Capitolul 2: Protecția renală cu inhibitori SGLT2: Efecte în bolile renale acute și cronice

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

Dovezi suplimentare de la populațiile cu și fără diabet

Studiile DAPA-HF și EMPEROR reduse (cu dapagliflozin și, respectiv, empagliflozin) au implicat pacienți cu și fără diabet, toți dintre care au fost diagnosticați cu insuficiență cardiacă cu HFrEF[22,23]. Deși aceste studii s-au concentrat pe evenimentele CV, au raportat o deteriorare mai mică a unui compozit renal cu utilizarea inhibitorului SGLT2, în special o rată mai lentă de scădere a eGFR pentru persoanele cu și fără diabet, independent de starea renală inițială (Tabelul 4)[53 , 54].

Tabelul 4 Studii controlate randomizate mari în care evenimentele renale au fost măsurate la „populații mixte de indivizi cu și fără diabet de tip 2 care au fost tratați cu un inhibitor SGLT2. Indicele de masă corporală BM, rata de filtrare glomerulară estimată eGFR, insuficiență cardiacă HFrEF cu fracție de ejecție redusă, raportul albumină-creatinină UACR. Valorile pentru compozitul renal sunt rapoarte de risc cu intervale de încredere de 95%. *Compozitele renale au variat între studii: DAPA-CKD, scădere mai mare sau egală cu 50% a eGFR, stadiu terminalboala renalaor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 de zile) scăderea eGFR, boala renală în stadiu terminal sau moartea renală: EMPEROR-Reducere, dializă sau transplant renal sau reducerea susținută a eGFR cu 40% sau egală cu 40% sau eGFR<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1,73 mai mult eGFR<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

Studiul redus de EMPEROR a recrutat persoane cu eGFR până la 20 ml/min/1,73 m² (în medie 62 ml/min/1,73 m²) și a remarcat că utilizarea empagliflozinului a redus un compus renal (scăderea susținută a eGFR, dializă sau transplant renal) cu 50 la sută [54]. De asemenea, scăderea eGFR a fost semnificativ mai lentă cu empagliflozin decât cu placebo (medie -0,55 față de -2,28 ml/min/1,73 m²/an).

Mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale inhibării SGLT2 la persoanele non-diabetice cu insuficiență renală sunt în curs de desfășurare, în special, studiul EMPA-KIDNEY (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)implicând utilizarea empagliflozinului la persoanele cu un RFGe de până la 20 ml/min/1,73 m².

Faceți clic aici pentru a afla despre beneficiile extractului de cistanche tubulosa

Mecanismele renale ale inhibitorilor SGLT2

Studiile clinice descrise mai sus au indicat în mod constant că utilizarea unui inhibitor SGLT2 poate oferi protecție renală printr-o rată scăzută de scădere a eGFR și reducerea debutului sau progresiei albuminuriei. Acest lucru a fost observat la persoanele cu și fără diabet și pare să fie independent de stadiul CKD, de amploarea albuminuriei, de etnie, de vârstă, de sex, de reducerea greutății corporale sau de prezențaboala cardiovasculara. Deși glucotoxicitatea redusă asociată cu îmbunătățirea susținută a homeostaziei glucozei diminuează riscurile și severitatea complicațiilor renale în diabetul de tip 2, indiferent de medicația de scădere a glicemiei [33·], beneficiile renale oferite de inhibitorii SGLT2 par să fie ceva mai mari și mai rapid la debut. decât cu scăderea glicemiei intensificată și prezintă o asociere redusă cu efectul lor glicemic. Deci care ar putea fi mecanismele?

Diureză osmotică, natriuretică și hipovolemie La începerea unui inhibitor SGLT2, glucozuria inițială este asociată cu o diureză osmotică și natriureză. Diureza osmotică poate fi de până la 400 ml/zi, în funcție de hiperglicemie, dar se retrage pe măsură ce hiperglicemia se retrage. Natriureza este modestă și în cea mai mare parte temporară, cu modificări de durată puține sau deloc ale excreției fracționale de sodiu sau ale concentrațiilor plasmatice ale electroliților, reflectând posibil o reglare compensatorie a aldosteronului [55-58]. Deși este posibil ca aceste efecte inițiale să contribuie la o reducere a volumului plasmatic și la o scădere a tensiunii arteriale, ele nu se corelează cu menținerea tensiunii arteriale mai scăzute[59, 60]. În timp ce o tensiune arterială mai scăzută va contribui, fără îndoială, la protecția renală, beneficiile raportate cu utilizarea inhibitorilor SGLT2 par a fi mai consistente și mai mari decât cele observate cu terapia diuretică [61], implicând posibil diferențe în redistribuirea fluidelor între intra și extra- compartimentele celulare cu inhibitori SGLT2 și tiazidice standard și diuretice de ansă [62].

Feedback tubuloglomerular

Inhibarea SGLT2 lasă o concentrație de sodiu mai mare decât cea normală în lumenul tubului proximal. Acest sodiu trece prin ansa lui Henle și este detectat de celulele maculei dense din partea superioară a membrului ascendent [63·e,64,65]. Absorbția acestui sodiu de către celulele maculei depășește capacitatea Na plus -K plus ATPazei lor în membrana bazolaterală determinând o concentrație intracelulară crescută de sodiu. Acest lucru creează un gradient osmotic care determină umflarea celulelor și scurgerea de ATP prin membrana bazolaterală. ATP-ul este transformat în adenozină de către o nucleotidază extracelulară, iar adenozina se leagă de receptorii de adenozină A1 de pe celulele musculare netede vasculare care căptușesc arteriolele glomerulare aferente. Aceasta modifică fluxurile de calciu și provoacă vasoconstricție care reduce fluxul de sânge în glomerul, scăzând presiunea intraglomerulară și oferind astfel un mecanism de păstrare a viabilității glomerulare.

Efectele mediate de adenozină asupra fluxurilor de calciu ar putea reduce, de asemenea, secreția de renină din celulele juxtaglomerulare, care se așteaptă să reducă vasoconstricția mediată de RAAS. Cu toate acestea, unele studii au observat o mică creștere inițială a activității reninei plasmatice după inițierea inhibării SGLT2, dar nu au fost stabilite modificări clare consistente pe termen lung în activitatea RAAS sau interacțiuni cu blocanții RAAS[63·,66,67]. Celulele maculei densa exprimă SGLT1 care mediază absorbția de glucoză legată de producția de oxid nitric (NO) [68]. NO poate provoca vasodilatație locală, iar studiile pe animale sugerează că glucoza suplimentară în tubul ar putea crește producția de NO de către macula densa suficient pentru a afecta filtrarea glomerulară [69].

Oxigenarea tubulară

Hiperglicemia crește filtrarea glucozei ceea ce crește reabsorbția glucozei în tubul proximal. Aceasta, la rândul său, crește utilizarea oxigenului și epuizează aportul de oxigen în regiunile distale ale tubului, în special în medularul renal[70,71]. Prin reducerea reabsorbției glucozei, inhibitorii SGLT2 pot îmbunătăți disponibilitatea oxigenului, pot reduce speciile reactive de oxigen și pot îmbunătăți viabilitatea medularei. Acest lucru nu este ușor de conciliat cu dovezile că inhibitorii SGLT2 măresc producția de eritropoietină, care este de obicei asociată cu hipoxemie renală [72], deși ajută la explicarea creșterii hematocritului care, la rândul său, ar ajuta aprovizionarea cu oxigen. Pentru a explica dilema, s-a sugerat că prin modificarea echilibrului lipidic-glucoză al metabolismului nutrienților înrinichițesut, inhibarea SGLT2 modifică producerea sau semnalizarea factorilor inducibili de hipoxie (HIF). Acest lucru ar putea reduce activitatea HIF-1 și/sau promova activitatea HIF-2, favorizând o scădere a factorilor proinflamatori și fibrotici, în același timp cu creșterea eritropoietinei.

Energetica tubulară și schimbul sodiu-hidrogen

Modificarea metabolismului nutrienților propusă pentru a afecta HIF-urile este legată de reabsorbția excesivă a glucozei în diabet, care determină o trecere de la oxidarea acizilor grași la glicoliză pentru producerea de energie în celulele tubulare proximale [73,74]. Acest lucru cauzează apoi leziuni celulare și fibroză printr-o acumulare de lipide intracelulare, în timp ce inhibarea SGLT2 reduce dependența de producția de energie din glucoză, crește utilizarea acizilor grași și reduce deteriorarea celulelor lipotoxice [75].

Inhibitorii SGLT2 suprimă activitatea schimbătorului de sodiu-hidrogen-3 (NHE-3), care are potențialul de a influența manipularea renală a sodiului, activitățile acido-bazice și metabolice, cel puțin parțial independent de inhibarea glucozei reabsorbție [66,76]. Impactul inhibării SGLT2 asupra protecției renale prin acest mecanism este neclar.

Inflamație și fibroză

Mai multe studii preclinice și clinice au observat că tratamentul cu un inhibitor SGLT2 este asociat cu reduceri ale markerilor circulanți ai inflamației și fibrozei, în special factorul nuclear-KB(NFB), interleukina 6(IL-6), proteina chimioatractantă a monocitelor 1 ( MCP-1), receptorul 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1), metaloproteinaza matriceală 7 și fibronectina-1[77]. Un mecanism potențial pro-inflamator care funcționează în rinichi prin metabolismul alterat al nutrienților este considerat mai sus. În plus, hiperuricemia este asociată cu creșterea fibrozei interstițiale renale, iar inhibitorii SGLT2 reduc acidul uric plasmatic, probabil prin creșterea eliminării renale a uraților din cauza competiției glucozei suplimentare pentru transportorul de urat GLUT9b [78]. Posibil legată este dovezile că există nefrolitiază redusă cu utilizarea unui inhibitor SGLT2 [79].

Alte mecanisme

Au fost luate în considerare mai multe mecanisme suplimentare pentru a ajuta la efectul renoprotector al inhibării SGLT2. După cum este ilustrat de capacitatea lor de a reduce tensiunea arterială fără a crește ritmul cardiac, inhibitorii SGLT2 pot reduce activitatea simpatică în exces [80]. De asemenea, prin reducerea insuficienței cardiace, inhibitorii SGLT2 vor reduce congestia venoasă și contrapresiunea împotriva drenajului venos renal.

Atenționări

Recomandările privind utilizarea inhibitorilor SGLT2 în insuficiența renală sunt luate în considerare mai sus (Tabelul 3), iar câteva precauții suplimentare asociate cu utilizarea inhibitorilor SGLT2 sunt bine recunoscute și pot fi gestionate așa cum este rezumat în Tabelul 5[35-38]. În ciuda îngrijorărilor inițiale, utilizarea de rutină a inhibitorilor SGLT2 nu a crescut infecțiile tractului urinar și a calmat precauția cu privire laleziuni renale acute(AKI)—elaborat mai jos [81].

Leziuni renale acute

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 la sută [81,85,86].

Mulți dintre factorii care pot precipita AKI par să aibă o legătură directă mică cu utilizarea unui inhibitor SGLT2 (cum ar fi sepsisul, anafilaxia, anevrismul de aortă sau factorii postrenali non-vasculari). Cu toate acestea, alți factori precipitanți ai AKI ar putea fi asociați cu un impact potențial benefic al inhibării SGLT2 (cum ar fi reducerea CKD, insuficiența cardiacă și hiperglicemia) sau un impact potențial dăunător (cum ar fi hipovolemia sau cetoacidoza) (Fig.3).

Despre CKD, capacitatea inhibitorilor SGLT2 de a încetini deteriorarea RFG legată de vârstă este în concordanță cu un risc redus și un prognostic mai bun al AKI[63·,64]. Cu toate acestea, la persoanele care au deja un RFG foarte scăzut, scăderea inițială a RFG care însoțește de obicei introducerea unui inhibitor SGLT2 ar putea accentua riscul unui eveniment advers acut [65]. Astfel, etichetele și liniile directoare ale produselor nu recomandă inițierea unui inhibitor SGLT2 în practica clinică de rutină dacă eGFR este<45 ml/min/1.73="" m2="">

Riscul redus și severitatea insuficienței cardiace asociate cu utilizarea unui inhibitor SGLT2, în special HFrEF, oferă o contribuție potențial importantă la reducerea apariției și la un prognostic mai bun al AKI cu această clasă de agenți de scădere a glicemiei [63·e,64]. De asemenea, AKI cu insuficiență cardiacă („sindromul cardio-renal”) poate fi asociată cu hipertensiunea venoasă renală. Acesta este uneori receptiv la terapia diuretică, iar efectul diuretic al inhibării SGLT2 oferă un alt mecanism potențial benefic [87]. Prin scăderea hiperglicemiei cronice, în special în vasele glomerulare eferente care alimentează medula renală, se anticipează că inhibarea SGLT2 va reduce riscul de afectare tubulară din cauza glucotoxicității și a speciilor reactive de oxigen, îmbunătățind astfel viabilitatea tubulară, ceea ce poate ajuta la atenuarea impactului dăunător al AKI[88]. ,89]. Reducerea infiltratului inflamator în interstițiul renal și reducerea fibrozei tubulointerstițiale observate cu terapia cu inhibitor SGLT2 în modelele preclinice sugerează un alt posibil mecanism de reducere a susceptibilității la AKI[90,91].

Hipovolemia semnificativă, care a fost raportată ocazional cu inhibarea SGLT2, prezintă un risc potențial pentru AKI. Acest lucru adaugă precauție la utilizarea concomitentă a unui diuretic standard și întărește reamintirea pacienților să mențină un aport adecvat de lichide. Tipul atipic de DKA observat cu utilizarea unui inhibitor SGLT2 prezintă un alt risc pentru AKI și subliniază necesitatea asigurării unei masculinizări suficiente. După cum sa menționat mai devreme, etichetele produselor pentru inhibitorii SGLT2 variază în ceea ce privește eGFR recomandat pentru pornirea și oprirea acestor agenți, iar utilizarea lor în IRST nu este acceptată în prezent. Astfel, la pacienții care prezintă AKI, utilizarea unui inhibitor SGLT2 trebuie oprită pentru a evita posibila agravare a volumului plasmatic scăzut, a tensiunii arteriale scăzute și a perfuziei glomerulare scăzute.

Concluzie

Deteriorarea glomerulului începe adesea cu hiperfiltrarea care însoțește rezistența hiperinsulinemică la insulină în prediabet și în stadiile incipiente ale diabetului de tip 2. Acest lucru pune în practică modificările profibrotice, scăderea mai rapidă a RFG și tulburările funcționale ale bolii renale diabetice. Inhibitorii SGLT2 exercită o varietate de efecte asupra rinichilor, direct și indirect, legate de reabsorbția redusă a glucozei, oferind efecte nefroprotectoare acute și cronice care reduc progresia si poate inversa partial markerii caracteristici aiboala de rinichi diabetic.

Acces deschis Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați credit corespunzător autorului original. (s) și sursa, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale de la terți din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, accesați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.