu roxadustat versus epoetină alfa [130]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma beneficiile practice ale inhibitorilor HIF-PH la pacienții cu anemie de CKD.

Deoarece factorii de transcripție HIF reglează multe procese biologice, a existat îngrijorarea că inhibitorii HIF-PH pot afecta negativ metabolismul colesterolului [136]. Pe baza studiilor pe animale, activarea constitutivă a HIF-2 poate suprima teoretic oxidarea acizilor grași hepatici și sinteza lipidelor și poate crește capacitatea de stocare a lipidelor [136]. Cu toate acestea, studiile clinice au arătat reduceri ale colesterolului total și al lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL-C) cu roxadustat în 19-24 săptămâni [87, 94] și daprodustat peste 24 săptămâni [103], precum și nicio modificare a lipidelor serice cu vadadustat peste 16 sau 20 de săptămâni [106, 107] și doar mici modificări ale LDL-C cu molidustat pe parcursul a 16 săptămâni [109]. Datele de faza 3 cu Roxadustat au arătat scăderi ale colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate joasă față de placebo (pacienți cu NDD-CKD) [96] sau față de ESA (pacienți cu DD CKD) [35]. Se crede că un mecanism potențial pentru această reducere a colesterolului seric cu roxadustat este o scădere dependentă de HIF a nivelurilor de 3-hidroxi{-3-metilglutaril coenzima A reductază, o enzimă care limitează viteza în calea de biosinteză a colesterolului [137]. ].

Managementul anemiei la domiciliu Îngrijirea la domiciliu a CKD este unul dintre obiectivele subliniate în recentul Ordin executiv, Advancing American Kidney Health, care are ca scop îmbunătățirea diagnosticului și tratamentului CKD [138]. În comparație cu hemodializa convențională, beneficiile hemodializa la domiciliu includ reducerea masei VS și a hipertensiunii și creșterea HR-QOL, deși nu există diferențe observate în managementul anemiei [139, 140]. Deoarece sunt administrați pe cale orală, inhibitorii HIF-PH pot conferi avantaje pentru îngrijirea la domiciliu a CKD. La pacienții cu IRST care au primit dializă peritoneală, modalitatea cea mai frecventă de dializă la domiciliu, roxadustat a crescut Hb în intervalul țintă [141], iar farmacocinetica daprodustatului a fost similară la pacienții care au primit dializă peritoneală sau hemodializă în centru, în timp ce Hb a fost menținută în cei care primesc dializă peritoneală [142].

Efectele cistanche: tratarea bolilor de rinichi

CONCLUZII

Anemia IRC reprezintă o povară considerabilă atât pentru pacienți, cât și pentru sistemul de sănătate. Deși eficient, standardul actual de îngrijire este asociat cu dificultăți practice inerente și preocupări legate de siguranță, inclusiv riscul crescut de evenimente cardiovasculare și mortalitate. Inhibitorii HIF PH pot oferi avantaje față de ESA prin mijloace mai fiziologice și mai eficiente de tratare a anemiei CKD.

MULȚUMIRI

Finanțarea.Această revizuire, serviciul rapid și taxele de acces deschis au fost finanțate de AstraZeneca.

Asistență editorială.Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ) și Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, SUA), de la inScience Communications, Springer Healthcare a oferit suport editorial, care a fost finanțat de AstraZeneca.

Paternitatea.Toți autorii numiți îndeplinesc criteriile Comitetului Internațional al Editorilor de Reviste Medicale (ICMJE) pentru calitatea de autor pentru acest articol, își asumă responsabilitatea pentru integritatea lucrării în ansamblu și și-au dat aprobarea pentru ca această versiune să fie publicată.

Contribuții de autor.Toți autorii au scris prima schiță a manuscrisului și au participat la proiectele ulterioare, au aprobat depunerea manuscrisului și sunt pe deplin răspunzători pentru toate aspectele lucrării.

REFERINȚE

1. St Peter WL, Guo H, Kabadi S, și colab. Prevalența, modelele de tratament și utilizarea resurselor de asistență medicală în Medicare și la pacienții cu boli renale cronice nedependenți de dializă, cu și fără anemie, asigurați comercial, în Statele Unite. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Mikhail A, Brown C, Williams JA, et al. Ghid de practică clinică de asociere renală privind Anemia bolii cronice de rinichi. BMC Nephrol. 2017;18: 345.

3. Boala de rinichi Îmbunătățirea rezultatelor globale. Ghidul de practică clinică KDIGO pentru anemie în boala cronică de rinichi. Kidney Int Suppl. 2012;2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. New treatment approaches for the anemia of CKD. Am J Rinichi Dis. 2016;67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Mecanismele anemiei în CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Prevalența globală a bolii cronice de rinichi: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Prevalența anemiei în boala cronică de rinichi în Statele Unite. Plus unu. 2014;9:e84943.

8. Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor. Boala cronică de rinichi în Statele Unite, 2019. 2019.

9. GM Londra. Alterări ale ventriculului stâng și boală renală în stadiu terminal. Nephrol Dial Transpl. 2002;17(Suppl 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Boala de rinichi ca factor de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare: o declarație din partea Asociației Americane a Inimii Consiliilor privind rinichiul în bolile cardiovasculare, cercetarea hipertensiunii arteriale, cardiologie clinică și epidemiologie și prevenire. Circulaţie. 2003;108:2154–69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Prevalența corelează și rezultatele anemiei cu deficit de fier absolut și funcțional în boala renală cronică non-dializă. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H, et al. Anemia și rezultatele clinice la pacienții cu boală renală cronică severă non-dependentă de dializă sau dependentă de dializă: un studiu populațional danez. J Nephrol. 2020;33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Y, et al. Managementul anemiei și riscul de mortalitate la pacienții nou vizitați cu boală cronică de rinichi din Japonia: Studiul CKDROUTE. Nefrologie. 2015;20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Boală cronică de rinichi, anemie și accident vascular cerebral incident într-o populație de vârstă mijlocie, bazată pe comunitate: Studiul ARIC. Rinichi Int. 2003;64:610–5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al. Anemia ca factor de risc pentru bolile cardiovasculare și mortalitatea de orice cauză în diabet: impactul bolii cronice de rinichi. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 403–10.

16. Lee G, Choi S, Kim K, et al. Asocierea concentrației de hemoglobină și modificarea acesteia cu mortalitatea cardiovasculară și de orice cauză. J Am Heart Asoc. 2018;7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima H, Yasuda O, et al. Anemia este un factor de risc independent pentru evenimente cardiovasculare și renale la pacienții hipertensivi cu tensiune arterială bine controlată: o analiză de subgrup a studiului randomizat ATTEMPT CVD. Hipertens Res. 2019;42:883–91.

18. Zoppini G, Targher G, Chochol M, et al. Anemia, independent de boala cronică de rinichi, prezice mortalitatea de orice cauză și cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Ateroscleroza. 2010;210:575–80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Update on anemia in ESRD and earlier stages of CKD: core curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71:423–35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL și colab. Corectarea anemiei cu epoetină alfa în boala cronică de rinichi. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.