Diferite tipuri de boală cronică de rinichi (CKD) pe care trebuie să le cunoașteți

ali.ma@wecistanche.com

Partea Ⅱ: Markeri de proteine ​​​​și peptidice urinare în boala cronică de rinichi

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov și colab.

Abstract

Boala cronică de rinichi (CKD)este un tip nespecific deboală de rinichicare determină o scădere treptată a funcției renale (de la luni la ani). CKD(Boala cronică de rinichi)este un factor de risc semnificativ pentru deces, boli cardiovasculare și boli renale în stadiu terminal. BRC(Boala cronică de rinichi) de origini diferite pot avea aceleași manifestări clinice și de laborator, dar rate de progresie diferite, ceea ce necesită un diagnostic precoce pentru a fi determinat. Această revizuire se concentrează asupra biomarkerilor proteine/peptide ai cauzelor principale ale CKD(Boala cronică de rinichi): nefropatie diabetică, nefropatie IgA, nefrită lupică, glomeruloscleroză segmentară focală și nefropatie membranoasă. Abordările cu spectrometrie de masă (MS) au oferit cele mai multe informații despre conținutul de peptide și proteine ​​​​urinare în diferite nefropatii. Noile abordări analitice permit ca profilele de peptide proteomice urinare să fie utilizate ca instrumente de diagnostic precoce neinvazive pentru forme morfologice specifice deboală de rinichiși poate deveni o alternativă sigură la biopsia renală. Studiile MS ale mecanismelor patogenetice cheie ale progresiei bolii renale pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea de noi abordări pentru terapia țintită.

Click pentru beneficiile cistanche tubulosa și efectele secundare și pentru boli de rinichi

CLICK AICI PENTRU PARTEAⅠ & Ⅲ

4. Nefropatie membranoasă

Nefropatie membranoasă(MN) este o cauză principală a sindromului nefrotic (NS) la adulți. Această boală are o natură autoimună, care a fost confirmată de prezența autoanticorpilor la antigenele podocitelor, incluzând anticorpi la receptorii fosfolipazei A2 (aPLA2R) și 7A care conține trombospondină 1 (THSD7A)[97,98]. Cauzele secundare ale MN(Nefropatie membranoasă) includ consumul de droguri, infecțiile, bolile autoimune și cancerul [99]. Mecanismul primar al MN(Nefropatie membranoasă)este lezarea autoimună a podocitelor de către anticorpii receptorului fosfolipazei A2, ceea ce duce la proteinurie masivă. Diagnosticul și tratamentul acestei boli se bazează în prezent pe determinarea titrului de anticorpi aPLA2R. Căutarea de markeri suplimentari pare promițătoare în tipul aPLA2R negativ de MN idiopatic(Nefropatie membranoasă). MN(Nefropatie membranoasă)studiile pe pacienți oferă analize transversale comparative ale proteomului din MN(Nefropatie membranoasă)comparativ cu alte tipuri de nefrită nefrotică și martori sănătoși. Panoul de markeri specifici de proteine ​​urinare care disting MN(Nefropatie membranoasă)de la alte nefropatii include niveluri scăzute de proteină deget de zinc ZFPM2, proteină care leagă E1A și proteină asociată cu microtubuli tauAP-3 subunitatea complexă delta-1 [54], precum și niveluri crescute de globulină care leagă tiroxină (SERPINA7)[50], proteina membranei lizozomului-2(LIMP{-2)[56], plasminogen [54], LDB3, PDLI5 [100] și afamină [55,57]. O comparație a probelor de la pacienți cu MN APLA2R-pozitiv și MN APLA2R-negativ, precum și indivizi sănătoși, a evidențiat niveluri semnificativ mai mari de A1AT și foamete în grupul cu MN pozitiv [101]. O combinație de proteină4 care leagă retinolul urinar și proteina 3 bogată în acid glutamic care leagă domeniul SH3 poate diferenția MCD de DN. În mod similar, o combinație de afamină urinară și raportul C3 urină/plasmă poate diferenția MN de DN[55].

În general, markerii găsiți în MN(Nefropatie membranoasă)joacă un rol în calea clasică de activare a complementului și răspunsuri imune, adeziunea celulară, endocitoza mediată de receptor, degranularea trombocitelor și cascada de coagulare [57]. LIMP-2 joacă un rol esențial în reglarea răspunsului imun inflamator în țesutul renal [56] și reflectă infiltrarea tisulară de către celulele imune. LMP-2 poate ajuta, de asemenea, la determinarea activității bolii. Proteinele LDB3 și PDL5 joacă un rol în modificarea citoscheletului podocitelor, ceea ce poate duce la proteinurie. Afamin, a cărui creștere este asociată cu MN idiopatică(Nefropatie membranoasă), este cel mai promițător MN specific(Nefropatie membranoasă)marker, deoarece semnificația acestuia a fost confirmată în mai multe studii (Tabelul 2).

Tabelul 2. Markeri potențiali de proteom urinar în diferite nefropatii.

5. Nefropatie IgA

nefropatie IgA(IgAN) este cea mai frecventă formă de boală glomerulară cronică la adulți. În Europa, frecvența IgAN(nefropatie IgA) variază de la 19 la 51 la sută din biopsiile renale efectuate pentru boli glomerulare [102-104]. Pacienții cu lgAN au adesea niveluri crescute de IgA1 cu O-glicani cu deficit de galactoză în regiunea balama. Nivelurile sanguine ale unei IgA1 glicozilate aberant sunt mai mari în IgAN(nefropatie IgA)decât la martorii sănătoşi sau pacienţii cu alteleboli de rinichi. S-a demonstrat că producția de anticorpi IgA1 cu deficit de galactoză, formarea de complexe imune și acumularea acestor complexe în mezangiu inițiază leziuni renale [105]. Mai mult, activarea căilor alternative ale complementului a potențat leziunile tisulare [106]. Receptorul transferinei (CD71) de pe celulele mezangiale umane poate lega complexele imune care conțin IgA cu deficit de galactoză [107].

Aproximativ 40 de markeri proteici urinari care diferențiază IgAN(nefropatie IgA) have been described, >dintre care 20 sunt specifice numai pentru lgAN (Tabelul 2). Nivelurile de complement C9, regiunea C a lanțului kappa de Ig și trei cheratine citoscheletice (tip I (10) și tip I (1 și 5)) s-au schimbat sincron în glomeruli (probă de biopsie) la pacienții cu lgAN în comparație cu țesutul renal intact. zone ale pacienţilor cu tumori [59]. Nivelurile modificate de 30 de proteine ​​urinare și patru potențiali markeri (molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAMl), inhibitorul metaloproteinazei 1, antitrombina IIl și adiponectină) au fost dezvăluite în IgAN (nefropatie IgA) cu proteinurie scăzută (<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">nefropatie IgA), datorită scăderii degradării colagenului și inhibării colagenazei în fibroza renală [62].

Alți markeri potențiali specifici pentru lgAN includ niveluri crescute de adiponectină 60], 2-macroglobulină, complement C4a, protrombină [63], antitrombină II [60,63], -1glicoproteină B [64], glicoproteină 2, factor de creștere epidermică, moleculă asemănătoare CMRF35-, protocadherină, uteroglobină, dipeptidil peptidază IV, proteină 3 care conține repetiții NHL și CD84 [36] și niveluri scăzute de fibulină-5, membru al familiei YIP1 3 , propunând [108], aminopeptidaza N [65] și fragmentul LG3 al endorse Pellin [64]. Ultima a fost singura proteină scăzută în IgAN mai grele(nefropatie IgA)cu o rată de filtrare glomerulară mai lentă [64]. În același timp, nivelurile ridicate de LG3 ar putea inhiba angiogeneza și ar putea fi responsabilă pentru pierderea funcției renale în alte IgAN.(nefropatie IgA)pacienţi [64]. Deși datele privind modificările nivelului vasorinei sunt inconsistente [36,65], aceasta poate fi considerată și o IgAN specifică.(nefropatie IgA)marker. Antitrombina I este deosebit de remarcabilă ca singurul marker specific IsAN confirmat în două studii independente [60,63].

6. Nefropatie diabetică

Nefropatie diabetica(DN) afectează aproximativ 30-40 la sută dintre pacienții cu diabet zaharat (DZ) și este principala cauză a BRC(Boala cronică de rinichi)și boala renală în stadiu terminal (IRST) în întreaga lume, în special în țările cu venituri mari și medii. DN(Nefropatie diabetica)duce la extinderea mezangială glomerulară; îngroșarea membranei bazale; și, în mod caracteristic, progresia glomerulosclerozei nodulare datorată hiperfiltrației glomerulare [109.

Matricea de DN specific potențial(Nefropatie diabetica) markers in the urine includes >10 proteine ​​(Tabelul 2), cu niveluri crescute de proteină care leagă vitamina D, calgranulină B, hemopexină [71l, zinc- 2-glicoproteină [71,74], 408 glicoproteine ​​N-legate [73], cistatina C, ubiquitină, -1-glicoproteina acidă 1, factorul derivat din epiteliul pigmentar [74], proteina celulei Clara CC16 [76] și fibronectină [110], precum și scăderea nivelurilor de transtiretină [71,74] și niveluri diferite în schimbare a -1 precursorului de microglobulină/bicunină (AMBP) [71,74,75].

Creșteri semnificative ale nivelurilor urinare de B-glicoproteină (7-ori), 2-glicoproteinei care conține zinc (de 5,9-ori), 2-HSglicoproteinei (4.{{ de 8}}ori), proteină care leagă vitamina D (de 4 ori), calgranulină B (de 3 ori), A1AT (de 2 ori) și hemopexină ( 2.4-ori) DN ​​distins cu încredere(Nefropatie diabetica)cu macroalbuminurie din DZ fără albuminurie[71]. În schimb, o scădere semnificativă a transtiretinei (de 4,3-ori), apolipoproteinei A1 (de 3,2-ori), AMBP (de 1,6-ori) și proteinei plasmatice care leagă retinolul 1.52-fold) a fost observată în DN(Nefropatie diabetica)cu macroalbuminurie [71]. Un studiu model cu proteine ​​selectate a sugerat semnificația catepsinei A, a mucinei 1, a activatorului gangliozid GM2, a proteinei 1 asemănătoare SPARC și a fosfatazei acide lizozomale în prognosticul nefavorabil al dezvoltării precoce a DN.(Nefropatie diabetica), precum și în fibroza renală [111]. O combinație de 408 glicoproteine ​​N-legate, A1AT și ceruloplasmină s-a dovedit a fi capabilă să distingă microalbuminuria și normoalbuminuria în DN(Nefropatie diabetica)pacienţi [73]. Haptoglobina urinară și AMBP pot face diferența între pacienții diabetici cu și fără DN(Nefropatie diabetica)[75]. Excreția crescută a proteinei CC16 din celule Clara de 15,8 kDa a fost asociată cu disfuncția tubulară proximală la pacienții cu DZ cu micro- sau macroalbuminurie, comparativ cu pacienții cu DZ fără albuminurie și martori sănătoși [76]. Nivelurile de osteopontină și fibronectină au fost, de asemenea, mai mari în DN(Nefropatie diabetica)comparativ cu cei din DZ și creșteri ale neprilizinei urinare și VCAM-1 au fost observate după tratamentul cu losartan în DN(Nefropatie diabetica) [110].

Un studiu longitudinal al DZ de tip 2 a evidențiat o creștere a transtiretinei/prealbuminei urinare și a regiunii lanțului C lg kappa în 0-5 ani de la debutul D; apariția cistatinei C și a ubiquitinei după 5-10 ani; și detectarea -1-glicoproteinei acide 1, apolipoproteinei A1, AMBP, factorului derivat din epiteliul pigmentar și -2-glicoproteinei zincului după 10-20 ani [74]. Glicația neenzimatică a acestor proteine ​​și a peptidelor lor interferează cu reabsorbția tubulară normală și poate duce la deteriorarea tubilor proximali și la excreția directă a proteinelor în urină.

Per total, DN-ul mai sus menționat(Nefropatie diabetica)markerii pot reflecta procesele de atrofie tubulară și fibroză tubulointerstițială, dintre care multe sunt importante pentru DN(Nefropatie diabetica)prognoză. Zinc- 2-glicoproteina, transtiretina și AMBP trebuie remarcate în mod special, deoarece semnificația lor prognostică a fost confirmată în cel puțin două studii independente [71,74,75].

7. Nefrita lupică

Nefrita lupică(LN) este una dintre cele mai frecvente și severe complicații ale lupusului eritematos sistemic și apare de obicei la cel puțin 3-5 ani după debutul bolii. Mecanismele de afectare a glomerulului renal pot fi găsite în depunerea complexelor imune sau a autoanticorpilor cu activarea ulterioară a complementului [112].LN(Nefrita lupică) duce la afectarea severă a rinichilor care avansează la boală renală în stadiu terminal dacă nu este tratată în mod adecvat. Cel mai important obiectiv pentru LN(Nefrita lupică)tratamentul constă în evaluarea dinamică a gradului de activitate a leziunii renale, deoarece markerii de activitate disponibili (proteinurie zilnice, eritrociturie, complement și anticorpi antinucleari) nu sunt informative. LN(Nefrita lupică)în prezent, pacienții trebuie să fie supuși mai multor biopsii de rinichi pentru a monitoriza LN(Nefrita lupică)activitatea în timpul terapiei imunosupresoare pentru a determina unde LN(Nefrita lupică)tratamentul trebuie continuat sau anulat. În acest caz, este nevoie de LN foarte sensibil și specific(Nefrita lupică)markeri capabili să prezică exacerbarea bolii sau să indice eficacitatea insuficientă a terapiei.

Doar câțiva potențiali markeri proteici urinari specifici pentru LN(Nefrita lupică)se poate observa (Tabelul 2). O pereche de peptide, „3340” și „3980” (m/z), au făcut posibilă diferențierea unui LN acut(Nefrita lupică)stare de la LN(Nefrita lupică)remisie cu sensibilitate de 92 la sută și specificitate de 92 la sută înainte de orice modificare a parametrilor clinici (raportul proteină urinară/creatinină, anticorpi la ADN, hematurie, creatinina serică etc.). Mai mult, aceste peptide au fost capabile să prezică recidiva precoce și remisiunea [66].

Fragmente particulare de hepcidină, împreună cu fragmente de A1AT și albumină, s-au dovedit a fi mai semnificative decât ciclul LN de erupție renală a lupusului eritematos sistemic.(Nefrita lupică)într-un studiu dinamic asupra proteomului urinar [67l. Expresia alterată a hepcidinei 20 ar putea fi un marker al erupției renale, în timp ce o creștere a hepcidinei 25 după tratament ar putea fi utilizată pentru a estima eficacitatea terapiei [67].

Clasificatorul bazat pe 172 de peptide a diferențiat în mod fiabil 92 LN(Nefrita lupică)cazuri de CKD generală(Boala cronică de rinichi)grup (1180 de pacienți) și a identificat proteina S100-A9 ca un alt LN specific(Nefrita lupică)marker, al cărui nivel crescut s-a dovedit a fi esențial pentru LN(Nefrita lupică)diferențiere în combinație cu niveluri crescute de peptide de colagen și uromodulină, precum și niveluri scăzute de clusterină, -2-microglobulină și -2-HS-glicoproteină [54].

-1-Antichimotripsina (SERPINA3) este un alt potențial LN specific(Nefrita lupică)marker în urină și singurul LN(Nefrita lupică)marker a cărui semnificație a fost confirmată în două studii independente [68,69]. Împreună cu haptoglobina și proteina de legare a retinolului, SEPINA3 a fost semnificativ crescută în LN activ(Nefrita lupică)comparativ cu LN inactiv(Nefrita lupică)[68]. Mai mult, SERPINA3 a demonstrat o corelație moderat pozitivă cu LN(Nefrita lupică)activitate histologică, care a fost confirmată prin imunohistochimie [69].

În general, LN descris(Nefrita lupică)markerii fac posibilă evaluarea activității bolii și a acumulării de fibroză în rinichi, care sunt foarte importante în practica clinică în gestionarea pacienților. Nivelurile crescute ale unor proteine ​​pot sugera disfuncție tubulară în timpul formei acute a bolii [68].

8. Markeri de proteine ​​urinare nespecifice

Uromodulina, colagenii, AlAT și fragmentele acestora sunt principalii markeri nespecifici ai proteinei urinare care au fost identificați în toate nefropatiile menționate mai sus (Tabelul 2), precum și în multe alte tulburări asociate cu disfuncția renală sau proteinuria [17-39] . Uromodulina este o glicoproteină ancorată cu glicozilfosfatidilinozitol (GPI) specific rinichilor, produsă exclusiv de celulele epiteliale care căptușesc membrul ascendent gros al ansei lui Henle și este o componentă normală a urinei. Peptidele de colagen sunt de asemenea prezente în mod normal în urină și reflectă turnover-ul matricei extracelulare în țesuturile renale. Cu toate acestea, ambele componente obișnuite ale urinei pot indica modificări patologice. Uromodulina poate fi, de asemenea, un potențial biomarker relevant pentru funcția tubulară și CKD(Boala cronică de rinichi)[113]. Nivelul fragmentelor de colagen se corelează puternic cu inițierea DN(Nefropatie diabetica)[13,17,19,45,72]; modificări cantitative ale acestor fragmente în urină au fost observate cu 3-5 ani înainte de dezvoltarea macroalbuminuriei [19]. În general, compoziția calitativă a fragmentelor de colagen poate varia în diferite nefropatii [45,47,54,72].

Spre deosebire de uromodulină și peptidele de colagen, apariția AlAT în urină este întotdeauna asociată cu un anumit tip de patologie și poate reflecta stresul podocitelor [53]. În mod remarcabil, a fost observată o creștere a AlAT urinar în toate nefropatiile analizate în studiul de față (Tabelul 2).

În general, evaluarea markerilor nespecifici în combinație cu markerii specifici a îmbunătățit semnificativ diferențierea nefropatiilor. În special, nivelurile a șase peptide UMOD și A1AT au fost diferențiate între proliferative și neproliferative (inclusiv MCD, MN, FSGS și IgAN(nefropatie IgA)) formele glomerulareboli de rinichi[58]. Mai mult decât atât, s-a demonstrat că supraexprimarea uromodulinei predispune la CKD(Boala cronică de rinichi)precum nefropatia hipertensivă și DN(Nefropatie diabetica)[114]. Detectarea fragmentelor de colagen împreună cu fragmentul LG3 al endorepelinei este crucială pentru diagnosticarea IgAN(nefropatie IgA), deoarece colagenul poate indica o evoluție mai severă a bolii cu angiogeneză afectată și dezvoltarea rapidă a fibrozei renale [64]. Estimarea nivelurilor de A1AT, uromodulină, transferinei, albuminei serice și -1- -glicoproteinei este, de asemenea, importantă în lgAN, deoarece astfel de niveluri reflectă procese patologice comune, inclusiv apoptoza îmbunătățită, inflamația, coagularea și activarea complementului [45,54, 61,62,64,65,72].

9. Concluzii

Rezultatele cercetării indică marele potențial al analizei proteomice pentru diagnosticul neinvaziv alboli de rinichi, clarificarea principalelor mecanisme patogenetice ale progresiei bolii și determinarea țintelor de acțiune pentru inhibarea progresiei bolii. Spre deosebire de biopsia renală, analiza proteomică a urinei este sigură și de încredere și poate fi repetată de mai multe ori pentru monitorizarea bolii. Profilul urinar proteomic oferă informații prețioase despre principalele procese patologice care apar în țesuturile renale în momentul examinării.

Principala caracteristică a analizei proteomice este că mulți dintre markerii detectați în urină sunt observați ca rezultat al pătrunderii proteinelor din sânge (albumină, proteine ​​care leagă retinolul etc.) sau ca reflectări ale proceselor patologice comune, cum ar fi acumularea de matrice extracelulară. (colagen și A1AT), depunerea de complexe de imunoglobuline, activarea complementului, apoptoza, oxidarea lipidelor și disfuncția tubulară (-2-microglobulină, uromodulină etc.) cu proteinurie ridicată. În acest caz, este crucial să se evalueze modificările cantitative ale acestor indicatori pentru a reflecta cu exactitate activitatea de prelucrare și severitatea daunelor.

Unul dintre cele mai importante obiective ale analizei proteomice a urinei la pacienții cu BRC(Boala cronică de rinichi)este determinarea biomarkerilor specifici bolii sau a combinațiilor acestora. Proteinele extrase pentru prima dată merită cea mai mare atenție, deoarece pot reflecta cele mai importante etape patogenetice în dezvoltarea bolii. De exemplu, CD44, un marker al celulelor epiteliale parietale activate, poate reflecta procesele de glomeruloscleroză în MN[50] sau IgAN(nefropatie IgA)[38]dar, în același timp, poate fi și o caracteristică esențială pentru diferențierea FSGS de MCD [52]. DPEP1, identificat în principal în FSGS, se crede că reflectă activarea TRPC6 în podocite [52]; proteina ribozomală ubiquitin-60S L40 (UBA52), care este un marker al stresului celular; sau componente ale citoscheletului podocitelor care sunt deteriorate de anticorpi [49,115]. Apolipoproteinele, care pot juca un rol potențial în patogeneza FSGS ca „factori de permeabilitate”]116l, precum și proteine ​​ale căror roluri nu sunt încă complet înțelese, cum ar fi proteina membranei lizozomului-2 și afamina în MN[56,57] și fragmentul 3(LG3) asemănător lamininei G al aprobă Pellin în IgAN(nefropatie IgA)[64], pot reflecta procese patologice și ar putea deveni ținte pentru noi abordări ale terapiei imunosupresoare sau nefroprotectoare. În plus, modificările dinamice pozitive ale profilului proteomic după terapia desemnată pot ajuta la confirmarea dacă medicamentele prescrise au fost alese corect și ajută la obținerea rezultatelor dorite. Cu toate acestea, în ciuda validării CKD(Boala cronică de rinichi)273 clasificator în mai multe studii, este nevoie de a dezvolta în continuare noi panouri cu specificitate crescută pentru nefropatiile specifice. Acesta pare să fie cel mai important obiectiv pentru cercetările ulterioare în proteomică.

Referințe

1. Boală de rinichiÎmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO).KDIGO Ghid de practică clinică pentru glomerulonefrită;RinichiSuplimente internaționale; Nature Publishing Group: New York, NY, SUA, 2012.

2. National Kidney Foundation.K/DOQI ghiduri de practica clinica pentruboală cronică de rinichi: Evaluare, clasificare și stratificare. A.m. J. Kidney Dis.2002, 39, 1-266.

3.Sarnak, MJ;Levey, AS;Schoolwerth, AC;Coresh, J;Culleton,B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Kag, MJ; et al.Boală de rinichica factor de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Circulație 2003, 108, 2154-2169. [CrossRef] [PubMed]

4. Alani, H: Tamimi, A.; Tamimi, N.Comorbiditatea cardiovasculară înboală cronică de rinichi: Cunoștințele actuale și nevoile viitoare de cercetare. World J. Nephrol.2014, 3, 156-168. [CrossRef] [PubMed]

5. Hsu, C; Ordonez, J: Chertow, G.; Fan, D.; McCulloch, C.; Go, A. Riscul de insuficienta renala acuta la pacientii cuboală cronică de rinichi. Kidney Int.2008, 74, 101-107. [CrossRef] [PubMed]

6. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Culleton, B.; House, A.; Rabbat, C.; Fok, M.; McAlister, F; Garg, AXBoală cronică de rinichiși riscul de mortalitate: o revizuire sistematică. J. Am. Soc. Nephrol.2006, 17, 2034-2047. [CrossRef]

7. Hsu. C.-Y: Iribarren, C; McCulloch, CE; Darbinian, J.; Du-te, ASFactori de risc pentru etapa finalăRenalBoala: 25-an de urmărire. Arc. Intern. Med. 2009,169, 342-350. [CrossRef]

8. Hill, NR; Fatoba, ST; Bine, JL; Hirst, J.; O'Callaghan, CA; Lasserson, D.; Hobbs, R. Prevalența globală aBoală cronică de rinichi—O revizuire sistematică și o meta-analiză. PLoS ONE 2016, 11,e0158765. [CrossRef]

9, Schieppati, A.; Remuzzi, G. Bolile renale cronice ca problemă de sănătate publică: Epidemiologie, implicații sociale și economice. Kidney Int.2005, 68, S7-S10. [CrossRef]

10. Bommer, J.Prevalența și aspectele socio-economice aleboală cronică de rinichi. Nephrol.Dial. Transplant.2002, 17,8-12.[CrossRef]

11. Vos, T.; Allen, C.; Arora, M; Frizer, RM; Bhutta, ZA; Brown, A.; Carter, A.; Casey, DC; Charlson, FJ.; Chen, AZ; et al. Incidența, prevalența și anii trăiți cu dizabilități globale, regionale și naționale pentru 310 de boli și leziuni, 1990-2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.Lancet 2015, 388, 1545-1602. [CrossRef]

12. Dhaun, N.; Bellamy, CO; Cattran, DC; Kluth, DCUutilitatea biopsiei renale în managementul clinic alboala renala. RinichiInt. 2014, 85, 1039-1048. [CrossRef] [PubMed]