Partea 1: Povara anemiei în bolile cronice de rinichi: dincolo de eritropoietina
Mar 17, 2022
Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Ramy M. Hanna. Elani Streja. Kamyar Kalantar-Zadeh
Primit: 24 iunie 2020/Acceptat: 3 octombrie 2020/Publicat online: 29 octombrie 2020
Autorul(i) 2020
ABSTRACT
Anemia este o comorbiditate frecventă a bolii renale cronice (IRC) și este asociată cu o povară considerabilă din cauza scăderii calității vieții pacientului și a utilizării crescute a resurselor de îngrijire a sănătății. Pe baza datelor observaționale, anemia este asociată cu un risc crescut de progresie a IRC, evenimente cardiovasculare și mortalitate de orice cauză. Standardul actual de îngrijire include suplimentarea orală sau intravenoasă cu fier, agenți de stimulare a eritropoiezei și transfuzia de globule roșii. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste terapii are propriul său set de preocupări specifice pentru pacient, inclusiv risc crescut de boli cardiovasculare, tromboză și mortalitate. Pacienții care primesc dializă sau cei care au diabet concomitent sau hipertensiune arterială pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta aceste complicații. În special, tratamentul cu doze mari de agenți de stimulare a eritropoiezei a fost asociat cu rate crescute de spitalizare, evenimente cardiovasculare și mortalitate. Rezistența la agenții de stimulare a eritropoiezei rămâne o provocare terapeutică la un subgrup de pacienți. Factorii de transcripție ai factorului inductibil de hipoxie, care reglează mai multe gene implicate în eritropoieza și metabolismul fierului, pot fi stabilizați printr-o nouă clasă de medicamente care acționează ca inhibitori ai enzimelor prolil-hidroxilazei factor inductibil de hipoxie pentru a promova eritropoieza și a crește nivelul hemoglobinei. Aici, trecem în revistă povara anemiei bolii cronice de rinichi, deficiențele standardului actual de îngrijire și potențialele avantaje practice ale inhibitorilor de prolil-hidroxilază factor inductibil de hipoxie în tratamentul pacienților cu anemie de CKD.
Cuvinte cheie: Anemie; Povară; Boală cronică de rinichi; Eritropoietina; Factorul inductibil de hipoxie; Fier; Nefrologie
Cistanche poate ajuta cu boala cronică de rinichi
Puncte cheie de rezumat
Anemia este frecventă la pacienții cu boală cronică de rinichi și a fost asociată cu un risc crescut de morbiditate și mortalitate cardiovasculară în studiile observaționale, precum și cu scăderea calității vieții pacienților și cu creșterea utilizării asistenței medicale.
Standardul actual de îngrijire include fier suplimentar, agenți de stimulare a eritropoiezei și transfuzii de celule roșii din sânge, deși fiecare are dezavantaje.
Dozele mari de agenți de stimulare a eritropoiezei au fost asociate cu complicații cardiovasculare crescute și mortalitate.
Inhibitorii prolil hidroxilazei factor inductibil de hipoxie sunt tratamente noi pentru anemiei bolii cronice de rinichi care previn degradarea factorului de transcripție inductibil de hipoxie, care stimulează eritropoieza la niveluri fiziologice.
CARACTERISTICI DIGITALE
Acest articol este publicat cu funcții digitale, inclusiv un diapozitiv rezumat, pentru a facilita înțelegerea articolului. Pentru a vedea caracteristicile digitale pentru acest articol, accesați https://doi.org/10.6084/m9.figshare.13035146.
INTRODUCERE
hemoglobină (Hb) \13.0 g/dl pentru bărbați și \ 12.0 g/dl pentru femeile care nu sunt gravide [3] și rezultă în mare parte din scăderea producției de eritropoietină (EPO) de către rinichi și /sau alterarea homeostaziei fierului [4, 5]. Standardul actual de îngrijire pentru anemie de CKD include fier oral sau intravenos (IV), agenți de stimulare a eritropoiezei (ESA) și transfuzie de globule roșii (RBC), fiecare dintre acestea având probleme potențiale și eficacitate variabilă [2, 3]. Impactul corecției anemiei asupra calității vieții asociate sănătății pacientului (HR-QOL) este necunoscut, iar problemele persistente de siguranță contribuie la incertitudinea cu privire la Hb țintă optimă. Acest articol trece în revistă povara anemiei CKD, inclusiv impactul acesteia asupra mortalității și riscului cardiovascular, HR-QOL, nevoile de spitalizare și transfuzii, nevoile de suplimentare cu fier, managementul conservator al CKD pentru a întârzia dializa, boala renală în stadiu terminal (IRST). ) rezultatele tranziției, managementul anemiei la domiciliu și managementul anemiei la primitorii de transplant. De asemenea, sunt furnizate o evaluare a riscului asupra profilului de beneficii asociat cu standardul actual de îngrijire și discuții despre agenți noi în dezvoltare, pe baza mecanismelor eritropoetice alternative. Acest articol se bazează pe studii efectuate anterior și nu conține studii cu participanți umani sau animale efectuate de niciunul dintre autori.
cistanche poate trata bolile de rinichi
POVARA DE BOALA
Prevalența
Prevalența globală estimată a CKD este de 11% pentru pacienții cu CKD stadiul 3 [rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) \ 60 ml/min/ 1,73 m2] până la stadiul 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2 ) și 13 la sută pentru pacienții cu BRC stadiul 1 (raportul albumină-creatină [30 plus eGFR [90 ml/min/1,73 m2)] până la stadiul 5 [6]. În SUA, prevalența BRC în stadiul 1-5 a fost de 14,0% (reprezentând * 31,4 milioane de persoane) conform studiului
Datele 2007–2010 din Sondajul Național de Sănătate și Nutriție (NHANES) [7]. În mod similar, Centers for Disease Control and Prevention din SUA au estimat că prevalența CKD stadiul 1 până la stadiul 4 (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) a fost de 15 la sută (*37 milioane de persoane) în 2013–2016 [8].
Prevalența anemiei crește odată cu stadiul CKD. În analiza NHANES, 15,4% (*4,8 milioane de persoane) au avut anemie de CKD, iar prevalența anemiei a fost de 17,4%, 50,3% și 53,4% în stadiile 3, 4 și, respectiv, 5 CKD [ 7]. Anemia de prevalență a IRC crește, de asemenea, la pacienții cu comorbidități și odată cu vârsta, de la 28,0% la cei cu vârsta cuprinsă între 18-63 de ani la 50,1% la cei cu vârsta de C 66 ani în rândul pacienților americani cu IRC non-dependentă de dializă (NDD) [1].
Risc cardiovascular și mortalitate
Anemia, supraîncărcarea cu lichide și fistulele arteriovenoase pot duce la supraîncărcare de volum care în cele din urmă duce la cardiomiopatie, inclusiv hipertrofie ventriculară stângă (HVS) crescută și disfuncție sistolică și diastolică [9, 10]. Această cardiomiopatie se poate prezenta ca boală cardiacă ischemică sau insuficiență cardiacă, chiar și atunci când boala vasculară arterială este absentă [10]. Anemia a fost asociată cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare și mortalitate de orice cauză într-un număr de studii observaționale [11–18], iar Asociația Americană a Inimii consideră anemia un factor de risc cardiovascular netradițional (non-Framingham) la pacienții cu CKD [10]. Într-un studiu din SUA pe [900,000 pacienți cu NDD-CKD, anemia funcțională cu deficit de fier a fost asociată cu un risc crescut de mortalitate [raportul de risc (HR) 1,11, IC 95% 1,07–1,14] și o creștere relativă riscul (RR) de spitalizare cardiovasculară după 1 an (RR 1,21, 95% CI 1,12–1,30) și 2 ani (RR 1,13, 95% CI 1,07–1,21) [11]. În mod similar, un studiu danez pe pacienți cu CKD dependentă de dializă (DD-CKD) și NDD-CKD a constatat că anemia a fost asociată cu riscuri crescute de evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE), spitalizare acută și deces de orice cauză [12] , iar un studiu japonez al pacienților cu NDD-CKD a raportat că anemia izolată și anemia cu deficit de fier au fost asociate cu riscuri crescute de mortalitate cardiovasculară și de orice cauză [13]. După ajustarea pentru alți factori de risc cardiovascular (inclusiv vârsta, diabetul, hipertensiunea arterială și dislipidemia), pacienții cu anemie din studiul SUA privind riscul de ateroscleroză în comunități (ARIC) au avut un risc semnificativ crescut de accident vascular cerebral cu CKD comorbid față de nicio CKD (HR 5,43, 95% CI 2,04–14,41), în timp ce la pacienții fără anemie, riscul de accident vascular cerebral cu CKD nu a fost crescut semnificativ (HR 1,41, 95% CI 0,93–2,14) [14]. La pacienții cu diabet, o analiză comună a datelor din studiile ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart și Framingham Offspring a găsit o asociere între anemie și riscuri crescute ale rezultatelor individuale și compozite ale infarctului miocardic (IM), bolii coronariene fatale, accident vascular cerebral sau deces și mortalitate de toate cauzele în rândul pacienților cu BRC comorbidă, dar nu și la cei fără BRC [15]. O asociere între nivelurile scăzute ale Hb și creșterea
riscurile de mortalitate cardiovasculară și de orice cauză au fost, de asemenea, observate într-un studiu coreean pe *300,000 pacienți fără boală cardiovasculară [16]. În plus, anemia a fost asociată cu risc cardiovascular crescut în rândul pacienților japonezi care urmau tratament pentru hipertensiune arterială [17] și într-un studiu italian al pacienților cu diabet zaharat [18]. Cu toate acestea, asocierea dintre anemie și morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu CKD se bazează în primul rând pe studii observaționale, iar studiile intervenționale randomizate nu au demonstrat încă o reducere a riscului de mortalitate cu corectarea anemiei [19]. În special, studiile clinice care au încercat să ridice Hb la niveluri ridicate (13–13,5 g/dl) cu terapia cu darbepoetină alfa au descoperit un risc crescut de mortalitate sau de complicații cardiovasculare sau renale în comparație cu o țintă de Hb aproape normală sau scăzută. (11,3 g/dl; HR 1,34, 95% IC 1,03–1,74, P=0,03) [20] și, de asemenea, un risc crescut de accident vascular cerebral letal sau non-letal comparativ cu placebo (HR 1,92, 95% IC 1,38–2,68, P \0,001)[21].
cistanche poate trata bolile de rinichi
Calitatea vieții legată de sănătate
Anemia de CKD reprezintă un factor de risc independent pentru QOL slabă HR [22]. La pacienții cu anemie CKD, complicațiile cardiovasculare sunt asociate cu afectarea semnificativă a HR-QOL (coeficientul scalei analogice vizuale EQ-5D -5.68, P=0.028) și a productivității muncii (muncă Chestionar privind productivitatea și afectarea activității: coeficientul de deteriorare a activității 8.04, P=0.032) în comparație cu pacienții cu IRC neanemici [23]. Centrele pentru Serviciile Medicare și Medicaid afirmă că toate unitățile de dializă ar trebui să monitorizeze în mod activ HR-QOL pacientului, subliniind necesitatea de a înțelege implicațiile pe termen lung HR-QOL atunci când se tratează anemie și alte comorbidități la pacienții cu BRC [24].
Utilizarea resurselor medicale
Prevalența ridicată a anemiei CKD reprezintă o povară importantă clinică și economică de asistență medicală [25]. Pacienții cu BRC moderată și anemie severă (Hb B 9 g/dl) necesită, în general, spitalizare crescută în comparație cu cei fără anemie severă [26]. Deoarece pacienții cu BRC și anemie folosesc mai multe resurse generale de asistență medicală, îngrijirea lor implică mai multe costuri decât cei fără anemie [1]. În SUA, pacienții cu anemie de CKD au costuri totale estimate de asistență medicală de 3800–4800 USD/pacient-lună [27]; costurile anuale ale tratamentului în rândul pacienților din SUA cu CKD sunt estimate a fi de peste trei ori mai mari la pacienții cu anemie decât la cei fără anemie [28].
STANDARD ACTUAL DE ÎNGRIJIRE
Opțiunile actuale de tratament pentru anemie includ fier oral sau IV, ESA și transfuzia RBC (Tabelul 1). Deși creșterea nivelului de Hb poate duce la îmbunătățirea HR-QOL, morbiditatea, mortalitatea și reducerea spitalizării [29, 30], creșterea Hb la niveluri „normale” a condus la rezultate adverse care evidențiază problemele asociate cu standardul actual de îngrijire pentru anemie de CKD.
Deficiența de fier apare frecvent la pacienții cu BRC și este mediată de hepcidină, o peptidă hepatică care inhibă absorbția și eliberarea fierului din depozitele de fier și macrofage [5]. Deficiența de fier este agravată de cererea crescută de fier cu ESA, care le poate limita eficacitatea [39]. Fierul suplimentar poate îmbunătăți funcția fizică, cognitivă și imunitară [40]. Deși mai puțin costisitor și mai sigur decât fierul IV, fierul oral este slab absorbit și asociat cu reacții adverse gastrointestinale [3]. Fierul IV permite administrarea de doze mai mari cu tolerabilitate mai bună și este considerat a fi superior fierului oral la pacienții cu BRC [41].
Deși rară, administrarea de fier intravenos poate fi asociată cu un risc crescut de supraîncărcare cu fier, care ar putea duce la disfuncția organului la pacienții cu sau fără BRST, deși afectarea organelor terminale datorată fierului IV nu a fost demonstrată în studiile clinice [42] .
Supraîncărcarea cu fier poate crește, de asemenea, riscul de infecție și poate agrava inflamația asociată CKD, în timp ce inflamația poate exacerba stresul oxidativ cauzat de fierul IV [42, 43]. Rapoartele anterioare de hipersensibilitate la fier IV au fost în mare parte în timpul utilizării dextransilor de fier cu greutate moleculară mare care nu mai sunt disponibile comercial [44, 45]. Fierul IV este împovărător la pacienții cu NDD-CKD din cauza necesității de acces IV și de o clinică de transfuzie [46].
Agenți de stimulare a eritropoiezei
ESA declanșează producția de EPO pentru a crește Hb și a îmbunătăți anemia [3]. Deși ESA reduc impactul advers al anemiei asupra morbidității și HR-QOL [47], preocupările legate de siguranță cu privire la riscul potențial crescut de evenimente cardiovasculare cu doze crescute de ESA (datorită răspunsului slab sau unei ținte mai mari de Hb) au condus la reduceri ale doza prescrisă de ESA, utilizarea crescută a transfuziei RBC/fier IV și incertitudinea cu privire la Hb țintă optimă [4]. În consecință, autoritățile de reglementare solicită din ce în ce mai mult date detaliate de siguranță pentru ESA. Alte considerații pentru utilizarea ESA includ administrarea parenterală, depozitarea la rece, cheltuielile și generarea de anticorpi neutralizanți anti-EPO, care pot provoca aplazie pură a celulelor roșii [4].
Agent de stimulare a eritropoiezei ESA, hemoglobina Hb, factor inductibil de hipoxie HIF-PH prolil-hidroxilaza, calitatea vieții HR-QOL legată de sănătate, intravenos IV, hematii eritrocite Impactul anemiei mediate de ESA
cistanche poate trata bolile de rinichi
Corecţie
Normalizarea hemoglobinei la pacienții cu BRC nu este recomandată în prezent din cauza preocupărilor legate de siguranță legate de doza de ESA [48]. Unele studii arată beneficii cardiovasculare în tratarea unei ținte mai scăzute de Hb, în timp ce altele descriu rezultate cardiovasculare slabe cu o țintă de Hb fiziologic normală sau suprafiziologică, făcând Hb țintă optimă incertă [3, 4, 30]. Doza mai mare de ESA (mai degrabă decât Hb mai mare) poate provoca efecte adverse, deoarece pacienții cu IRST care mențin Hb ridicat ([12 g/dl) fără terapie cu ESA nu prezintă o mortalitate crescută în comparație cu alți pacienți dializați [49]. Ghidurile actuale Hb B 11,5 g/dl [3].recomandă o țintă. Corecția anemiei cu ESA poate oferi îmbunătățiri ale parametrilor cardiovasculari, inclusiv fracția de ejecție, indicele de masă al ventriculului stâng (LV) și grosimea peretelui VS [22, 5{{25} }]. La pacienții cu NDD-CKD, riscul de evenimente renale (adică, progresia către terapia de substituție renală, dublarea creatininei serice sau scăderea eGFR la \6 ml/min/1,73 m ) a fost semnificativ2 mai scăzut la cei cu Hb țintă de C. 11 g/dl versus \11 g/dl [51]. Cu toate acestea, studiile ACORD, CHOIR și CREATE la pacienții cu NDD-CKD nu au arătat niciun avantaj cu o țintă de Hb ridicată (13,0–15,0 g/dl) față de scăzută (10,5–11,5 g/dl) în riscul de HVS [52] sau evenimente cardiovasculare (inclusiv moarte subită, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, IM, insuficiență cardiacă acută, spitalizare pentru angină pectorală, aritmie cardiacă sau insuficiență cardiacă congestivă sau complicație a bolii vasculare periferice)[20, 53]. În plus, într-o subanaliză a studiului TREAT, răspunsul inițial slab la terapia ESA (și, în consecință, doze mai mari de ESA) la pacienții cu NDD-CKD și diabet de tip 2 a fost asociat cu riscuri crescute de deces de orice cauză (HR 1,41, 95). procent IC 1,12–1,78) și evenimente cardiovasculare adverse (HR 1,31, 95 la sută IC 1,09–1,59) în comparație cu pacienții cu răspuns mai bun la ESA [54]. Datorită riscurilor mai mari de deces, MACE și accident vascular cerebral cu Hb C țintă de 13 g/dl [20, 21], Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) recomandă ca dozarea ESA să fie individualizată la cea mai mică doză necesară pentru a reduce cerințele de transfuzie RBC. mai degrabă decât către o țintă specifică Hb [48]. În mod remarcabil, în urma comunicării FDA, a existat o scădere de 59 la sută - 74 la sută a prescrierii de ESA, în ciuda ratelor stabile de prevalență a anemiei [55]. Cu toate acestea, nu a existat o reducere corespunzătoare a ratei mortalității sau a MACE [56].
Impactul ESA asupra HR-QOL
Deși beneficiile sunt raportate des, îmbunătățirile semnificative ale HR-QOL în urma tratamentului ESA al anemiei la pacienții cu BRC sunt inconsecvente. Terapia ESA a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative ale oboselii, vitalității, sănătății mintale/bunăstarea emoțională și sănătatea fizică generală la pacienții cu NDD-CKD [20]. Corectarea anemiei la o Hb țintă de 13–15 g/dl a îmbunătățit HR-QOL la pacienții cu BRC cu sau fără diabet [52, 53] cu îmbunătățiri în mai multe subscale ale studiului de sănătate Short Form 36 față de o țintă Hb de 10,5– 11,5 g/dl [53]. În schimb, o meta-analiză a arătat că terapia cu ESA pentru a obține ținte mai mari de Hb (10,2–13,6 g/dl) nu îmbunătățește HR-QOL [57]. La pacienții cu BRC dializați, terapia cu ESA este asociată cu o mai bună calitate generală a HR-QOL și cu costuri mai mici și cu utilizarea resurselor de asistență medicală în comparație cu nicio terapie cu ESA, deși pare să existe un beneficiu minim cu ținte mai mari de Hb [58]. S-a demonstrat că corectarea parțială a anemiei cu ESA la pacienții dializați reduce oboseala și îmbunătățește toleranța la efort și bunăstarea generală, în timp ce ESA în doze mari a fost asociată cu risc cardiovascular crescut care a afectat negativ HR-QOL, rezultând astfel doar un modest general. ameliorare [59, 60].
Transfuzie de globule roșii
Înainte de disponibilitatea ESA, transfuzia frecventă de RBC a fost mijlocul principal de corectare a anemiei CKD [47]. În prezent, *20 la sută dintre pacienții cu NDD-CKD primesc transfuzii RBC [61]; cu toate acestea, pot apărea supraîncărcare a volumului sanguin, hiperkaliemie, supraîncărcare cu fier, infecții transmise prin sânge, febră sau alosensibilizare [3]. Având în vedere sarcinile asociate cu transfuzia RBC, clinicienii ar trebui să ia în considerare tratamente alternative pentru anemie în CKD [61]. Cu toate acestea, transfuzia RBC poate fi singura opțiune disponibilă la unii pacienți la care ESA nu sunt recomandate, de exemplu, pacienții cu cancer cu anemie non-chimioterapie (cu excepția pacienților selectați cu sindrom mielodisplazic) [62].
POPULAȚII SPECIALE
Pacienți în vârstă
Prevalența afecțiunilor cardiovasculare crește la pacienții vârstnici cu anemie de CKD [1]. Într-adevăr, CKD, anemia și limitarea mobilității sunt indicatori de prognostic importanți ai riscului de mortalitate la pacienții vârstnici [63]. Pacienții vârstnici cu CKD au rate mai mari de afecțiuni inflamatorii obligatorii, deficiențe nutriționale și comorbidități cardiovasculare, precum și niveluri crescute de hepcidină [64], care pot complica terapia cu fier și/sau ESA. În plus, Hb scade odată cu vârsta din cauza eritropoiezei reduse, astfel încât Hb țintă optimă la pacienții vârstnici poate fi mai scăzută [64].
Diabet
Diabetul de tip 2 contribuie frecvent la dezvoltarea CKD și poate crește, de asemenea, riscul de anemie în CKD [65]. Diabetul este o afecțiune inflamatorie exacerbată de hiperglicemie și alte tulburări inflamatorii, inclusiv obezitate, hipertensiune arterială și dislipidemie; se crede că această inflamație crescută cauzează deficiență de EPO la pacienții cu diabet [66–68]. Deficiențele în EPO și fier, precum și hiposensibilitatea la EPO, sunt principalele mecanisme de dezvoltare a anemiei la pacienții cu boală renală diabetică [69]. La pacienții cu diabet, anemia este în general mai severă, apare într-un stadiu mai precoce al CKD și este asociată cu un risc potențial mai mare de boli cardiovasculare [70]. În plus, complicațiile macrovasculare diabetice contribuie și la dezvoltarea aterosclerozei [71], care poate complica și mai mult managementul anemiei. Cu toate acestea, în ciuda riscului crescut de rezultate clinice adverse la pacienții cu diabet și anemie, există adesea o inerție clinică cu privire la inițierea terapiei IV cu fier sau ESA la acești pacienți [72]. La pacienții cu diabet zaharat comorbid, tratamentul cu darbepoetină alfa ESA nu a arătat nicio reducere a riscului de rezultate compozite (deces sau eveniment cardiovascular și deces sau eveniment renal) și un risc crescut de accident vascular cerebral comparativ cu placebo [21]. În acest studiu, pacienții cu răspuns inițial slab la terapia cu ESA (care au primit doze mai mari de ESA pentru a îndeplini țintele de Hb) au avut riscuri crescute de mortalitate de orice cauză (HR 1,41, IC 95% 1,12–1,78) și evenimente cardiovasculare (HR 1,31, 95% CI 1,09–1,59) decât cei cu răspuns inițial mai bun [54]. Acest lucru indică faptul că unii pacienți cu diabet și anemie pot beneficia de terapii alternative, eliminând necesitatea creșterii dozei de ESA la cei cu un răspuns inițial slab la terapia ESA.
cistanche poate trata bolile de rinichi
Boală renală în stadiu terminal
La pacienții cu BRC în stadiul 3, cei care dezvoltă anemie au o progresie mai rapidă în stadiul 4 și 5 [73]. Dializa joacă un rol cheie în managementul IRST, dar HR-QOL pentru pacienții cu DD-CKD rămâne o preocupare, sugerând necesitatea unei evaluări mai centrate pe pacient [74]. În plus față de pierderea de sânge asociată cu hemodializă, complicațiile anemiei severe contribuie în mod semnificativ la o scădere a HR-QOL și la creșterea dependenței de transfuzia RBC [75]. Supraîncărcarea cu fier este o altă îngrijorare și a fost observată la 84% dintre pacienții cu DD-CKD tratați cu ESA și fier IV [76]. Similar cu pacienții cu NDD-CKD, rezultatele adverse apar la pacienții cu DD-CKD, cu rate de mortalitate mai mari și fără diferențe în evenimentele cardiovasculare atunci când epoetina a fost utilizată pentru a viza hematocrit mai mare versus mai scăzut [77]. În special, atenuarea progresiei CKD nu a fost demonstrată cu terapia ESA.
Transplant de rinichi
Prevalența anemiei scade după transplantul de rinichi, de la 71% înainte de transplant la 51% la 6 luni și 37% la 2 ani după transplant. Cu toate acestea, apare anemie post-transplant [78]. La primitorii de transplant de rinichi, Hb mai scăzută este un predictor pentru revenirea la dializă, eșecul grefei, transplantul de rinichi ulterior, indicele de masă VS redus sau deces [78, 79]. Utilizarea ESA pentru a viza Hb ridicat (12,5–13,5 g/dl) pare să atenueze declinul funcției renale în comparație cu Hb scăzut (10,5–11,5 g/dl) după 3 ani de urmărire la primitorii de transplant de rinichi [80]. De notat, pacienții cu hiposensibilitate la ESA înainte de transplantul de rinichi au rămas hiporesponsivi după transplant [81], indicând necesitatea unor noi terapii pentru a trata anemia în această subpopulație.
ALTERNATIVE EMERGENȚE
Având în vedere limitările inerente ale standardului actual de îngrijire, sunt necesare noi opțiuni de tratament eficiente și tolerabile pentru anemie CKD. O clasă deosebit de promițătoare de agenți în dezvoltare este inhibitorii de factor-prolil hidroxilază inductibil de hipoxie (HIF-PH).
Inhibitori HIF-PH
Factorul inductibil de hipoxie (HIF) reglează expresia genelor ca răspuns la hipoxie, inclusiv genele implicate în eritropoieza și metabolismul fierului, promovând absorbția fierului, transportul fierului și sinteza hemului (Fig. 1) [37]. În special, lucrările privind descoperirea HIF și mecanismul său de acțiune au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 2019. În condiții normoxice, enzimele HIF-PH promovează degradarea HIF; astfel, stabilizarea selectivă a HIF cu inhibitori HIF-PH este o abordare inovatoare pentru tratarea anemiei IRC [36, 82]. Mai mulți inhibitori HIF-PH sunt în prezent în curs de dezvoltare (Tabelul 2). Inhibitorii HIF-PH sunt administrați oral și sunt induse niveluri semnificativ mai scăzute de EPO în comparație cu nivelurile suprafiziologice atinse în mod obișnuit cu terapia ESA (Fig. 2) [82]. Studiile pe animale au arătat că inhibitorii HIF-PH stimulează expresia EPO în rinichi și ficat, crescând nivelurile de Hb în modelele de anemie de CKD, inclusiv șobolanii nefrectomizați 5/6 [83, 84]. De asemenea, s-a demonstrat că inhibitorii HIF-PH scad hepcidina, ceea ce poate permite pacienților să mobilizeze rezervele de fier și să reducă nevoile de suplimentare cu fier. În plus, stabilizarea HIF ar trebui să crească absorbția gastrointestinală a fierului prin creșterea expresiei a transportorului de metal divalent-1 și a genelor citocromului B duodenal [85] care răspund la hipoxie, inclusiv cele care codifică eritropoietina (EPO) și metabolismul fierului (partea dreaptă a figurii). DCYTB citocrom B duodenal, transportor de metal divalent DMTI l, eritropoietina EPO, feroportină FPN, hidroxid OH, PH prolil hidroxilază, ubiquitină Ub, proteină VHL von Hippel-Lindau
Inhibitori HIF-PH aprobați
Roxadustat(FG-4592) a fost primul inhibitor din clasă HIF-PH aprobat în Japonia pentru tratamentul anemiei la pacienții cu DD-CKD [121]și China pentru pacienții cu DD-CKD sau NDD-CKD [ 122]. Daprodustat(GSK1278863) și vadadustat (AKB-6548) sunt acum aprobate în Japonia pentru tratamentul anemiei la pacienții cu DD-CKD sau NDD-CKD [123,124]. Toți cei trei inhibitori HIF-PH stimulează eficient producția de EPO la pacienții cu anemie de CKD, oferind creșteri dependente de doză ale Hb și reduceri ale nivelurilor de hepcidină și, astfel, îmbunătățind capacitatea totală de legare a fierului (TIBC)[35,90-93, 96-98,103, 125-127].
La pacienții cu NDD-CKD, roxadustat a fost asociat cu rate de răspuns Hb superioare și/sau semnificative statistic și modificări față de valoarea inițială în comparație cu placebo la un chineză.studiu randomizat de fază 3 [96] și în rezultatele preliminare din trei studii internaționale de fază 3 [92, 97, 98]. În aceste studii, roxadustat a fost, de asemenea, asociat cu un risc redus de terapie de salvare (ESA sau fier IV) și transfuzie de RBC [98] și niveluri reduse de hepcidină în comparație cu placebo (diferența între grupuri -50 ng/ml) [96 ]. Datele intermediare dintr-un studiu de fază 3 au arătat că roxadustat nu a fost inferior darbepoetinei alfa în ceea ce privește răspunsul Hb la pacienții cu NDD-CKD [125]. Datele preliminare dintr-un studiu japonez de fază 3 au arătat că vadadustat a fost la fel de eficient ca darbepoetina alfa în menținerea nivelurilor de Hb atât la pacienții cu anemie NDD-CKD convertiți la ESA, cât și la ESA [126].
Atât la pacienții ESA-nave, cât și la pacienții cu DD-CKD cu anemie, roxadustat a demonstrat neinferioritate sau superioritate în creșterea Hb față de valoarea inițială față de epoetină alfa sau darbepoetin alfa într-un studiu chinezesc de fază 3 [35] și în datele preliminare din patru etape internaționale. trei studii [90–93]. Scăderi mai mari ale hepcidinei față de valoarea inițială au fost observate și cu roxadustat față de epoetină alfa [35]. În studiul japonez de fază 3 la pacienții cu hemodializă ESA-nave, daprodustat a corectat și menținut eficient nivelurile de Hb în intervalul țintă (10-12 g/dl), a scăzut nivelurile de hepcidină și a crescut TIBC [103]. În mod similar, datele preliminare au demonstrat că vadadustat a fost la fel de eficient ca darbepoetina alfa în menținerea nivelurilor de Hb în intervalul țintă la pacienții japonezi aflați în hemodializă de întreținere și a dus la niveluri reduse de hepcidină și creșterea TIBC pe parcursul a 24 de săptămâni, ceea ce nu a fost observat în grupul darbepoetină alfa. 127].daprodustat la pacienţii cu DD-CKD a fost rinofaringita [103]. Pentru vadadustat, acestea au fost rinofaringita, diareea și constipația la pacienții cu NDD-CKD [126] și rinofaringita, constipația și stenoza de șunt la pacienții cu DD-CKD [127].
Rezultatele preliminare ale unei analize cumulate de siguranță a pacienților cu NDD-CKD sau DD-CKD stabil cu anemie au indicat un risc similar sau redus de MACE și MACE plus insuficiență cardiacă sau angină instabilă care necesită spitalizare (MACE?) cu roxadustat față de placebo și, respectiv, epoetină alfa [130]. La pacienții incidenti DD-CKD cu anemie, HR pentru MACE și MACE? au fost 0,70 (95% CI 0,51–0,97, P=0.{03) și 0,66 ( 95% CI 0,5–0,89, respectiv P=0,005), cu roxadustat versus epoetină alfa [130]. Sunt necesare analize suplimentare pentru a confirma aceste constatări inițiale de siguranță.
cistanche poate trata bolile de rinichi
