Consolidarea memoriei specifică tipului de celule determinată de controlul translațional

Grupul Dr. Sonenberg a contribuit semnificativ la înțelegerea controlului translațional în învățare și memorie. Într-un articol recent din Nature, ei au raportat în continuare controlul translațional specific tipului de celule care stă la baza consolidării memoriei.1 Potențarea pe termen lung (LTP) a fost larg recunoscută ca unul dintre principalele modele celulare de învățare și memorie.

Apasa pecistanche doze pentru îmbunătățirea memoriei

În general, există două componente ale LTP conduse de stimulări și mecanisme diferite. Faza timpurie a LTP (E-LTP) și memoria pe termen scurt (STM) sunt evocate pentru perioade scurte și sunt temporare, bazându-se în principal pe modificări ale proteinelor preexistente. Faza târzie a LTP (L-LTP) și memoria pe termen lung (LTM) consecutivă sunt provocate de stimularea puternică și repetitivă și sunt de lungă durată, necesitând o nouă sinteză de proteine.2

Scăderea pragului pentru inducerea LTP poate facilita tranziția de la E-LTP la L-LTP și poate duce la consolidarea memoriei. Prin urmare, descifrarea mecanismelor moleculare specifice care conduce la formarea LLTP este esențială pentru înțelegerea învățării și a memoriei. Grupul Dr. Sonenberg a descoperit anterior că factorul de inițiere eucariotic 2 (eIF2), un controlor principal al sintezei proteinelor, este un comutator molecular între STM și LTM.3

Într-un număr recent al revistei Nature, intitulat „eIF2 controlează consolidarea memoriei prin neuronii excitatori și somatostatini”, același grup a elucidat în continuare mecanismele specifice tipului celular de consolidare a memoriei conduse de eIF2.1 eIF2 este componenta fosforilabilă a complexului ternar eIF2, care determină iniţierea traducerii.

La eucariotele superioare, subunitatea eIF2 poate fi fosforilată de patru kinaze sub răspuns la stres integrat (ISR), și anume PERK, PKR, HRI și GCN2 (Fig. 1a). EIF2 fosforilat (p-eIF2) la Ser51 inhibă drastic translația generală, în timp ce în mod paradoxal reglează un subset de ARNm cu cadre de citire deschise în amonte, cum ar fi Atf4.

Pe de altă parte, fosfatazele precum complexele GADD34/PP1c și CReP/PP1c pot defosforila eIF2. 4 Învățarea poate reduce nivelurile p-eIF2, potențial printr-un model mecanic care implică reglarea activității kinazei, cum ar fi GCN2, principala kinază eIF2 din creier (Fig. 1a). Cercetările folosind șoareci GCN2-/- au arătat o transcripție crescută a genelor și L-LTP îmbunătățit, ceea ce duce la LTM după îndeplinirea sarcinilor slabe de antrenament.

În timpul proceselor de învățare, prin scăderea GCN2 și, în consecință, reducerea p-eIF2, ar putea exista mai puțină inhibare a transcripției genelor dependente de CREB, facilitând L-LTP și ducând la consolidarea memoriei.5 În acord cu noțiunea că L-LTP este dependentă de noua proteină. sinteza si ca p-eIF2 suprima traducerea, grupul Dr. Sonenberg a constatat in continuare ca p-eIF2 afecteaza LTM. În schimb, inhibarea p-eIF2 îmbunătățește LTM,3 argumentând pentru eIF2 ca un comutator molecular pentru memorie.

Cu toate acestea, șoarecii cu mutația Eif2a homozigotă nefosforilabilă Ser51Ala au murit în decurs de 1 zi după naștere.3 Prin urmare, este esențial să țintim p-eIF2 în mod specific pentru a evita efectele secundare nedorite. În acest articol recent din Nature, Sharma et al. a arătat că eIF2 facilitează consolidarea memoriei, în special în neuronii excitatori și neuronii inhibitori care exprimă somatostatina (SST).1

La începutul acestui articol, autorii au descoperit că p-eIF2 este redus prin învățarea activă într-o manieră specifică tipului celular, care apare în neuronii inhibitori excitatori și care exprimă SST. Prin urmare, au testat ipoteza că eIF2 reglează consolidarea memoriei prin controale translaționale în neuronii excitatori și SST plus inhibitori prin eliminarea specifică tipului celular a p-eIF2.

Pentru a obține eliminarea eficientă a peIF2 fără letalitate, acest studiu a folosit un șoarece transgenic purtând Ser51- Ala mutant Eif2a homozigot nefosforilabil și o transgenă Eif2a de tip sălbatic flancat de situsuri lox (Eif2aA/A fTg plus). Prin încrucișarea șoarecilor Eif2aA/AfTg plus cu diferiți șoareci care exprimă Cre, p-eIF2 a fost eliminat selectiv în neuronii excitatori (la șoarecii Eif2a cKICamk2a), neuronii inhibitori (la șoarecii Eif2a cKIGad2), SST plus neuronii inhibitori (la șoarecii Eif2a cKISst), și, respectiv, neuroni inhibitori ai parvalbuminei (PVALB plus) (la șoarecii Eif2a cKIPvalb).

Autorii au investigat mai întâi impactul eliminării p-eIF2 asupra consolidării memoriei în neuronii excitatori. În timp ce STM nu a fost afectată la nivel comportamental, LTM a fost îmbunătățită substanțial la șoarecii Eif2a cKICamk2a. Un experiment de validare care a injectat AAV9-Camk2a-Cre în hipocampii Eif2aA/AfTg plus șoareci a îmbunătățit, de asemenea, LTM.

Cercetările anterioare au arătat că p-eIF2 inhibă sinteza proteinelor la nivel translațional.4 După cum era de așteptat, eliminarea p-eIF2 în neuronii excitatori a îmbunătățit sinteza proteinelor și a dus la un profil translațional similar cu procesele de învățare. Sinteza proteinelor este o condiție prealabilă pentru L-LTP, mecanismul presupus care stă la baza LTM.

În conformitate cu descoperirile anterioare conform cărora p-eIF2 afectează L-LTP,3 eliminarea p-eIF2 în neuronii excitatori a îmbunătățit intrările excitatorii, reducând în același timp intrările inhibitorii, facilitând tranziția de la E-LTP la L-LTP. În mod colectiv, rezultatele din cele trei aspecte de mai sus demonstrează că eliminarea p-eIF2 în neuronii excitatori îmbunătățește translația proteinei care stă la baza inducerii L-LTP, facilitând astfel consolidarea LTM (Fig. 1b).

Folosind abordări similare, autorii au investigat în continuare impactul eliminării p-eIF2 în neuronii inhibitori. Ei au descoperit că ablația p-eIF2 în neuronii inhibitori (la șoarecii Eif2a cKIGad2) sau SST plus neuronii inhibitori (la șoarecii Eif2a cKISst) a facilitat în mod semnificativ consolidarea memoriei.

Mai mult, ei au dezvăluit prin experimente electrofiziologice că eliminarea p-eIF2 în SST plus neuronii inhibitori ar putea promova consolidarea memoriei prin două mecanisme: dezinhibarea neuronilor excitatori, facilitând astfel inducerea LTP și reprimarea intrărilor din cortexul entorinal. Deși eliminarea p-eIF2 în PVALB plus neuronii inhibitori a îmbunătățit, de asemenea, translația generală a proteinelor, nu a afectat LTP sau LTM.

În general, acesta este primul studiu care descifrează mecanismele specifice tipului celular de consolidare a memoriei controlate de fosforilarea eIF2. Translația generală îmbunătățită în neuronii excitatori facilitează expresia L-LTP, în timp ce modificările SST plus neuronii inhibitori promovează memoria la nivel de circuit.

Aceste două tipuri de neuroni pot lucra în armonie pentru a facilita consolidarea memoriei (Fig. 1b). În plus, fosforilarea eIF2 are loc în diferite condiții de stres și tulburări neurologice; prin urmare, înțelegerea mai multor despre expresia sa specifică tipului de celule în timpul învățării și memoriei ar putea oferi implicații clinice. De exemplu, p-eIF2 și trei kinaze sensibile la stres (PKR, PERK, GCN2) sunt activate în boala Alzheimer, datorită răspunsului proteic desfășurat declanșat de agregatele A și oligomerii tau.4

Creșterea p-eIF2 ar putea exacerba și mai mult pierderea memoriei, formând un cerc vicios. Cu toate acestea, fosforilarea eIF2 este un proces dinamic care poate fi inversat prin învățare activă (Fig. 1a). Implica o buclă pozitivă de învățare și memorie: pe de o parte, învățarea per se promovează formarea LTM; pe de altă parte, mecanic, învățarea scade p-eIF2, facilitând astfel consolidarea LTM. Acest studiu indică faptul că controlul translațional specific tipului celular prin fosforilarea eIF2 este fundamental pentru consolidarea memoriei.

Fig. 1 Rolul fosforilării eIF2 în consolidarea memoriei. o kinaze PERK, PKR, HRI și GCN2 pot fosforila eIF2 în timpul răspunsului la stres integrat (ISR); în timp ce activitatea fosfatază a complexelor GADD34/PP1c și CReP/PP1c determină defosforilarea. Învățarea poate reduce fosforilarea eIF2, ceea ce duce la creșterea translației generale a proteinelor și la facilitarea consolidării memoriei. Modularea activității kinazei, cum ar fi scăderea activității GCN2, este un mecanism propus în spatele reducerii legate de învățare a p-eIF2. 5 b Eliminarea eIF2 fosforilat (p-eIF2) în neuronii somatostatinei (SST) și neuronii excitatori duce la consolidarea memoriei prin diferite căi autonome. În neuronii SST plus, ablația p-eIF2 are ca rezultat creșterea translației proteinelor generale, mai puține semnale inhibitoare către neuronii piramidali ai hipocampului, ceea ce poate scădea pragul necesar pentru inducerea L-LTP, ducând în cele din urmă la creșterea memoriei pe termen lung. Ablația p-eIF2 în neuronii excitatori ai hipocampului îmbunătățește, de asemenea, translația proteinelor, rezultând intrări excitatorii crescute și cele inhibitorii reduse, ceea ce îmbunătățește L-LTP și duce la consolidarea memoriei. Imagine creată cu Biorender.com

Cum îmbunătățește Cistanche memoria?

Cistanche este un supliment pe bază de plante care a fost folosit în mod tradițional în medicina chineză pentru a promova sănătatea generală și bunăstarea, inclusiv funcția cognitivă. Studiile au arătat că Cistanche conține compuși care pot ajuta la îmbunătățirea memoriei și a funcției cognitive prin creșterea fluxului sanguin și a aportului de oxigen către creier, reducând inflamația și protejând celulele creierului de daunele cauzate de radicalii liberi.

În plus, Cistanche este bogat în antioxidanți, care pot ajuta la reducerea stresului oxidativ și la îmbunătățirea funcției creierului. Antioxidanții ajută la neutralizarea radicalilor liberi și a moleculelor instabile care pot provoca deteriorarea membranelor celulare și a altor structuri din creier. În general, mecanismul exact prin care Cistanche îmbunătățește memoria nu este pe deplin înțeles, dar se crede că se datorează capacității sale de a îmbunătăți sănătatea și funcționarea creierului.

RREFERINȚE

1. Sharma, V. et al. eIF2 controlează consolidarea memoriei prin intermediul neuronilor excitatori și somatostatinei. Nature 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Biologia moleculară a stocării memoriei: un dialog între gene și sinapse. Science 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et al. Fosforilarea eIF2 reglează bidirecțional trecerea de la plasticitatea și memoria sinaptică pe termen scurt la pe termen lung. Celula 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Reglarea neuronală a funcției eIF2 în sănătate și tulburări neurologice. Trends Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et al. Controlul translațional al plasticității și memoriei sinaptice a hipocampului de către kinaza eIF2 GCN2. Nature 436, 1166–1173 (2005).