Carboxilesterazele mediate de interacțiuni plante medicinale: o revizuire sistematică

Pentru mai multe informatii:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Institutul de Cercetare Interdisciplinară de Medicină Integrativă, Universitatea de Medicină Tradițională Chineză din Shanghai, Shanghai, China.

2 Școala de științe medicale de bază, Universitatea de Medicină Tradițională Chineză din Shanghai, Shanghai, China.

Repere

Această revizuire a rezumat progresele recente în interacțiunile dintre plante și medicamente (HDIs) mediate de carboxilesterazele umane (hCE). Rolurile cheie ale hCE-urilor în metabolismul medicamentelor, capacitățile inhibitoare și mecanismul de inhibare a unei varietăți de extract de plante și constituenți de plante împotriva hCE-urilor au fost bine rezumate. În plus, provocările și perspectivele de viitor în acest domeniu sunt evidențiate de autori. Toate informațiile și cunoștințele prezentate aici vor fi foarte utile pentru farmacologi pentru a înțelege mai profund interacțiunile dintre constituenții din plante și hCE, precum și pentru clinicienii să utilizeze în mod rezonabil medicamentele pe bază de plante pentru a atenua toxicitatea medicamentului asociată cu hCE sau pentru a evita apariția unor hCE relevante clinic. -HDIs mediate.

Cistanche este un fel de medicament Herba și are multe funcții

Abstract

Esterazele participă la metabolismul a ~10% dintre medicamentele clinice care conțin legături ester sau amidă, dar interacțiunile medicament/plantă medicinală mediate de esteraze (DDI sau HDIs) nu au fost revizuite în profunzime, Carboxilesterazele (CE), cele mai multe. esterazele abundente exprimate în organul metabolic al mamiferelor, joacă un rol esențial în hidroliza unei varietăți de esteri endogeni și xenobiotici. În corpul uman, două carboxilesteraze predominante, inclusiv hCE1 și hCF2, au fost identificate și studiate pe larg în ultimul deceniu. Aceste două enzime au fost găsite cu activitate hidrolitică față de o varietate de esteri endogeni și medicamente care conțin esteri. Studii recente au demonstrat că inhibarea puternică asupra hCE poate încetini hidroliza substraturilor CE. care le pot afecta proprietățile farmacocinetice și astfel declanșează potențiale DDL sau HDl. În ultimul deceniu, multe extracte din plante și constituenți din plante au fost găsite cu efecte inhibitoare puternice împotriva CE, iar riscurile lor potențiale asupra interacțiunilor plante-medicament (HDls) au atras, de asemenea, multă atenție. Această revizuire s-a concentrat pe progresele recente în interacțiunile plante-medicament mediate de hCE. Rolurile hCE-urilor în metabolismul medicamentelor, capacitățile inhibitoare și mecanismul de inhibare a unei varietăți de extracte din plante și constituenți din plante împotriva hCE au fost bine rezumate. În plus, provocările și perspectivele de viitor în acest domeniu sunt evidențiate de autori. Toate informațiile și cunoștințele prezentate în această revizuire vor fi foarte utile pentru farmacologi pentru a înțelege mai profund interacțiunile metabolice dintre constituenții din plante și hCE, precum și pentru clinicienii. utilizare rezonabilăpe bază de plantemedicamentepentru atenuarea toxicității medicamentului asociate hCE sau pentru evitarea apariției HDI mediate de hCE relevante clinic.

Cuvinte cheie: carboxilesterazele umane (CE), hCE1. hCE2, interacțiuni plante-medicament. Inhibitori naturali

fundal

Enzimele de metabolizare a medicamentelor (DME) joacă un rol esențial în clearance-ul metabolic al medicamentelor sau al altor compuși xenobiotici prin transformarea moleculelor lipofile în metaboliți mai solubili în apă, care pot fi excretați cu ușurință prinrinichisau clearance-ul biliar. Inhibarea sau inducerea DME poate afecta proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor terapeutice și, astfel, declanșează interacțiuni medicament/plantă-medicament (DDI sau HDIs) relevante clinic [1-4]. Agențiile de reglementare, cum ar fi Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), au emis linii directoare pentru industrie cu privire la evaluarea potențialului de inhibiție al medicamentelor aflate în curs de dezvoltare asupra DME-urilor umane cheie înainte de aprobare [5, 6]. Metabolismul medicamentului este împărțit în reacții de fază I și faza II. În reacțiile de fază I, grupările polare sunt introduse în molecule prin oxidare, reducere și hidroliză. În reacțiile de fază II, metaboliții de fază I sau compușii parentali înșiși suferă reacții de conjugare cu fragmente hidrofile incluzând acid glucuronic, sulfat, glutation sau aminoacizi. Printre toate DME cunoscute implicate în reacțiile de fază I, enzimele citocromului P450 (CYP) joacă un rol crucial în metabolismul medicamentelor, urmate de esterazele, care au contribuit la metabolismul a ~ 10% dintre medicamentele clinice care conțin legături ester sau amidă. În ultimul deceniu, DDI sau HDI mediate de CYP au fost bine rezumate în mai multe recenzii, dar interacțiunile medicament/plantă-medicament mediate de esteraze nu au fost revizuite în profunzime [5].

Esterazele aparțin familiei de enzime serinhidrolaze, care împărtășesc un mecanism catalitic conservat care înrolează un nucleofil serin cheie într-o triadă catalitică. După cum sugerează și numele, esterazele catalizează hidroliza a numeroși compuși cu legături ester/amidă în alcoolul și acidul carboxilic corespunzător și astfel joacă roluri cruciale într-o gamă largă de procese fiziologice și patologice, cum ar fi metabolismul xenobiotic, homeostazia lipidelor, cancerul, diabetul. și obezitatea [7,8]. La mamifere, carboxilesterazele (CE) sunt cele mai abundente esteraze în organul metabolic (cum ar fi ficatul, intestinul și rinichii), care joacă un rol esențial în hidroliza unei varietăți de esteri endogeni și xenobiotici și au fost studiate pe larg pe parcursul ultimul deceniu [9]. În corpul uman, carboxilesteraza umană 1 (hCE1) și carboxilesterază umană 2 (hCE2) sunt doi mediatori cheie responsabili de metabolismul hidrolitic al diferitelor xenobiotice esterice, inclusiv medicamentele esterice (cum ar fi oseltamivir, clopidogrel, irinotecan și capecitabină) și substanțe toxice pentru mediu ( precum piretroizii)[9, 10]. CE1 uman și CE2 uman împărtășesc 47% identitate a secvenței de aminoacizi, dar aceste două enzime prezintă distribuție și specificitate de substrat extrem de diferite. În general, hCE1 este exprimat abundent în hepatocitele și adipocitele umane, cu cantități mai mici înrinichi, monocite,plămâni, intestin, testicul, inima și macrofagele. În contrast. hCE2 este exprimat în principal în intestinul subțire și colon și este, de asemenea, detectabil în rinichi, ficat, inimă, creier și testicul. CEl uman și CE2 prezintă, de asemenea, specificități distincte de substrat. În general, hCEl preferă să hidrolizeze substraturile esterice cu un grup alcoolic mic și o grupare acil mare, voluminoasă, cum ar fi enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidina, esterul metilic al D-luciferinului și drogurile ilegale heroină și cocaina [9] . Prin contrast, CE2 preferă să hidrolizeze esterii cu o grupare alcool relativ mare și o grupare acil mică, cum ar fi irinotecan, prasugrel, capecitabină, flutamidă și diacetat de fluoresceină [8].

Inhibația asupra hCE poate încetini hidroliza medicamentelor substrat hCE in vivo și, astfel, poate modula efectele lor farmacologice și toxicologice. De exemplu, clopidogrelul, unul dintre agenții antiplachetari prescriși cel mai frecvent, dintre care majoritatea pot fi hidrolizați rapid la un metabolit inactiv de către hCE1 hepatic, din care doar o mică parte poate fi activată de CYP pentru a forma 2-oxo- clopidogrel, urmat de conversia la metabolitul activ [11-14]. Administrarea concomitentă cu inhibitori de hCE1 poate bloca parțial calea hidrolitică a clopidogrelului, în timp ce ratele de formare a metabolitului activ prin bioactivare mediată de CYP vor fi crescute, ceea ce poate crește expunerea la metabolitul activ clopidogrel și poate spori efectele sale antiplachetare. În plus, irinotecanul, un medicament substrat al hCE2, ar putea declanșa diaree severă întârziată din cauza supraproducției de SN-38(metabolitul hidrolitic al irinotecanului) în intestinul subțire, administrarea concomitentă cu inhibitori potenți de hCE2 poate ameliora CPT{{11} }} a asociat diareea care pune viața în pericol la pacienți și astfel îmbunătățirea calității vieții pacientului [15-18]. Având în vedere acest scop, mulți inhibitori de hCE2 au fost dezvoltați pentru atenuarea toxicității induse de irinotecan sau pentru prelungirea timpului de înjumătățire al medicamentelor substrat hCE2.

Rolurile cheie ale CE atât în ​​sănătatea umană, cât și în metabolismul xenobiotic trezesc un mare interes în descoperirea inhibitorilor CE pentru a modula metabolismul endogen sau pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cărora li s-au administrat medicamente esterice, precum și pentru a evita riscurile potențiale de DDI sau HDI. În ultimul deceniu, a fost dezvoltat un panou de substraturi de sonde optice specifice izoformei, care a facilitat puternic screening-ul și caracterizarea de mare randament a modulatorilor CE și investigațiile asupra DDI-urilor sau HDI-urilor asociate cu hCE [19-22]. Cu ajutorul acestor substraturi de sondă optică nou dezvoltate, efectele inhibitoare ale extractelor din plante și ale constituenților lor asupra hCE au fost bine investigate [9]. Având în vedere că medicamentele pe bază de plante sunt utilizate pe scară largă în țările asiatice pentru tratamentul diferitelor boli în clinici, este necesar să se investigheze interacțiunile metabolice ale constituentelor de plante cu hCE înainte de utilizarea combinată a medicamentelor pe bază de plante și a medicamentelor clinice. Cu intenția de a îmbunătăți cunoștințele cititorului despre HDI asociate cu hCE, rolurile hCE în dispunerea medicamentelor, efectele inhibitoare ale medicamentelor pe bază de plante, potențialele de inhibiție și mecanismul de acțiune al constitutelor din plante împotriva hCE au fost bine rezumate în acest articol. revizuire. Toate informațiile și cunoștințele prezentate în această revizuire vor fi de mare ajutor pentru înțelegerea profundă a interacțiunilor dintre constituenții din plante și hCE, precum și pentru clinicienii să utilizeze în mod rezonabil medicamentele din plante pentru atenuarea toxicității medicamentului asociate hCE sau pentru a evita apariția unor medicamente relevante clinic. HDI mediate de hCE.

Medicamentele substrat de CE umane

CE umane sunt enzime cheie din superfamilia serinhidrolazei, care catalizează eficient hidroliza unei varietăți de produse farmaceutice care conțin esteri/amidă [23-25]. Este larg recunoscut faptul că funcția hCE-urilor poate influența medicamentulmetabolismși rezultatele clinice. În această revizuire, subliniem medicamentele substrat cunoscute ale hCE1 și hCE2 și subliniem relevanța funcțiilor hCE pentru farmacoterapia contemporană [26, 27].

Ca una dintre cele mai importante enzime de metabolizare a medicamentelor de fază I, hCE1 este implicată în detoxicarea toxinelor și metabolismul medicamentelor (Tabelul 1). Pe de o parte, hCE1 mediază activarea metabolică a multor promedicamente (cum ar fi temocapril, oseltamivir, sacubitril etc. )[27. Pe de altă parte, hCE1 promovează inactivarea metabolică și clearance-ul unor medicamente esterificate (cum ar fi clopidogrelul, metilfenidatul și cocaina etc.). Un studiu recent a raportat că o nouă clasă de cancer promițătoare

compuși fosfo-nesteroidieni,anti-inflamatormedicamentele (fosfor-AINS), sunt de asemenea inactivate de hCEl și inhibitorii de hCEl vor îmbunătăți eficacitatea acestor fosfo-AINS atât in vitro, cât și in vivo. În ceea ce privește hCE2, a fost raportat responsabil pentru activarea mai multor promedicamente antitumorale, de exemplu, CPT-11 și LY2334737 (Tabelul 1)[28]. De fapt, mulți factori, inclusiv medicamentele, factorii genetici și starea bolii, au fost raportați care pot provoca diferențe indivizilor și țesuturilor atât în ​​expresia, cât și în funcția hCE1 și hCE2 și pot influența în continuare rezultatele clinice ale medicamentelor substrat hCE [29].

Factorul genetic a fost unul dintre factorii studiați pe larg care afectează rezultatele clinice ale medicamentelor substrat CE [44, 45]. În ultimul deceniu, un număr mare de polimorfisme cu o singură nucleotidă (SNP) au fost raportate în baza de date NCBI SNP. În special, frecvențele alelelor și haplotipurilor SNP-urilor cunoscute au arătat diferențe semnificative între diferitele grupuri etnice. De exemplu, variantele D260fs și G143E au fost două SNP funcționale importante în populațiile caucaziene, în timp ce aceste două polimorfisme genetice CES1 nu au fost găsite într-o populație coreeană. Până în prezent, au fost raportate multe variante genetice funcționale ale CES1 și CES2, care pot fi asociate cu diferența individuală a răspunsurilor la farmacoterapia contemporană [10,46-49]. Clopidogrelul este un promedicament care a fost utilizat pe scară largă pentru a inhiba agregarea trombocitelor. După administrarea orală, mai mult de 85% din clopidogrel poate fi hidrolizat rapid la acidul său carboxilic (un metabolit inactiv) de către hCE1.Zhu et al. Au raportat că variantele CES1 G143E și D260fs au diminuat activitatea hCE1, ceea ce a afectat metabolismul clopidogrelului [46][10]. Aspirina este un agent antiplachetar care este frecvent utilizat pentru prevenirea evenimentelor cerebrovasculare și cardiovasculare. Aspirina este, de asemenea, un medicament substrat al CE, care este hidrolizat în principal de CE2 gastrointestinal pentru a forma metabolitul său hidrolitic activ. Tang şi colab. a raportat că varianta CES2 A139T a scăzut activitatea CES2 umană și, astfel, a scăzut hidroliza aspirinei [46]. Asocierea dintre SNP-urile din gena CES2 umană și hidroliza CPT-11 a fost, de asemenea, raportată [48,50]. Printre voluntarii japonezi, variantele CES2 rs72547531 și rs72547532 au fost asociate cu scăderea activității umane CE2 și cu o activitate redusă de hidroliză a CPT-11 in vivo. [48] ​​Mai mult, starea bolii poate afecta, de asemenea, expresia sau funcția CE și răspunsul la medicamente. Xu și colab. au colectat și analizat 18 tipuri de tumori, au descoperit că 2 tipuri (tumora vezicii biliare și limfomul) nu au exprimat hCE2, 5 tipuri au exprimat hCE2 slab și 11 tipuri au exprimat niveluri moderate până la ridicate de hCE2. În plus, proteina CE2 a fost foarte variabilă între probele de ficat, cu un interval de 15-ori în citosol și un interval de 3-ori în fracțiile microzomilor. Mai important. Expresia microzomală hepatică a proteinei hCE2 a fost corelată semnificativ cu activarea irinotecanului la SN -38 [51]. LY2334737 este un promedicament oral al agentului anticanceros eficient clinic, gemcitabina. Hidroliza LY2334737 la gemcitabină este mediată de hCE2. Un studiu recent a arătat că expresia celulară a hCE2 conferă sensibilitate la promedicament [43]. Deoarece aceste două enzime joacă un rol crucial în hidroliza unei varietăți de esteri endogeni și medicamente care conțin esteri, inhibarea puternică asupra CE umane poate încetini hidroliza substraturilor CE, ceea ce le poate afecta proprietățile farmacocinetice și, astfel, poate declanșa potențialul medicament/plantă. -interacțiunile medicamentoase.

Interacțiunile plante-medicament mediate de CES

Ca o clasă importantă de enzime de metabolizare a medicamentelor de fază I, hCE joacă un rol cheie în detoxicarea toxinelor și metabolismul medicamentelor. Deoarece activitatea catalitică a CE a fost raportată că afectează eficacitatea și rezultatele clinice ale numeroaselor medicamente esterificate, inhibarea puternică a hCE de către ingredientele din plante poate duce la interacțiuni plante-medicament. Astfel, extractele de plante sau constituenții din plante raportate care prezintă o inhibiție puternică față de CE sunt rezumate și discutate în secțiunea următoare.

Extracte din plante cu activitate de inhibiție a CE

O serie de studii au investigat efectele inhibitoare ale extractelor de plante asupra activității hCE. Extractele din plante care prezintă efecte inhibitoare asupra hCE sunt enumerate în Tabelul 2. Scoarța de rădăcină de dud alb (WMR) este o plantă chinezească comestibilă utilizată pentru tratamentul inflamației, nefritei și astmului. Extractul etanolic din WMR a prezentat efecte inhibitoare puternice împotriva hCE2 și valoarea IC50 de 30,32 ug/mL【52】. Extractul brut de Fructus Psoraleae (FP) a arătat, de asemenea, un efect inhibitor semnificativ față de hidroliza FD mediată de hCE2-, iar activitatea catalitică a hCE2 ar putea fi complet inhibată la o concentrație de 12 ug/mL în timp ce extractul etanolic de FP a prezentat efecte inhibitoare relativ slabe față de hCEI la aceeași doză. Efectele inhibitorii asupra hCE2 ale diferitelor extracte de Salvia miltiorrhiza ("Danshen") preparate folosind apă fierbinte, acetonă sau etanol 56%. După cum este rezumat în Tabelul 2, extractele cu solvenți organici din rădăcinile „Danshen” au prezentat cea mai puternică inhibiție față de hCE2, cu valoarea IC50 determinată de până la 160 ng/ml [53], sugerând că inhibitori potenți de hCE2 sunt prezenți în acetona sau etanolic „Danshen”. extracte de rădăcină”. Este de remarcat faptul că extractul de acetonă din „rădăcina Danshen”, suntem capabili să reducem sensibilitatea celulelor U373G care exprimă hCE2 la irinotecan, sugerând că inhibitorii de hCE2 din „rădăcina Danshen” sunt permeabili la celule și pot modula SN{{ 22}} producție in vivo. Un alt studiu a constatat că sunătoarea, cohoshul negru și extractul de rădăcină de ghimbir ar putea inhiba biotransformarea irinotecanului mediată de CE. După cum se arată în Tabelul 2,inhibitiecapacitateadintre aceste extracte din plante a fost clasificată ca cohosh negru > Ghimbir > sunătoare [54]. În plus, Li și colab. au colectat și evaluat în mod sistematic efectele inhibitoare ale a 100 de extracte de plante asupra hCE2 folosind FD ca substrat de sondă (Tabelul 3), care oferă informații importante pentru studiul ulterioar asupra constituțiilor de plante cu hCE.inhibitieactivitate [55].

Inhibarea plantelor pe bază de plante pe CE umane

Flavonoide. Flavonoidele sunt compuși polifenolici care sunt larg distribuiti în legume, fructe și băuturi, cum ar fi ceaiul și vinul, care îndeplinesc proprietăți farmacologice. Studii recente au demonstrat că unele flavonoide naturale, inclusiv 5,6-dihidroxiflavona, hispidulina, eupatilina, izorhamnetina și apigenina 7-O-metil eterul, sunt inhibitori puternici împotriva hCE2 [56], în timp ce nevadensina, un abundent constituie naturală din Lysionotus pauciflorus Maxim., este un inhibitor relativ specific al hCE1 [57]. Sun și colab. au descoperit că ingredientele majore ale FP, inclusiv neobavaisoflavona, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin și bavachinin au arătat o inhibare puternică față de activitatea hCE1 într-o manieră dependentă de doză [58]. Li și colab. au raportat că constituenții majori din Fructus Psoraleae, izobavachalcone, inclusiv neobavaiso flavone, bavachinin, cortizol A și bakuchiol pot inhiba puternic hidroliza FD mediată de hCE2-în HLM [55]. Ambele diagrame Lineweaver-Burk și Dixon au demonstrat că aceste cinci flavonoide naturale împotriva hCE2 în HLM au funcționat ca un inhibitor necompetitiv împotriva hidrolizei FD mediată de hCE2-în HLM, cu K; valori evaluate ca 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM, 0.62 μM și, respectiv, 2,12 μM. Liu și colab. au identificat și caracterizat flavonoidele majore din scoarța de rădăcină de dud alb sunt inhibitori naturali ai hCE2, utilizând analiza chimică a amprentei combinată cu testele de inhibare a hCE2 [52]. Pe baza timpilor de retenție LC, a datelor spectrale UV și MS, trei constituenți majori din scoarța de rădăcină de dud alb sunt identificați eficient ca SD (sanggenona D), KG (kuwanon G) și SC (sanggenona C). De asemenea, valorile SD, KG și SC față de CE2 în HLM au fost evaluate ca 1,09 uM, 1,14 uM și, respectiv, 1,02 uM 52]. Aceste descoperiri sunt foarte utile pentru chimiștii medicinali pentru a proiecta și dezvolta inhibitori hCE2 de tip flavonoid mai puternici și mai selectivi [64].

Triterpenoizi. Triterpenoizii sunt un grup divers de produse naturale cu o distribuție largă, o diversitate chimică ridicată și proprietăți farmacologice importante. Zou et al au colectat o serie de triterpenoizi naturali și le-au testatinhibitorefecteîmpotriva CE folosind D-luciferin metil

(DME) și ester 6,8-diclor-9,9-dimetil-7-oxo{-7,9-dihidropiridin-2-il benzoat (DDAB) ca substrat optic specific pentru hCE1 și, respectiv, hCE2. În urma screening-ului acestor triterpenoizi naturali, acidul oleanolic (OA) și acidul ursolic (UA) au fost găsite cu efecte inhibitoare puternice asupra hCEI, în timp ce au prezentat efecte inhibitoare slabe asupra hCE2 [59]. Douăsprezece triterpenoizi noi și zece protostani cunoscuți au fost izolați din rizomul Alismaorientale, în timp ce patru dintre ei (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) au prezentat activități inhibitorii moderate și au fost selectivi față de enzimele hCE2, cu valori IC de 8,68, 4,72, 4,58 și 2,02 μM, respectiv 【65】. Mai mult, a fost stabilită cinetica de inhibare a lui Alismanol F față de hidroliza2-mediată4-benzoil-N-butil-1,8-naftalimidei (MPN) de hCE2-mediată și K; valoarea a fost determinată până la 1,76 μM folosind un model de inhibiție mixtă.

Acizii grași sunt prezenți în multe extracte din plante. Lucrări recente au raportat inhibarea activității hCE-urilor folosind monocite/macrofage THP1 și hCE-uri de către acizii grași. Crow și colab. a constatat că majoritatea acizilor grași naturali au inhibat puternic activitățile hidrolitice ale hCE1, cu valorile IC50 în intervalul micromolar, iar acizii grași nesaturați s-au afișat mai bine.inhibitorefectepe hCE1 decât pe cele saturate, dar nu au prezentat o inhibiție puternică față de hCE2 (Tabelul 4). Dintre acești acizi grași testați, acidul 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic (acid arahidonic, C20:4 ω6) a prezentat cele mai puternice efecte inhibitoare față de hCE1, cu valoarea IC50 de 2 µM [60].

Alții Pe lângă compușii menționați mai sus, au fost raportați și alți compuși cu capacitate de inhibare a carboxilesterazei. Wang et. Al obținut glicozide fenolice și monoterpenoide din rădăcinile bracteolatului de Euphorbia, toate au arătat efectul inhibitor împotriva hCE2 prin biotestul de fluorescență bazat pe MPN in vitro, cu cel mai puternic inhibitor scopoletin-7-O{- -d-( 6'-galoil)-glucopiranozidă (IC50 7.17 μM) [61]. Shikonin, un compus natural de naftochinonă derivat din planta Lithospermumerythrorhizon, este utilizat pe scară largă pentru diferitele sale activități farmacologice. Un studiu recent arată că shikonina inhibă semnificativ activitatea CE2 atunci când FD și NCEN sunt utilizate ca substraturi [62]. O investigație chimică a rădăcinilor de Euphorbia ebracteolate a identificat optsprezece diterpenoide și glicozide și majoritatea dintre ele au arătat efecte inhibitoare moderate împotriva hCE2 [63]. Studii recente au arătat că unele tanshinone sunt inhibitori potenți ai hCE atât față de hCE1, cât și față de hCE2 in vitro, cum ar fi tanshinona IIA și tanshinona I. Între timp, capacitatea lor de a afecta inhibarea intracelulară a hCE2 a fost testată folosind 4-acetat de metilumbeferonă ({{20} }}MUA) ca substrat. Prin utilizarea celulelor care exprimă hCE2, tanshinona IIA și tanshinona I sa dovedit că ar putea reduce sensibilitatea celulelor la CPT-11, datorită reducerii producției de SN-38 [53]. Lucrări recente au demonstrat că tanshinona IIA, tanshinona I, dihidrotanshinona și criptotanshinona au fost toate inhibarea ireversibilă a hCE și pot inactiva CE umane atât in vitro, cât și în sistemele de cultură celulară și pot modula metabolismul medicamentului esterificat oseltamivir [64].

Concluzie și perspective de viitor

În ultimul deceniu, rolurile cheie ale hCE-urilor în hidroliza unei varietăți de esteri endogeni și xenobiotici au fost bine investigate. Având în vedere rolurile cruciale ale hCE atât în ​​metabolismul endogen, cât și în cel xenobiotic, este necesar să se evalueze efectele de reglementare ale medicamentelor clinice și ale medicamentelor pe bază de plante asupra hCE și să se prezică potențialele efecte benefice sau nedorite ale interacțiunilor plante-endobiotice asociate hCE sau ale interacțiunilor plante-endobiotice. interacțiuni medicamentoase (IDH). În ultimii zece ani, biochimiștii au făcut o descoperire semnificativă în dezvoltarea opticii practice și specifice

substraturi pentru detectarea hCE1 sau hCE2 în sisteme biologice complicate [66-69], care facilitează puternic screening-ul de mare randament și caracterizarea modulatorilor hCE1 (cum ar fi inhibitori, inactivatori, simulatori și inductori) și investigații ulterioare asupra HDI-urilor asociate hCE . Cu aceste substraturi de sondă în mâini, testele de inhibare sau de inducție a extractelor de plante sau a constituțiilor de plante pe hCE din preparatele de țesut sau sistemele vii pot fi efectuate într-un mod mai convenabil și mai eficient. Până în prezent, s-au găsit o varietate de extracte din plante și constituenți din plante cu activitate de inhibare a hCEs. Cu toate acestea, majoritatea investigațiilor anterioare privind inhibarea hCE-urilor au fost efectuate în microzomi hepatici, iar capacitatea tuturor plantelor raportate constituie țintirea hCE-urilor intracelulare și potența lor împotriva hCE-urilor în sistemele vii nu a fost bine investigată. Astfel, este urgent necesar să se construiască metode mai practice de screening și caracterizare a efectelor inhibitoare ale plantelor pe bază de plante care vizează hCE-urile intracelulare în sistemele vii sau in vivo [70]. Pentru acele extracte din plante cu activitate puternică de inhibare a hCE, este necesar să se identifice în continuare inhibitorii naturali majori din plante. În aceste cazuri, analiza chimică a amprentelor digitale ar trebui utilizată în combinație cu teste de inhibiție bazate pe fluorescență, o astfel de strategie a fost utilizată cu succes pentru a identifica și caracteriza inhibitorii naturali ai hCE2 în mai multe medicamente pe bază de plante [55]. Mai mult, pentru a prezice mai bine HDI asociate cu hCEs relevante din punct de vedere clinic, este foarte necesar să se efectueze extrapolări in vitro-in vivo (IVIVE) folosind date fiabile atât despre ființe umane, cât și despre inhibitorii hCE, inclusiv parametrii fiziologici ai anumitor pacienți, farmacocinetica. date și constante de inhibiție ale inhibitorilor majori ai hCE în țesuturile umane. Luate împreună, datele disponibile în prezent necesită studii mai aprofundate asupra interacțiunilor plante-endobiotice asociate cu hCE-uri sau interacțiunilor plante-medicament (IDH), cum ar fi funcțiile biologice ale hCE-urilor în metabolismul endogen, relevanța hCE-urilor pentru bolile umane, răspunsul inhibitorilor de hCE asupra CE de mamifere de la diferite specii, precum și interacțiunile dintre hCE și liganzii acestora. Toate aceste studii vor fi de mare ajutor pentru investigații ulterioare cu privire la IDH asociate hCE-urilor și a posibilelor consecințe.

Referințe

1. Fang ZZhang YY, Wang XL și colab. Bioactivarea constituenților din plante: alerte simple în sistemul complex.Opinia expertului.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Advers . Reacțiile la medicamente (RAM) sunt asociate atât cu interacțiunile medicament-medicament, cât și cu interacțiunile medicament-boală la pacienții în ambulatoriu vârstnici fragili, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.herb-drog interactions -A literature review, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Interacțiuni plante medicinale: o prezentare generală a dovezilor clinice, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Evaluarea inducerii enzimei Cyp450 în hepatocite umane proaspete: compararea liniilor directoare Fda și Ema Ddi Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Predicția interacțiunilor medicament-medicament bazate pe inhibiție utilizând baza de cunoștințe auriscop ADME/DDI (R) din date in vitro și in vivo. Studiu de caz privind substraturile de sondă in vivo recomandate de FDA, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, și colab. Metabolismul aberant al lipidelor perturbă homeostazia calciului provocând stresul reticulului endoplasmatic hepatic în obezitate, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. Profilul integrat fenotipic și bazat pe activitate leagă Ces3 de obezitate și diabet, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Carboxilesterazele umane: o revizuire cuprinzătoare. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE și colab. Carboxvylesteraza I ca determinant al metabolismului și activării clopidogrelului, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Effects of Genetic Variants on Carboxylesterase 1 Gene Expression, and Clopidogrel Pharmacokinetics and Antiagregat Effects, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H,Lu J, Xu YT, et al.Potențialul de interacțiune metabolică între agenții antidiabetici clopidogrel și sulfoniluree: efecte asupra bioactivării clopidogrelului, farmacologie 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Farmacocinetica clopidogrelului la voluntari chinezi sănătoși Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J.Identificarea implicării semnificative și a rolului mecanicist al CYP3A4/5 în bioactivarea clopidogrelului.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A,et al. Metabolismul CPT-11 în sânge, bilă și urină la pacienții cu cancer, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Supraexprimarea carboxilesterazei-2 are ca rezultat o eficacitate sporită a inhibitorului topoizomerazei I, irinotecan (CPT11). pentru mielomul multiplu, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. În mod ciudat M, Tsurkan L, Hyatt JL, și colab. O carboxilesterază umană îmbunătățită pentru terapia cu enzime/promedicamente cu CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. Metabolismul in vitro al irinotecanului (CPT-11) de către carboxilesterază și beta-glucuronidază în tumorile colorectale umane., J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW și colab. Un senzor bioluminiscent pentru detectarea extrem de selectivă și sensibilă a carboxilesterazei umane 1 în probe biologice complexe, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L și colab. O sondă fluorescentă cu lungime de undă lungă foarte selectivă pentru detectarea carboxilesterazei umane 2 și a aplicațiilor sale biomedicale, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. O sondă ESIPT fluorescentă foarte selectivă pentru detectarea carboxilesterazei umane 2 și a aplicațiilor sale biologice, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD și colab. A Two-Photon Ratiometric Fluorescent Probe for Imaging Carboxylesterase 2 in Living Cells and Tissus, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Domeniile de localizare celulară ale unui iepure și ale unei carboxilesterază umane: influența asupra metabolismului irinotecanului (CPT-11) de către enzima de iepure, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Carboxilesterazele umane: o actualizare privind CES1, CES2 și CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Structure, function and regulation of carboxilesterazelor, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Carboxylesterases umane și rolul lor în metabolismul xenobiotic și endobiotic, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Structura și proprietățile catalitice ale izoenzimelor carboxilesterază implicate în activarea metabolică a promedicamentelor, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. The Role of Intestinal Carboxylesterase in the Oral Absorption of Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Regulamente ale xenobioticelor și endobioticelor privind carboxilesterazele: o revizuire cuprinzătoare, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. In Vitro Drug Metabolism by Human Carboxylesterase 1 with Focus on Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Cinetica allosterică a carboxilesterazei umane 1: diferențele de specii și variabilitatea interindividuală, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sacubitril este activat selectiv de carboxilesterază 1 (CES1) în ficat, iar activarea este afectată de variația genetică CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Metilfenidatul este hidrolizat stereoselectiv de carboxilesterază umană CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. O reacție marker foarte selectivă pentru măsurarea activității carboxilesterazei umane 1 în probe biologice complexe, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Methemoglobinemia indusă de prilocaină și lidocaină este cauzată de activarea metabolică mediată, metabolizarea și eliminarea medicamentelor 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Efectele alcoolului asupra metabolismului medicamentelor cu carboxilesterază umană, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Legarea și hidroliza meperidinei de către carboxilesterază hepatică umană hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Hidroliza capecitabinei la 5’-deoxi-5-fluorocitidină de către carboxilesterazele umane și inhibarea de către loperamidă, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Analiza biochimică și moleculară a hidrolizei mediată de carboxilesterază a cocainei și heroinei, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Biotransformarea prasugrelului, o nouă tienopiridină promedicament, de către carboxilesterazele umane 1 și 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. Evaluarea in vitro a efectelor inhibitoare ale medicamentelor antidiabetice și antihiperlipidemice asupra activităților de carboxilesterază umană, metabolizarea și eliminarea medicamentelor 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Arilacetamidă Deacetilaza umană este o enzimă principală în hidroliza flutamidei, metabolizarea și eliminarea medicamentelor 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Carboxilesteraza umană-2 hidrolizează promedicamentul gemcitabinei (LY2334737) și conferă sensibilitate la promedicament celulelor canceroase, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Asocierea genotipurilor de carboxilesterază 1A cu farmacocinetica irinotecanului la pacienții cu cancer japonezi, British Journal of Clinical pharmacology 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Polimorfismele funcționale în gena carboxilesterază1A2 (CES1A2) implică site-uri de legare specifice proteinei 1 (Sp1), comunicări de cercetare biochimică și biofizică 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J și colab. Agenții antiplachetari aspirina și clopidogrelul sunt hidrolizați de carboxilesteraze distincte, iar clopidogrelul este transesterificare în prezența alcoolului etilic, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Asocierea activării oseltamivirului cu polimorfismele genetice de gen și carboxilesteraza 1, de bază

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Caracterizarea funcțională a trei polimorfisme de nucleotide unice care apar în mod natural în gena CES2 care codifică carboxilesteraza 2 (HCE-2), Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Asocierea genotipurilor de carboxilesterază 1A cu farmacocinetica irinotecanului la pacienții cu cancer japonezi, British Journal of Clinical pharmacology 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Polimorfismul genei de carboxilesterază 1 și răspunsul la metilfenidat în ADHD, Neurofarmacologie 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK și colab. Carboxilesteraza umană 2 este exprimată în mod obișnuit în țesutul tumoral și este corelată cu activarea irinotecanului, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Identificarea și caracterizarea inhibitorilor care apar în mod natural împotriva carboxilesterazei umane 2 în scoarța de rădăcină de dud alb, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modulation of Esterified Drug Metabolism by Tanshinones from Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Efectele suplimentelor pe bază de plante asupra bioactivării agenților chimioterapeutici, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae conține compuși naturali cu efecte inhibitoare puternice față de carboxilesteraza umană 2, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Studii de caracterizare și relație structură-activitate a flavonoidelor ca inhibitori împotriva carboxilesterazei umane 2, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin este un inhibitor selectiv natural al carboxilesterazei umane 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP și colab. Comportamentul de inhibiție al ingredientelor Fructus psoraleae față de carboxilesterază umană 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K și colab. Interacțiuni ale stabilizatorilor UV benzotriazol cu ​​albumina serică umană: Perspective atomice revelate de biosenzori, spectroscopii și simulări ale dinamicii moleculare, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, și colab. Inhibarea activității carboxilesterază a monocitelor/macrofagelor THP1 și a carboxilesterazei umane recombinate 1 de către oxisteroli și acizi grași, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, și colab. Glicozide fenolice și monoterpenoide din rădăcinile Euphorbia ebracteolate și bioactivitățile acestora, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Dezvoltarea unui promedicament etopozid pentru terapia antitumorală duală promedicament-enzimă, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenoizi din rădăcinile Euphorbia ebracteolate și efectele lor inhibitoare asupra carboxilesteraza 2 umană, Fitochimie 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Inhibarea ireversibilă a carboxilesterazelor umane de către anhidride de tanshinone izolate din Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Triterpenoizii protostani din rizomul Alisma Orientale prezintă efecte inhibitoare asupra carboxilesterazei umane 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q și colab. Progrese recente în descoperirea inhibitorilor naturali împotriva carboxilesterazelor umane. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD și colab. Inhibitori de carboxilesterază: o actualizare, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, și colab. Metabolismul comparativ al benzoatului de DDAO în microzomi hepatici din diferite specii. Toxicol in vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD și colab. O sondă fluorescentă aproape de infraroșu foarte selectivă pentru carboxilesterază 2 și aplicațiile sale de bioimagini în celule vii și animale. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Evaluarea efectelor inhibitoare ale piretroizilor împotriva carboxilesterazelor umane. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.