Potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor în carcinomul bucal cu celule scuamoase în studiile umane

Abstract

Dovezile disponibile din epidemiologia nutrițională au indicat o asociere inversă între consumul regulat de fructe și legume și riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer. La rândul lor, studiile preclinice au atribuit efectele de promovare a sănătății ale alimentelor vegetale unor grupe de substanțe fitochimice, prin numeroasele lor activități biologice. În acest sondaj, examinăm pe scurt potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor și al alimentelor bogate în flavonoide în carcinogeneza orală umană. În ciuda numărului insuficient de date din studiile clinice și studiile epidemiologice, în comparație cu investigațiile in vitro/in vivo, a fost raportat un nivel ridicat de dovezi pentru galatul de epigalocatechină (EGCG) și antociani. Aceste flavonoide, abundente în ceai verde și, respectiv, zmeură neagră, reprezintă agenți chimiopreventivi promițători în cancerul oral uman.

Click pentru cistanches herba si Cistanche ceai

1. Introducere

Obiceiurile alimentare bogate în fructe, legume, leguminoase și cereale integrale au fost semnificativ corelate cu un risc redus de afecțiuni cronice degenerative, în special boli cardiovasculare și anumite tipuri de cancer [1,2]. Efectele de promovare a sănătății ale alimentelor din plante au fost atribuite conținutului lor în metaboliții secundari. Aceste substanțe fitochimice, prin activitățile lor biologice, posedă diferite ținte moleculare și biochimice atât în ​​celulele sănătoase, cât și în cele bolnave. Activitățile antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, pro/anti-apoptotice și vasodilatatoare sunt doar câteva dintre proprietățile produselor naturale din plante responsabile de efectele lor anticancerigene, cardio- și neuroprotectoare [3].

Țesuturile vegetale și, în consecință, alimentele vegetale conțin sute de metaboliți secundari bioactivi, inclusiv fenilpropanoizi, izoprenoizi și alcaloizi [4]. Dintre aceștia, fenilpropanoizii au fost investigați în mod deosebit în ultimele două decenii, pentru a stabili beneficiile pentru sănătate atribuite dietelor bogate în acești metaboliți. Numai plantele, inclusiv algele și unele microorganisme, sunt capabile să sintetizeze fenilpropanoizi din aminoacizii aromatici liberi fenilalanină sau tirozină. Enzima cheie în biosinteza lor este fenilalanina amoniac liaza, responsabilă pentru dezaminarea Phe și, prin urmare, spre deosebire de alcaloizi, fenilpropanoizii sunt produși ternari, care conțin C, H și O. Hidroxibenzoații, hidroxicinamații, cumarinele, lignanii, lignanii, iar polifenolii sunt principalele grupe de fenilpropanoizi.

Prin urmare, termenul de polifenoli nu este sinonim cu fenilpropanoizi, ci se referă la un grup vast de derivați de fenilalanină, la rândul lor, împărțiți în flavonoide, stilbene (inclusiv resveratrol) și proantocianidine (sau taninuri condensate) [5]. Structura chimică de bază a flavonoidului este nucleul flavan, un schelet format din 15 atomi de carbon dispuși în trei inele (C6–C3–C6): două inele aromatice (A și B) conectate printr-un inel heterociclic cu trei atomi de carbon, un oxigen. -conținând inel piran (C). Principalele clase de flavonoide (flavonoli, flavanoli, flavone, flavanone, izoflavone și antocianidine) diferă în ceea ce privește nivelul de oxidare și saturație a inelului C, în timp ce compușii individuali dintr-o clasă variază în modelul de substituție al inelelor A și B ( Figura 1).

Flavonolii includ în principal kaempferol, quercetină și miricetină agliconi (nelegați la o porțiune de carbohidrat), în timp ce flavan{0}}olii (sau flavonolii) furnizează epimeri de catechine [(plus )-catechină și (-)-epicatechina], monomericii unități pentru biosinteza proantocianidinei. Flavanone sunt tipice citricelor (genul Citrus), reprezentate în principal de agliconi hesperetin și naringenin, în timp ce apigenina și luteolina sunt flavone larg difuzate. Izoflavonele, un grup de fitoestrogeni care include genisteina din soia și daidzeina, sunt constituenți importanți ai familiei Fabaceae, cu inelul B în poziția 3 în loc de 2. Antocianidinele sunt cei mai abundenți pigmenți din țesuturile tegumentale ale plantelor. Derivații lor conjugați, antocianinele, legați în principal de zaharuri (gliconi), hidroxicinamați sau acizi organici, sunt pigmenți solubili în apă care conferă florilor, fructelor și altor organe vegetale nuanțe de albastru, albastru închis, violet, roșu și violet. Antocianinele se bazează structural pe șase agliconi/antocianidine – malvidină, cianidină, delfinidină, peonidină, pelargonidină și petunidină – care se diferențiază pe baza numărului și poziției grupărilor hidroxil și a gradului de metilare [6].

Cancerul cavității bucale este una dintre cele mai frecvente și letale afecțiuni maligne ale capului și gâtului. Incidența globală permite să considerăm aceste boli a șasea formă de cancer mai frecventă la nivel mondial, cu un risc ridicat de recidivă (20% –30%) și o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 50% [7,8]. Metastazele ganglionare regionale și recidiva loco-regională sunt principalii factori responsabili pentru rata scăzută de supraviețuire a pacienților [7,8]. Chiar dacă cancerele capului și gâtului se dezvoltă în general în laringe și faringe, acestea sunt intraorale în aproximativ 48 la sută din cazuri, cu o localizare predominantă pe locul lingual ventral/lateral sau pe podeaua gurii. Mai rar, pot afecta alte structuri bucale (gingiva și creasta alveolară, mucoasa bucală, mucoasa labială și palatul dur). Mai mult de 90% dintre aceste tipuri de cancer sunt clasificate histologic ca carcinom bucal cu celule scuamoase (OSCC) [7,8].

Carcinogeneza orală este un proces foarte complex, multifactorial. Cei mai importanți factori de risc care contribuie la etiologia cancerului oral în țările occidentale sunt fumatul și consumul de alcool [9]. Deși băutul și fumatul sunt factori de risc independenți, ele au un efect sinergic, crescând riscul împreună [9]. Un alt factor predispozant relevant include prezența leziunilor premaligne asociate cu diferite grade de displazie epitelială [10]. Leucoplazia, leucoplazia verrucoasă proliferativă, eritroplazia, eritroleucoplazia, fibroza submucoasă orală și lichenul plan oral prezintă, în diferite măsuri, o anumită înclinație pentru transformarea țesuturilor la OSCC. Mai mult, infecțiile virale și genetica pot contribui și mai mult la carcinogeneză [10]. În special, infecția cu papilomavirus uman (HPV), legată în principal de tipul 16, a fost recent sugerată că joacă un rol în dezvoltarea cancerului oral [11-13]. În cele din urmă, persoanele care poartă alela alcool dehidrogenază de tip 3 (ADH3) cu metabolizare rapidă pot fi deosebit de vulnerabile la efectul consumului cronic de alcool și ar putea avea un risc crescut de a dezvolta cancer oral [9,10]

2. Chimioprevenirea cancerului oral și dovezi preclinice

Transformarea unei celule normale în celulă canceroasă are loc prin trei faze distincte: inițiere, promovare și progresie. Inițierea cancerului se datorează expunerii celulelor normale la agenți cancerigeni și mutageni. Celulele inițiate sunt modificate ireversibil și prezintă un risc mai mare de transformare neoplazică. Cu toate acestea, inițierea singură nu este suficientă pentru tumorigeneză. În faza de promovare, promotorii cancerului transformă celulele inițiate în celule preneoplazice. Progresia presupune o evoluție treptată a celulelor preneoplazice în celule neoplazice cu un grad mai mare de malignitate. Apoi, masa tumorală capătă o caracteristică agresivă, precum invazia și metastaza. În general, chimioprevenția constă în utilizarea de substanțe chimice pentru inversarea, suprimarea sau prevenirea transformării celulelor premaligne într-un geno/fenotip malign. Prin urmare, agenții chimiopreventivi sunt clasificați în două categorii: 1. agenții de blocare împiedică agenții cancerigeni să ajungă și să reacționeze cu locurile țintă critice ale celulelor, adică împiedică activarea metabolică a agenților cancerigeni și stimulează detoxifierea acestora [14]; 2. agenții de suprimare pot afecta transformarea neoplazică în celulele țintă, atât în ​​stadiile incipiente, cât și în cele târzii ale carcinogenezei [14].

Până în prezent, potențialul flavonoidelor asupra sănătății orale și ca agenți chimiopreventivi ai cancerului a fost demonstrat în multe studii preclinice [15,16]. Într-adevăr, în ceea ce privește cancerul oral, multe flavonoide au fost investigate in vitro și in vivo. Două izoflavone, genisteina și biocanina A, au scăzut creșterea celulară a liniilor celulare OSCC cu un IC50 de 50 µM și au inhibat fosforilarea ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) și Akt, o protein kinază activată de mitogen (MAPK) și o serină/ Treonin protein kinaza, respectiv, implicată în proliferarea cancerului oral [17]. Baicaleina cu flavonă a indus oprirea fazei G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării CDK4 (kinazei dependente de ciclină) și a ciclinei D1 și prin activarea AhR (receptorul de hidrocarburi arii) [18]. În mod similar, quercetina (un flavonol) a inhibat proliferarea celulelor OSCC atât prin stoparea fazei G1, cât și prin apoptoza mediată de mitocondrii, pe lângă scăderea migrației și invaziei celulare [19]. O cale apoptotică dependentă de p53-indusă de vitexină (o flavonă) a fost, de asemenea, demonstrată în celulele canceroase bucale [20]. În 7, carcinogeneza orală experimentală indusă de 12-dimetilbenz(a)antracen (DMBA) la hamsterii sirieni, administrarea flavonei apigeninei a prevenit formarea tumorilor bucale, prin reducerea stresului oxidativ și modularea fazei I și II de detoxifiere. cascadă responsabilă de biotransformarea xenobiotică [21,22].

Cu toate acestea, EGCG și alți flavanoli din Camellia sinensis L. sunt cei mai investigați flavonoizi în chimioprevenția cancerului oral. Recent, recenzii excelente au raportat activitatea citotoxică a acestor compuși pe diferite linii celulare OSCC și în modelele de OSCC induse de substanțe chimice și xenogrefe la rozătoare, investigând și mecanismele moleculare implicate în chimioprevenție [23–25]. În special, efectele in vitro ale EGCG asupra celulelor canceroase orale au inclus trei etape principale: (i) inhibarea proliferării celulare prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular; (ii) modularea factorilor de transcripție, și anume factorul nuclear-kB (NF-kB) și proteina activatoare (AP)-1; (iii) și reducerea migrării și invaziei celulare prin scăderea producției de metaloproteinaze de matrice. În diferite modele animale de carcinogenă orală, polifenolii de ceai au redus stresul oxidativ și enzimele de fază I în timp ce induc activitățile enzimatice de faza II [23,24]. Pe baza dovezilor preclinice, recent au fost efectuate studii clinice, astfel, în secțiunea următoare, ne vom ocupa pe scurt de studiile umane privind potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, concentrându-se în principal pe EGCG și ceaiul verde.

3. Studii epidemiologice

Unul dintre primele studii care corelează riscul crescut de cancer oral cu aportul scăzut de fructe și legume – bogate în flavonoide – a fost publicat în urmă cu trei decenii. Consumul crescut de fructe și legume s-a dovedit a fi protector împotriva cancerului oral, atunci când este controlat statistic pentru trăsăturile demografice, consumul de tutun și alcool, greutatea relativă și aportul de alte produse alimentare [26]. Mai recent, aportul ridicat de fructe și legume a fost asociat cu riscul redus de cancer la cap și gât, într-o analiză comună a consorțiului INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology), care a colectat date din 22 de studii caz-control cu ​​14.520 de cazuri și 22.737 de control. . În mod interesant, consumul de carne roșie și procesată a fost asociat pozitiv cu un risc crescut de cancer la cap și gât [27].

Consumul de flavonoide a fost invers corelat cu riscul de cancer oral în două studii caz-control efectuate în Uruguay și Italia, care au raportat riscuri relative (RR) pentru cel mai înalt nivel de aport de flavonoide de 0.8 și { {3}}.56, respectiv [28,29]. În special, în studiul italian, a fost găsită o asociere inversă semnificativă pentru flavanone, flavonoli și flavonoide totale, cu odds ratios (OR) pentru cea mai mare chintilă față de cea mai mică chintilă de aport de 0.51, {{9} }.62 și, respectiv, 0.56. Nu a apărut nicio asociere semnificativă pentru alte clase de flavonoide, adică izoflavone (OR, 0,9{0), antocianidine (OR, 0.86), flavan{{ 17}}oli (OR, 0.84) și flavone (OR, 0,75) [29].

Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer oral a fost studiată în Studiul de cohortă de colaborare japonez. Un total de 20,550 bărbați și 29.671 de femei cu vârsta cuprinsă între 40-79 de ani fără antecedente de cancer oral au fost incluși la momentul inițial în acest studiu prospectiv. Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 10,3 ani, au fost identificate 37 de cazuri de cancer oral. Pentru femei, riscurile (HR) ale cancerului oral pentru un consum de ceai verde de 1–2, 3–4 sau 5 căni/zi au fost de 0,51, 0,60 și, respectiv, 0,31, comparativ cu 1 cană/zi. Pentru bărbați, asocierea inversă a fost puțin mai mică și, în orice caz, nu a atins semnificație statistică din cauza numărului relativ scăzut de cazuri de cancer incluse în analiză [30]. Consumul de ceai nu a fost asociat cu cancerul oral în Cancer Prevention Study II, un studiu de cohortă prospectiv mare din SUA, care a început în 1982, care a implicat 968.432 de bărbați și femei, fără cancer la înscriere [31].

Cu toate acestea, în acest studiu, tipul de ceai consumat – negru sau verde – nu a fost specificat. În timp ce catechinele se găsesc în ceaiul verde, principalii constituenți ai ceaiului negru sunt teaflavinele și tearubiginele, care se formează prin oxidarea și polimerizarea catechinelor în timpul fermentației și, probabil, posedă diferite activități biologice [32]. În schimb, în ​​studiul francez ICARE (Investigation of Occupational and Environmental Causes of Respiratory Cancers), un studiu mare multicentric, bazat pe populație, caz-control, privind cancerele pulmonare și ale tractului aerodigestiv superior a fost efectuat din 20{{ 8}}1 până în 2007, în 10 zone administrative franceze, a fost observată o asociere inversă între cancerul cavității bucale și consumul de ceai și/sau cafea. Pentru cea mai mare cuartilă a consumului exclusiv de ceai sau cafea, RUP au fost de 0,39 și, respectiv, 0,60, cu un efect sinergic atunci când ambele au fost consumate de același subiect. Nu a fost raportată nicio diferență de risc între bărbați și femei [33]. În cele din urmă, potrivit unei meta-analize realizată de Cochrane Collaboration, a 51 de studii care au inclus peste 1,6 milioane de participanți, dovezile că consumul de ceai verde poate reduce riscul de cancer sunt contradictorii. Consumul de ceai verde rămâne nedovedit în prevenirea cancerului oral, dar pare a fi sigur pentru utilizare moderată, regulată și obișnuită [34].

4. Studii clinice

Din câte știm, catechinele de ceai sunt singurele flavonoide investigate în studiile clinice asupra cancerului oral. Primul studiu clinic care a folosit ceai verde pentru tratamentul unei leziuni premaligne orale a fost un studiu clinic de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, la 59 de pacienți cu leucoplazie a mucoasei bucale cărora li s-au administrat fie 3 g/zi dintr-un produs mixt de ceai pe cale orală. capsule, în patru doze divizate, plus unguent de ceai amestecat 10% în glicerină local sau placebo plus glicerină locală. Aplicarea extractului de ceai direct pe leziuni poate îmbunătăți concentrațiile locale ale constituenților activi.

Ceaiul amestecat a fost compus dintr-un amestec uscat de extract de ceai verde solubil în apă, polifenoli de ceai verde și pigmenți de ceai (teaflavine și tearubigine). După șase luni de intervenție, dimensiunea leziunilor orale a scăzut cu 37,9% și a crescut la 3,4% dintre cei 29 de pacienți tratați cu ceai, în timp ce acestea au scăzut cu 10,0% și au crescut la 6,7% din cei 30 de subiecți. în grupul placebo [35]. Administrarea unui extract de ceai verde (2000-2500 mg/zi) la fumători timp de patru săptămâni a redus deteriorarea ADN-ului în keratinocitele orale. Mai mult decât atât, creșterea celulară a fost de asemenea inhibată, procentul de celule în faza S a scăzut, celulele s-au acumulat în faza G1, conținutul de ADN a devenit mai diploid și mai puțin aneuploid, iar markerii apoptotici au fost reglați în sus [36]. Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază II a evaluat potențialul chimiopreventiv al extractului de ceai verde asupra cancerului oral.

Efectele administrării de capsule de ceai verde care conțin 13,2 la sută EGCG (26,9 la sută din catechine) au fost examinate la 41 de pacienți cu una sau mai multe leziuni orale premaligne confirmate histologic, măsurabile bidimensional, cu risc crescut de transformare malignă. Pacienții au fost randomizați pentru a primi extract de ceai verde la 1,0 g/m2 (n=10), 0,75 g/m2 (n=9), {{ {13}},5 g/m 2 (n=11) sau placebo, de trei ori pe zi timp de 12 săptămâni. Eficacitatea a fost determinată de dispariția tuturor leziunilor (un răspuns complet) sau o scădere cu 5{{20}} procente sau mai mare a sumei diametrelor tuturor leziunilor măsurate (un răspuns parțial). Autorii au descoperit că cele două brațe cu doze mari (0,75 și 1,0 g/m2) au evidențiat rate de răspuns clinic mai mari (58,8 la sută) decât 0,5 g/m2 (36,4 la sută) sau placebo (18,2 la sută), chiar și dacă ratele nu au atins semnificație statistică, sugerând un efect doză-răspuns al extractului de ceai verde. Acesta din urmă a fost bine tolerat, cu doar insomnie (cu doze mai mari, posibil din cauza cofeinei prezente în extract), diaree și dureri bucale/cervicale. La o urmărire mediană de 27,5 luni, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără cancer oral între brațul cu extract de ceai verde și brațul placebo [37].

În cele din urmă, la pacienții cu cancerizare în câmp oral, cu un risc ridicat de a dezvolta leziuni recurente precanceroase și canceroase orale, aplicarea EGCG sub formă de apă de gură timp de șapte zile a scăzut nivelurile de expresie a unor biomarkeri ai carcinogenezei orale, deși nu sunt semnificative statistic. Este de remarcat faptul că nivelurile detectabile de EGCG au fost măsurate în salivă, dar nu și în plasmă, demonstrând astfel biodisponibilitatea locală a acestei catechine în mucoasa bucală fără absorbție sistemică semnificativă [38].

5. Biodisponibilitatea orală a flavonoidelor

Studiind activitatea biologică a substanțelor fitochimice la om, cunoașterea farmacocineticii și biodisponibilității acestora este crucială. Pentru componentele bioactive ale alimentelor, biodisponibilitatea orală este definită ca fracțiunea de substanțe, obținute din alimentele ingerate, care ajung în circulația sistemică pentru livrare ulterioară către țesuturile și organele țintă, unde ulterior își exercită activitățile biologice. Flavonoidele sunt recunoscute ca xenobiotice de către organismul uman. În consecință, pentru a produce efecte benefice după ingestie, acestea trebuie să fie absorbite și metabolizate înainte de a fi livrate către țesuturile și organele țintă prin fluxul sanguin [32,39].

Deși activitățile biologice ale flavonoidelor au fost demonstrate în multe modele preclinice, concentrațiile eficiente in vitro (niveluri sub-micromolare până la scăzute) sunt cu cel puțin un ordin de mărime mai mari decât cele măsurate în mod normal în plasma umană (de la zeci până la sute de nanomolare) [1]. 40]. Pentru a ajunge la concentrații eficiente la locurile lor de acțiune, flavonoidele ingerate trebuie să depășească o serie de bariere reprezentate de structurile complexe ale tractului gastrointestinal [41]. În general, biodisponibilitatea flavonoidelor dietetice nu este limitată doar de proprietățile lor fizico-chimice, ci și de efluxul activ al proteinelor asociate rezistenței multiple sau biotransformării extinse de către enzimele de fază I și II, inclusiv metabolismul hepatic de prim pasaj și intestin. microbiota [32].

În special, formele alimentare ale flavonoidelor, glicozidele flavonoide, sunt considerate inactive; ele trebuie astfel mai întâi hidrolizate la gliconii lor activi la nivel enteric. În mod semnificativ, hidroliza quercetinei și genisteinei glucozide la agliconii lor a fost raportată în cavitatea bucală umană, adică în saliva și celulele epiteliale, datorită atât glucozidazelor bacteriene cât și epiteliale. Interesant, hidroliza a fost limitată la conjugații de glucoză: alte glicozide fie au fost hidrolizate foarte lent, fie au fost rezistente la hidroliza salivară. S-a observat astfel o variabilitate interindividuală remarcabilă a ratei de hidroliză. Citotoxicitatea quercetinei și genisteinei a fost demonstrată și in vitro pe celulele canceroase orale, sugerând astfel că agliconii formați în cavitatea bucală pot exercita activitate anticanceroasă [42].

Mai recent, a fost descrisă bioactivarea intraorală a antocianilor prin -glucozidaze microbiene, salivare și epiteliale, cu o mare variabilitate interindividuală. Autorii au raportat, de asemenea, că, comparabil cu intestinul subțire, enzimele hidrolitice, faza II și transportoare de eflux necesare pentru reciclarea enterică locală sunt prezente și funcționale în mucoasa orală umană [43]. Conjugații de antociani de fază II glucuronidați au fost detectați și în salivă [43].

6. Perspective de viitor: nanoparticule și livrarea transmucoasă orală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea sistemică și locală

Biodisponibilitatea slabă este dezavantajul major asociat cu eșecul multor agenți chimiopreventivi naturali în mediile clinice. De fapt, în ciuda datelor promițătoare obținute prin chimioprevenție prin componente bioactive ale alimentelor vegetale în studiile preclinice, efectele acestor rezultate la oameni au arătat un succes limitat, posibil din cauza administrării sistemice ineficiente și a biodisponibilității scăzute a acestor agenți chimiopreventivi promițători. Până în prezent, a fost dezvoltată o nouă abordare bazată pe utilizarea nanotehnologiei pentru a îmbunătăți rezultatul chimioprevenției cancerului și a fost introdus un nou concept denumit „nanochemoprevenire”, referindu-se la încapsularea agenților chimiopreventivi în nanoparticule biocompatibile [44,45].

EGCG încapsulat în nanoparticule de acid polilactic-polietilen glicol și-a păstrat activitatea biologică cu un avantaj de peste 10-ori doza. In vitro, nano-EGCG a fost mai citotoxic pentru liniile celulare PC3 de carcinom de prostată uman, rezultând o apoptoză celulară îmbunătățită și inhibând angiogeneza decât EGCG neîncapsulat. O activitate anticancer mai mare a nanoformulării a fost demonstrată și la șoarecii nuzi atimici xenogrefați [46]. Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină a fost descrisă în carcinogeneza orală experimentală indusă de DMBA la hamsterii sirieni. Administrarea orală de nanoparticule încărcate cu naringenină a prevenit complet formarea tumorii în comparație cu naringenina liberă și a redus semnificativ gradul de leziuni histologice. În plus, în mucoasa bucală a animalelor expuse la DMBA, nanoparticulele au reglat în jos expresia PCNA (antigenul nuclear al celulelor proliferante) și p53 și au exercitat activități peroxidative și antioxidante anti-lipidice mai mari, în comparație cu naringenina liberă [47].

Pentru a beneficia de efectele sănătoase ale flavonoidelor, expunerea locală a cavității bucale la acești compuși pare a fi esențială. În acești termeni, tehnologiile de administrare a medicamentelor bucale și sublinguale reprezintă o altă abordare promițătoare și provocatoare. Calea orală transmucoasă este o metodă de administrare sistemică a medicamentelor care oferă mai multe avantaje față de căile gastro-enterice și parenterale. Mucoasa bucală este compusă din trei porțiuni, de sus în jos: (a) un strat exterior de epiteliu scuamos pluri-stratificat, cu grade diferite de cheratinizare în funcție de zona bucală considerată, de exemplu mucoasa palatului dur sau mucoasa gingivală sunt mai multe cheratinizat decât mucoasa bucală; stratul epitelial bazal este plasat pe (b) o membrană bazală, constând din colagen, laminină și fibronectină, la rândul său situat direct pe (c) lamina propria sau submucoasă, ca strat cel mai interior, format din țesut conjunctiv. Prin urmare, reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți.

Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia [48,49]. Deși multe medicamente au fost formulate pentru administrarea orală transmucoasă pentru a trata atât afecțiunile locale, cât și cele sistemice, doar foarte puține studii au fost efectuate asupra flavonoidelor și a cancerului oral [50,51]. Aplicarea topică pe o zonă selectată a mucoasei (mucoasa gingivală mandibulară posterioară) a unui gel bioadeziv bogat în antocianine, care conține 10% (g/g) zmeură neagră, a produs niveluri salivare și tisulare detectabile de antocianine de zmeură neagră la voluntari sănătoși și a confirmat că gelul. -flavonoidele eliberate sunt ușor eliberate în mediul salivar și pătrund ușor în mucoasa bucală [52]. În mod similar, la voluntari sănătoși, aplicarea intraorală a aceluiași gel a crescut nivelul de antociani nu numai în saliva și țesuturile bucale, ci și în probele de plasmă [53]. Gelul de zmeură neagră a fost aplicat local de patru ori pe zi timp de șase săptămâni la 17 pacienți cu neoplazie intraepitelială orală și au fost evaluate biopsiile pre și post-tratament. Șapte pacienți au prezentat îmbunătățiri histopatologice, șase au prezentat o boală stabilă și patru semne de progresie. Apoi, autorii au investigat asocierea dintre pierderea heterozigozității și modificarea histologică a țesutului, deoarece pierderea heterozigozității este asociată cu dezvoltarea multor cancere umane, inclusiv OSCC.

S-a observat o reducere a pierderii heterozigozității la loci asociați genei supresoare tumorale: studiul a raportat astfel o asociere slabă între reducerea pierderii heterozigozității și îmbunătățirea gradului histopatologic [54]. În cele din urmă, aceiași autori au demonstrat că, la pacienții cu leziuni premaligne orale, aplicarea topică a gelului de fructe de pădure a modulat profilul de expresie al genelor neoplazice intraepiteliale orale, suprimându-le pe cele implicate în procesarea ARN, reciclarea factorului de creștere și inhibarea apoptozei. De asemenea, tratamentul a redus proteina COX (ciclooxigenază)-2 epitelială, densitatea vasculară în țesuturile conjunctive superficiale și genele asociate cu diferențierea keratinocitelor [55]. 7. Concluzii La sfârșitul acestui scurt sondaj, putem rezuma că dovezile actuale ale chimioprevenției cancerului oral uman prin flavonoide sunt încă fragmentare și neconcludente, dar totuși promițătoare, așa cum sugerează atât studiile epidemiologice, cât și preclinice. Este de remarcat faptul că activitatea anticanceroasă a acestor substanțe fitochimice a fost raportată pe larg. Au fost înregistrate rezultate promițătoare pentru EGCG și antociani din ceaiul verde și, respectiv, zmeura neagră, deși încă inconsecvente.

Sunt necesare studii suplimentare, efectuate după o abordare bazată pe dovezi. În special, sunt necesare studii clinice de fază III cu un număr mare de pacienți pentru a confirma eficacitatea flavonoidelor în prevenirea cancerului oral, precum și studii capabile să clarifice mecanismele implicate în chimioprevenția. În mod semnificativ, tehnologiile emergente pot maximiza potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, cum ar fi funcționalizarea cu nanoparticule și livrarea oro-transmucoasă, sporind eficacitatea acestor fitoconstituenți și îmbunătățind biodisponibilitatea lor locală și sistemică, cel mai important punct slab al terapiei nutriționale. În perspectivă, rezultatul major al acestor studii va fi acela de a descoperi din ce în ce mai mult relația de cauzalitate dintre fitochimicale și prevenirea și/sau tratamentul cancerului oral, minimizând astfel cauzalitatea.

Într-adevăr, beneficiile pot fi sporite și mai mult de alți factori de confuzie „care promovează sănătatea”, cum ar fi activitatea fizică și alte stiluri de viață asociate condițiilor de bunăstare. În sfârșit, trebuie să ținem cont de faptul că, în funcție de obiceiurile alimentare, suntem expuși zilnic la sute de fitochimice bioactive prezente în alimentele integrale. Prin urmare, efectele aditive și sinergice ale tuturor componentelor, identificabile în fructe și legume, sunt mai realist responsabile pentru proprietățile de promovare a sănătății atribuite acestor alimente, chiar dacă studiile in vitro/in vivo s-au concentrat în principal pe activitățile biologice specifice ale unui puţini metaboliţi vegetali.

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com