Progresul cercetării pe mecanismele de acțiune ale extractelor Cistanche Deserticola MA în prevenirea osteoporozei ⅱ
Mar 14, 2025
2. Căile de semnalizare clasice implicate în metabolismul oaselor în osteoporoză
Osteoporoza se caracterizează în primul rând prin pierderea osoasă și deteriorarea microarhitecturii osoase. Osteoclastele, celulele primare responsabile de degradarea matricei osoase, joacă un rol crucial în progresia treptată a osteoporozei atunci când funcția lor devine anormală. Osotul țesut își menține rezistența mecanică și capacitatea de auto-reparare printr-un proces de remodelare continuă, în care osteoclastele resorbe os vechi, urmate de osteoblaste care formează oase noi pentru a-l înlocui. Resorbția osoasă durează de obicei4–6 săptămâni, în timp ce formarea oaselor necesită aproximativ4–6 luni. În condiții sănătoase, echilibrul dintre resorbția osoasă și formarea este strâns reglementat și critic pentru menținerea densității osoase normale și a homeostazei minerale [49-50]. Cu toate acestea, în osteoporoză, acest echilibru este perturbat, ceea ce duce la slăbirea funcției osteoblastului și a activității osteoclastului îmbunătățit. În consecință, formarea osoasă nu poate ține pasul cu ritmul resorbției osoase, ceea ce duce la reducerea masei osoase și la creșterea fragilității scheletice [51]. The development of osteoporosis is closely related to bone metabolism imbalance and involves multiple classical signaling pathways, including the osteoprotegerin (OPG)/receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK)/RANK ligand (RANKL), Wnt/ -catenin, bone morphogenetic protein-small mothers against decapentaplegic (BMP-Smad), Hedgehog, Notch și căi de semnalizare a chemokinei.
Suplimente de cistanie din plante pentru promovarea resorbției osoase
2.1 Calea de semnalizare OPG/RANK/RANKL
Calea de semnalizare OPG/RANK/RANKL este una dintre cele mai studiate căi studiate în homeostazia osoasă și promovează eficient diferențierea și activitatea osteoclastelor [52-53]. După ce a fost secretat de osteocite, RANKL se leagă de receptorul său specific, Rank, pe osteoclaste, sporind diferențierea și activarea acestora [54]. OPG, un receptor decorat produs în principal de osteoblaste, concurează cu rangul pentru a regla negativ diferențierea osteoclastului [55]. După legare, RANKL și RANK formează un trimer care recrutează factorul 6 asociat al receptorului factorului de necroză tumorală (TRAF -6). TRAF -6 reglează maturizarea, diferențierea sau apoptoza osteoclastului prin activarea factorului nuclear kappa-light-chain-enhancer al celulelor B activate (NF-κB) prin inhibitor-κB kinaze și Kinază inductoare NF-B [56]. TRAF -6 poate activa, de asemenea, celular Src (C-Src), care stimulează fosfatidilinositolul 3- kinază (PI3K). PI3K activează proteina kinaza B (serină Akt/treonină kinază), care ulterior reglează diferențierea osteoclastului [57].
Mai mult decât atât, interacțiunea RANKL/RANK activează calea de semnalizare a proteinei kinazei (MAPK) activate de mitogen prin kinaze 1 și 2 reglementate de semnal extracelular (ERK1/2), kinază N-terminală C-Jun (JNK) sau P38MAPK [58-59]. Calea MAPK activează factori de transcripție, cum ar fi C-FOS, proteina activatoare 1 (AP -1) și factorul nuclear al celulelor T activate citoplasmice 1 (NFATC1), care la rândul lor reglează expresia metaloproteinazelor matrice (MMP) pentru a stimula osteoclast diferențiere precursoare în osteoclast [60]. Studii recente au arătat că proteina fosfatază 2A promovează expresia RANKL [61]. În plus, receptorul 4 cuplat cu proteine G-cuplat de leucină (LGR4), care conține proteine G (LGR4), a fost identificat ca un alt receptor pentru RANKL, legându-se competitiv la RANKL și inhibând calea de semnalizare clasică RANKL/RANK în timpul diferențierii osteoclastului [62].
2.2 Calea de semnalizare Wnt/ -Catenin
Calea de semnalizare Wnt include atât căi canonice, cât și non-canonice, printre care s-a dovedit că calea de semnalizare canonică Wnt joacă un rol deosebit de important în remodelarea oaselor de către osteoblaste [63]. În osteoblaste, proteinele Wnt se leagă de proteina 5/6 legată de receptorul lipoproteinei cu densitate mică (LRP5/6) și receptorii frizzled pe membrana osteoblastului, promovând stabilizarea intracelulară-catenină [64]. -Catenina se poate transloca apoi în nucleu, unde reglementează expresia factorului 2 de transcripție legat de RUCT (Runx2), un factor cheie de transcripție specific osteoblastului, influențând astfel activitatea osteoblastului [65]. Mai mult, calea de semnalizare Wnt/ -Catenină promovează diferențierea celulelor stem mezenchimale (MSC) în osteoblaste și împiedică diferențierea lor în adipocite sau osteoclaste [66]. Acumularea -Cateninei facilitează, de asemenea, diferențierea osteogenă a MSC -urilor [67]. Ca atare, calea de semnalizare Wnt/ -Catenină poate servi ca o țintă terapeutică critică pentru osteoporoză.
2,3 Calea de semnalizare BMP-SMAD
Proteinele morfogenetice osoase (BMPs) sunt membri importanți ai superfamiliei factorului de creștere transformant-beta (TGF-), cu BMP2, 4, 7 și 9 jucând roluri cruciale în diferențierea osteoblastului [68]. BMP -urile se leagă de receptorii specifici de pe membrana celulară, ceea ce duce la fosforilarea proteinelor SMAD din aval, care activează ulterior factori de transcripție, cum ar fi Runx2 și Osterix. Calea de semnalizare TGF îmbunătățește formarea osoasă indusă de BMP prin creșterea expresiei BMP. Resorbția osoasă induce recrutarea osteoblastului sub influența unui gradient de concentrație TGF - 1 [69]. Calea de semnalizare BMP -2 promovează în primul rând proliferarea MSC -urilor și diferențierea lor specializată în osteoblaste, asigurând astfel repararea țesuturilor osoase [70].
2.4 Calea de semnalizare a ariciului
Calea de semnalizare a ariciului este compusă din liganzi de arici (IHH, SHH, DHH), receptori (patch -uri, smo (netezite)) și molecule de semnalizare intracelulară (de exemplu, GLI oncogenes) [71]. Calea ariciului promovează diferențierea MSC-urilor în osteoblaste și împiedică diferențierea lor în adipocite prin reglarea expresiei RUNX2, atenuând astfel scăderea legată de vârstă a numărului de osteoblast și a pierderii osoase [72]. Această cale îmbunătățește, de asemenea, expresia osterixului (OSX), un factor de transcripție esențial pentru maturizarea osteoblastului [73].
2.5 Calea de semnalizare Notch
Rolul căii de semnalizare Notch în metabolismul osoasă rămâne controversat. Studiile au arătat că liganzii de Notch Jagged și Delta se pot lega de receptorii Notch și pot promova translocarea domeniului intracelular Notch în nucleu, facilitând astfel diferențierea osteoblastului in vitro [74]. Cu toate acestea, unele cercetări indică faptul că Notch Homolog 1 (NOTCH1) inhibă osteoclastogeneza, în timp ce Notch2 îmbunătățește diferențierea osteoclastului [75]. Prin urmare, rolul căii de semnalizare Notch în remodelarea oaselor necesită clarificări suplimentare.
2.6 Calea de semnalizare MAPK
Calea de semnalizare a proteinei kinazei (MAPK) activate de mitogen (MAPK) este foarte conservată pe parcursul evoluției biologice și este implicată pe scară largă în diferite procese fiziologice și patologice [76]. În celulele eucariote, există mai multe căi MAPK pentru a regla activitățile de viață, cum ar fi expresia genelor, moartea celulelor programate și diferențierea celulelor [77]. Printre acestea, P38, ERK1/2 și JNK -urile sunt cele mai studiate căi MAPK studiate. Ei transmit semnale în aval la RANKL, care se leagă de receptorul de rang pentru a activa factorul de transcripție AP -1, propagând în continuare calea de semnalizare [78].
2.7 Interrelații între căile de semnalizare legate de metabolismul osoase
Aceste căi de semnalizare reglează în colaborare echilibrul dintre formarea oaselor și resorbție. Interrelațiile lor sunt ilustrate în figura 1, iar regregarea lor este un mecanism cheie care stă la baza osteoporozei. Dezvoltarea medicamentelor și strategiile de reglementare care vizează aceste căi devin direcții importante pentru tratamentul cu osteoporoză.
3. Mecanisme aleCistanche Deserticolaîn efectele anti-osteoporoză
Studiile au arătat căCistanche DeserticolaExtractul (CDE) are efecte terapeutice asupra osteoporozei, în principal prin influențarea activităților osteoblastelor și osteoclastelor, atenuând astfel simptomele osteoporozei [79].Cistanche Deserticolași componentele sale active demonstrează potențial pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei prin diferite mecanisme, inclusiv imitarea estrogenului la pierderea osoasă în postmenopauză, promovând activitatea osteoblastului și îmbunătățind depunerea minerală, oferind protecție antioxidantă pentru a reduce deteriorarea stresului oxidativ la celulele osoase și reglarea căilor de semnalizare cheie implicate în metabolismul oase, cum ar fi NF-κ-κ, PI3K/AKT, AKT, ca NF-κ-κ, PI3K/AKT, AKT,, cum ar fi NF-κB, PI3K/AKT, AKT,, cum Wnt/ -catenin și MAPK [80-82]. Aceste efecte combinate nu numai că inhibă formarea și activitatea osteoclastelor, ci și promovează formarea osoasă nouă, îmbunătățind microarhitectura și puterea osoasă. Mecanismele sunt rezumate în tabelul 3. Prin urmare, CDE este considerat un compus natural promițător pentru terapia anti-osteoporoză.
Cu toate acestea, cercetările actuale asupra efectelor anti-osteoporoză ale CDE nu au suficiente date de studiu clinic din cauza mai multor provocări. În primul rând, cercetări cu privire laCistanche DeserticolaÎn mod tradițional, s-a concentrat pe proprietățile sale de tonifiere a rinichilor și de întărire a yang-urilor în medicina tradițională chineză, cercetările medicale moderne asupra rolului său în osteoporoză începând relativ târziu, lăsând studiile fundamentale subdezvoltate. În al doilea rând, costul ridicat al studiilor clinice, combinat cu randamente relativ mici de pe piața medicamentelor pe bază de plante, limitează sprijinul financiar pentru cercetare. În plus, studiile clinice pentru medicina tradițională chineză trebuie să respecte standardele medicale moderne, dar complexitatea formulărilor pe bază de plante, însoțite de reglementări și standarde incomplete, prezintă bariere semnificative. Lipsa colaborării internaționale constrânge în continuare resursele de cercetare și asistența tehnică.
Mai mult decât atât, procesele de absorbție, distribuție, metabolism și excreție (ADME) ale CDE nu sunt încă înțelese pe deplin. Studiile existente sugerează că glicozidele și polizaharidele sale feniletanoide sunt absorbite în primul rând prin intestin, distribuite organelor precum ficat, rinichi și oase, metabolizate în ficat și intestin și, în cele din urmă, excretate prin urină și fecale [83-85]. Cercetările viitoare sunt necesare pentru a elucida în continuare procesul ADME și relația sa cu efectele farmacologice.
