Comparații ale peisajului imunologic între pacienții cu COVID-19, gripă și virusul respirator sincițial prin analiza grupării

Pentru a afla mai multe informații, vă rugăm să contactațidavid.wan@wecistanche.com

a b s t r a c t

fundal:  COVID-19 are mai puternic infecțiozitate și a superior risc pentru severitate decât cel mai alte respiratorii contagioase boli. The mecanisme care stau la baza acest diferență rămâne neclar.

Metode: Noi comparat cel imunologic peisaj între COVID-19 și Două alte contagios respiraterie boli (înfluenza și respirator sincitial virus (RSV)) de gruparea analiză de cel Trei dis-uşurează bazat pe 27 imun semnături' scoruri.

Rezultate: Noi identified Trei imun subtipuri: Imunitate-H, Imunitate-M, și Imunitate-L, care dis-jucat înalt, mediu, și scăzut imun semnături, respectiv. Noi găsite20 la sută, 35,5 la sută,și44,5 la sută de COVID-19 cazuri inclus în Imunitate-H, Imunitate-M, și Imunitate-L, respectiv; toate înfluenza cazuri au fost inclus în Imunitate-H; 66,7 la sutăși33,3 la sutăde RSV cazuri a aparținut la Imunitate-H și Imunitate-L,respectiv. Aceste date indica acea cel mai COVID-19 pacientii avea mai slab imun semnături decât înfluenza și RSV pacientii, la fel de dovedit de 22 de cel 27 imun semnături având inferior scorurile de îmbogățire în COVID-19 decât în înfluenza și/sau RSV. The Imunitate-M COVID-19 pacientii a avut cel cea mai înaltă expresie niveluri de AS2 și IL-6 și cel mai jos virale încărcături și au fost cel cel mai tânăr.  În contrast,  imunitatea-H COVID-19 pacientii a avut cel cel mai jos expresie niveluri de AS2 și IL-6 și cel mai inalt virale încărcături și au fost cel cel mai vechi. Cel mai imun semnături a avut inferior îmbogăţire niveluri în cel intens îngrijire unitate(UTI) decât în non-UTI pacientii. Gene ontologie analiză a aratat acea cel înnăscut și adaptativ răspunsuri imune au fost semnificantly regulat jos în COVID-19 impotriva sănătos indivizii.

Concluzii: Comparativ la înfluenza și RSV, COVID-19 afișat semnificantly diferit imunological profiles. Elevat imun semnături sunteți asociate cu a mai bine prognoză în COVID-19 pacientii.

@ 2021 The Autor(s). Publicat de Elsevier B.V. pe în numele de Cercetare Reţea de Computațională și Structurale Biotehnologie. Acest este un acces deschis articol sub cel CC DE-NC-ND licență

Click aici pentru a afla mai multe despre Cistanche

1. fundal

The coronavirus boala 2019 (COVID-19) cauzat de cel acută severă respirator sindrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) are fost raportat la depaseste 126 milion cazuri și a rezultat în Mai mult decât2.7 milion decese la nivel global la fel de de Martie 26, 2021 [1]. COVID-19acțiuni asemănătoare clinic prezentări cu înfluenza și sincițială respiratorie virus (RSV), astfel de la fel de tuse, febră, severă plămâni infectii,și ocazional respirator eșec provocând decese [2], cu toate acestea,COVID-19 are de asemenea demonstrat distinct clinic caracteristici,

astfel de la fel de gastrointestinal disconfort, nerv leziuni, și hipogeuzie[3,4]. Comparativ la alte contagios respirator boli, astfel de ca înfluenza și RSV, COVID-19 are mai puternic infecțiozitate și a superior -risc pentru severitate,   astfel de la fel de respirator suferință și sistematic înflammația  [3,5].  Mai mult Serios,  COVID-19  de multe ori are a  incubație lungă perioadă acea semnificantly crește este transmisibilitate[3,5,6]. Spre deosebire de mulți alte respirator virusuri, SARS-CoV-2 infectție Mai rezultat în gazdă hiperinăflinflamator raspuns, caracterizat de a   înalt nivel de circuland înflinflamator citokine și interleukine-6 (IL-6) [7]. Mai multe studii avea afișate acea a cantitate mare de tip I interferon promovat înflinflamator citokine producție și a rezultat în mortal pneumonie [8,9]. Imun disfuncţionalție este de asemenea a caracteristică de COVID-19 [10]; la fel de afișate în COVID sever-19 cazuri, cel total numere de T și B celule sunteți redus,rezultând din supraprodus pro-înflinflamator citokine [11].La descoperi potenţial mecanisme care stau la baza cel semnifitotal diferit clinic caracteristici de COVID-19,  noi comparat cel imunologic peisaj între COVID-19, înfluenza, și Bazat pe RSV pe al lor gena expresie profiles. Noi efectuat a analiza grupării la identifica imun subtipuri de COVID-19, înfluenza, și RSV bazat pe cel îmbogăţire niveluri de 27 imun semnături. Ne-am identificat Trei imun subtipuri cu înalt,  mediu,  și imunitar scăzut semnături,  respectiv,  și disecat aceste subtipuri'molecular Caracteristici. Noi de asemenea explorat corelații între acestea imune semnături și variat clinic caracteristici în COVID- 19  pacientii. Acest studiu îndreptată la oferi nou perspective în cel imunologic peisaj de COVID-19.

Smochin. 1.  Identification de imun subtipuri de COVID-19, înfluenza, și RSV. (A) Ierarhic gruparea randamente Trei subtipuri: Imunitate-H, Imunitate-M, și Imunitate-L,

bazat pe cel îmbogăţire scoruri de 27 imun semnături. (B) Comparații de cel îmbogăţire scoruri de 27 imun semnături între cel Trei imun subtipuri. (C)Comparații de cel îmbogăţire scoruri de 27 imun semnături între COVID-19, înfluenza, și RSV pacientii. (D) Comparații de cel expresie niveluri de AS2 și IL-6între cel Trei imun subtipuri și între cel Trei imun subtipuri conținând COVID-19 numai. (E) Comparații de COVID-19 pacientii' vârste între cel trei imune subtipuri. (F) Comparații de virale încărcături în COVID-19 pacientii între cel Trei imun subtipuri. (G) Spearman corelație între cel expresie niveluri ofACE2și IL-6 și virale încărcături în COVID-19 pacientii. (H) Pearson corelație între cel expresie niveluri de AS2 și IL-6 în COVID-19 pacientii. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2. Metode

2. 1. Seturi de date

Noi colectate opt gena expresie profiling seturi de date, inclusiv

patru COVID-19 ARN-secv seturi de date [12-15], unu RSV ARN-secv set de date de la cel Gene Expresie Omnibus Bază de date (GEO, https://www. ncbi.nlm.NIH.guvern/geo/), unu RSV microarray set de date [16], unu înfluenza microarray set de date din GEO, și unu microarray set de date pentru amandoi RSV și înfluenza [17] (Masa 1). Primul, noi colectate brut date de la aceste seturi de date, compusă de 1,036 pacientii și 273 sănătos controluri. The  1,036  pacientii inclus 842  COVID-19, 44  înfluenzas,și  150  RSV  pacientii.  The median vârstă de aceste pacientii a fost53 ani (intercuartil gamă: 38–67 ani). Printre aceste pacientii, 404 (38,96 la sută)au fost femelele, 348 (33,61 la sută)au fost masculi,  și  284 (27,43 la sută)au fost unidentified.  Acolo au fost  100  COVID-19  cazuri în set de date GSE157103, inclusiv 50 intens îngrijire unitate (UTI) cazuri si  50  non-UTI cazuri.  The patru  COVID-19  seturi de date inclus

pacientii din cel  STATELE UNITE ALE AMERICII.  The Două gripa seturi de date au inclus pacienţi din Canada și cel Regatul Unit, respectiv, și cel Două seturi de date RSV inclus pacientii din cel Regatul Unit și cel STATELE UNITE ALE AMERICII. The pacientii'șervețele în aceste seturi de date provenit din cel superior căilor respiratorii, periferieeral sânge mononucleare celule, leucocite, și sânge. Următorul, noi peformat a calitate Control analiză la detecta valori aberante în fiecare setul de date folosind WGCNA [7].  In cele din urma, noi comasate aceste seturi de date folosind cel''combina"  funcţie în cel  R  pachet  ''baza"  și efectuat ajustarea de lot efecte și normalizare de cel date combinate folosind cel ''normalizează între matrice" funcţie în cel R ambalajvârstă ''lima. " pentru că acest studiu îndreptată la comparaţie imun semnături între  COVID-19,  înfluenza,  și  RSV,  cel bacteriene si altul anonim virusuri-asociate mostre au fost exclus.

2.2. Clustering

Noi efectuat un extensiv literatură căutare pentru imun semnături asociate cu respirator virus infecţie și colectate27 imun semnături implicând  136 marker genele [18-21]. Noifiîn primul rând quantified cel îmbogăţire niveluri de cel 27 imun semnături în fiecare probă de cel singur-probă gena-a stabilit îmbogăţire analiză(ssGSEA) [22]. Bazat pe cel ssGSEA scoruri de cel 27 imun semnături, noi efectuat ierarhic gruparea de cel mostre în contopirea set de date bazat pe cel euclidiană metrici.

2.3. Gene-a stabilit îmbogăţire analiză

Noi identified gena ontologie (MERGE) și KEGG căi upregu-

târziu și regulat jos în COVID-19, înfluenza, RSV, și al lor

imun subtipuri de GSEA [23] (R implementare) cu a treieravechi de ajustat Valoarea P< 0.05.

Smochin. 2.  Identification de diferential exprimat genele și gena ontologie (MERGE) între COVID-19 pacientii și înfluenza și RSV pacientii. (A) Comparații de cel niveluri de expresie de AS2 și TMPRSS2 între virus-infectat pacientii și sănătos controale. (B) IFITM3 spectacole semnificantly inferior expresie niveluri în COVID-19 decât în înfluenza și RSV pacientii și puternic pozitiv expresie corelații cu imun-promovarea semnături. MERGE termeni reglementarea înaltă și regulat jos în COVID-19 (C), înfluenza (D), și

RSV (E) pacientii impotriva sănătos controale. (F) MERGE termeni foarte îmbogățit în COVID-19 impotriva înfluenza. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2.4. Identification de gena module îmbogățit în imun subtipuri

Noi folosit  WGCNA  [7]  la identifica gena module semnifiîmbogățit cu putere în imun subtipuri bazat pe gena co-expresie netmuncă analiză. Bazat pe cel expresie corelații între gena module' hub genele, noi identified cel MERGE termeni semnifiputernic corelat la specific trăsături.

2.5. Statistic analiză

În cel comparaţie de diferit grupuri de date, noi folosit Student's t-Test sau ANOVA Test dacă ei au fost în mod normal distribuite; in caz contrar,noi folosit cel Mann–Whitney U Test sau Kruskal–Wallis Test. Noi a folosit Pearson corelație coefficient (R) la a evalua cel corelarea expresiei între Două genele și cel Spearman corelație coefficient  (p)  la evalua corelații între alte variabile.  Ne-am ajustat P valorile în multiplu teste folosind cel fals descoperire rată(FDR), care a fost calculat de cel Benjamini-Hochberg metodă.Noi efectuat toate statistic analize folosind R programare (version 4.0.2).

3. Rezultate

3. 1. The imun subtipuri de COVID- 19, înfluenza, și RSV

Bazat pe cel  27  imun semnături'  îmbogăţire scoruri,  noi ierarhic grupate cel  809  virus-infectat rabdator pe baza de mostre pe cel euclidiană distanţă metric. Noi obținut Trei clar

clustere,   numit   Imunitate-H,   Imunitate-M,   și   Imunitate-L,care afișat cel cel mai inalt, mediu, și cel mai jos imun semnătură niveluri, respectiv (Smochin. 1A). În fapt, printre cel 27 semnături imune, 21 afișat semnificantly superior îmbogăţire scoruri în Imunitate-H decât în   Imunitate-M și   Imunitate-L  (unu-modul ANOVA Test, P< 0.05) (Smochin. 1B). Noi găsite20 la sută, 35,5 la sută,și44,5 la sutăde  COVID-19  cazuri inclus în  Imunitate-H,  Imunitate-M,  și Imunitatea-L,   respectiv;   toate înfluenza cazuri au fost inclus în   Imunitate-H; 66,7 la sutăși33,3 la sutăde   RSV   cazuri a apartinut lui Imunitate-H și Imunitate-L, respectiv. Aceste rezultate indicate acea cel mai COVID-19 pacientii avea mai slab imun semnături decât cel pacientii infectat cu alte virusuri. Acest a fost dovedit decelacea 22 de cel 27 imun semnături afișat inferior îmbogăţiment scoruri în COVID-19 decât în înfluenza și/sau RSV pacientii(Smochin. 1C).

Angiotensină-conversia enzimă 2 (AS2) este cel gazdă celulă receptor de SARS-CoV și SARS-CoV-2 [3]. Noi găsite acea AS2 expression niveluri au fost cel cel mai inalt și cel mai jos în  Imunitate-M și Imunitatea-H,  respectiv  (Două-cu coadă  Student's t-Test,  P< 0.05) (Smochin. 1D). IL-6 are fost indicat la fel de un advers prognosticator de COVID-19. În special, cel expresie niveluri de IL-6 au fost cel cel mai înalt și cel mai jos în   Imunitate-M și    Imunitate-H,   respectiv(P< 0.05) (Smochin.  1D). Când cel cazuri de înfluenza și RSV au fost excluse, cel expresie niveluri de AS2 și IL-6 au fost încă cel înalt-EST și cel mai jos în  Imunitate-M și  Imunitate-H,  respectiv(P< 0.05) (Smochin.  1D).  Aceasta indicat acea cel  COVID-19  cazuri în Imunitate-M și  Imunitate-H Mai avea diferit prognoze.Intr-adevar, cel COVID-19 pacientii au fost cel cel mai tânăr și cel mai vechi în Imunitate-M și Imunitate-H, respectiv (Kruskal–Wallis Test, P = 0.003) (Smochin. 1E). în plus, cel COVID-19 pacientii a avut cel scăzutEST și cel mai inalt virale încărcături în  Imunitate-M și  Imunitate-H,respectiv (P = 0.004) (Smochin.  1F). The expresie  niveluri de AS2și IL-6 au fost invers corelat cu virale încărcături în COVID-19pacientii (Spearman corelație, p = — 0.29, P< 0.001,p = — 0.12, P < 0.015,="">respectiv) (Smochin. 1G). Între timp, noi observat a expresie puternică   corelație   între  AS2   și   IL-6   în   COVID-19pacientii (Pearson corelație R = 0.65, P< 0.001) (Smochin. 1H).

Per total, aceste rezultate indica acea cel gazdă imun raspuns la SARS-CoV-2  infecţie este probabil la fi Mai mult puternic dereglat decât cel raspuns la cel alte virusuri' infecţie.

Smochin. 3.  Gene module îmbogățit în imun subtipuri și boli. 12 gena module (indicat în turcoaz, verde, Violet, bronzat, magenta, galben, albastru, maro, negru, roz,verde-galben, și roșu culorile) semnificantly diferenţiat aceste pacientii de imun subtip (A) și boala (B) identified de WGCNA. The reprezentant gena ontologie (MERGE)pentru gena module,  corelație coefficienti,  și P valorile  (în paranteze)  sunteți afișate. Thegri modul conţine nealocate genele și are Nu  MERGE asociate cu aceasta.  (Pentru interpretare de cel referințe la culoare în acest figura legendă, cel cititor este menționate la cel web versiune de acest articol.) (Pentru interpretare de cel referințe la culoare în acestfigura legendă, cel cititor este menționate la cel web versiune de acest articol.)

3.2. în mod diferențial exprimat genele și căi între COVID- 19pacientii și înfluenza și RSV pacientii

AS2 și TMPRSS2 sunteți Două crucial molecule pentru SARS-CoV-2invadând gazdă celule [24].  Noi găsite acea AS2  expresie nivelurile au fost semnificantly superior în  COVID-19  pacientii decât în sănătoscontroale, înfluenza, și RSV pacientii (P< 0.05) (Smochin. 2A). TMPRSS2expresie niveluri au fost semnificantly inferior în  COVID-19  pacienţi decât în sănătos controale,  in timp ce aceasta a fost semnificantly superior în COVID-19 pacientii decât în înfluenza și RSV pacientii (P< 0.05) (Smochin.  2A).  În plus,  noi identified  41  genele arătând semnificantly diferit expresie niveluri între COVID-19 pacientii si sanatos controale (FDR< 0.1,pliază Schimbare mai mare decât 2). Printre ei, 12 genele codificare transcripțional factori (TF-uri) au fost uppregulată în COVID-19 pacientii. The 12 TF-uri inclus five virale replicație și celular raspuns inhibitori (DACA3, DDX58, MX1, OAS1, și TRIM22), unu chemokină (CXCL10), Două interferon-gamma semnal-ing mediatori (XAF1 și lira sterlină1), unu macrofage activare modulator  (EPSTI1),  Două imun raspuns modulatori  (STAT1  și FEI2AK2),   și unu interferon's antiviral activitate modulator(IFITM3). În înfluenza și RSV pacientii, 14 și 40 TF genele au fost suprareglate relativ la al lor sănătos controale, respectiv. IFITM3a fost cel numai TF gena în mod obișnuit reglementarea înaltă în COVID-19, înfluen-za,  și  RSV  pacientii.  in orice caz,  IFITM3  a avut semnificantly expresie inferioară niveluri în COVID-19 decât în înfluenza și RSV pacienţii şi a aratat puternic pozitiv expresie corelații cu semnături imune (Smochin. 2B). Din nou, aceste rezultate indica cel diferențe în gazdă imun raspuns în COVID-19 impotriva înfluenza și Pacienții cu RSV.

GSEA identified 81 MERGE termeni îmbogățit în COVID-19 pacientii,care au fost în principal implicat în cel regulament de metabolism,extracelular matrice,  Taxă-ca receptori  (TLR-uri),  Hipopotam semnalizare,și imun raspuns. În contrast, Două MERGE termeni implicat în reg ubiquitina  și  înnăscut  imunitate  au fost  regulat jos  în

COVID-19 pacientii (Smochin. 2C). În plus, GSEA identified 272 Termenii GO îmbogățit în înfluenza pacientii, cel mai de care au fost implicat in cel regulament de înflinflamator și imun răspunsuri (Smochin. 2D). 49 MERGE termeni au fost îmbogățit în RSV pacientii, cel mai de care au fost asociate cu imun regulament  (Smochin.  2E).  În mod surprinzător,  nici unul dintre aceste MERGE termeni au fost în mod obișnuit reglementarea înaltă sau downregulated printre cel Trei grupuri de virus-infectat pacientii,  indicând unic molecular modificari în fiecare grup de virus-pacienti infectati.

Noi de asemenea condus a comparaţie de gena expresie profiles intre cel COVID-19 pacientii și înfluenza și RSV pacientii.Noi găsite  126  MERGE termeni foarte îmbogățit în  COVID-19,  cel mai din care au fost implicat în cel regulament de metabolism, chemokine,și citokine. În plus, 32 MERGE termeni au fost regulat jos în COVID-19, care au fost în principal asociate cu genomic reglarea stabilității (Smochin. 2F și Suplimentar Smochin. S1A). in afara de asta, noi com-parată gena expresie profiles între Imunitate-H, Imunitate- M, și Imunitate-L. Noi găsite 107 MERGE termeni semnificantly upreguîntârziat în Imunitate-H impotriva Imunitate-L, și 136 MERGE termeni semnificant reglementarea înaltă în     Imunitate-M impotriva     Imunitate-H (Suplimentar Smochin. S1B, C, D). La fel de așteptat, aceste MERGE termeni au fost în principal implicat în cel regulament de cel imun sistem. Colectîn mod activ,  aceste rezultate indica acea cel gazdă imun raspuns la SARS-CoV-2 este semnificantly diferit din acea de cel alte viruși și acea SARS-CoV-2 infecţie Mai a afecta cel ale gazdei metabolic process și genomic stabilitate.

Smochin. 4. Asociațiile între imun semnături și clinic Caracteristici în COVID-19 pacientii. (A) Comparații de cel îmbogăţire niveluri de 27 imun semnături între UTI și non-UTI cazuri. Două-cu coadă Student's t-Test P valorile sunteți indicat. (B) Harta termografica arătând Spearman corelații între cel îmbogăţire niveluri de 27 imun semnături și clinic parametrii în COVID-19. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.The rezultate în (A, B) au fost obținut de analizand cel set de date GSE157103.

3.3. Gene module îmbogățit în imun subtipuri și boli

Noi folosit  WGCNA [7]  la identifica asemănătoare co-expresie module de gene acea diferenţiat pacientii de subtip  (Imunitate-H,Imunitate-M,  și  Imunitate-L)  sau boala  (COVID-19,  înfluenza,și RSV). Noi identified 12 gena module evidențiat în Culori diferite: turcoaz, verde, Violet, bronzat, magenta, galben, albastru, maro,negru,  roz,  verde-galben,  și roșu  (Smochin.  3A).  La fel de așteptat,  cel imunitar raspuns, a reprezentant MERGE termen pentru cel galben modul,a fost foarte îmbogățit în  Imunitate-H impotriva  Imunitate-M și Imunitatea-L  (r  =  0.26,  P  =  4.0  x  10 — 14 ). The  virale  transcrierea fost de asemenea foarte îmbogățit în Imunitate-H (r = 0.77, P = 3.0  x 10 — 160 ), in timp ce aceasta a fost sărăcit în Imunitate-M (r = —0.28, P = 2 .0 x 10 — 16 ) și Imunitate-L (r = —0.47, P = 2.0 x 10 —46 ). Aceasta este rea-

rezonabil deoarece înalt niveluri de virale replicare Mai cauză a stronger gazdă imun raspuns. The extracelular matrice a fost  foarte îmbogățit în Imunitate-M (r = 0.47, P = 2.0  x 10 —46 ), in timp ce aceasta a fost reglat în jos în Imunitate-H (r = —0.52, P =  1.0  x 10 —57 ). Apărarea  raspuns la virus a fost de asemenea  reglementarea înaltă  în  Imunitate-M (r  =  0.12,  P  =  5.0   x  10 —4 ),  in timp ce  aceasta  a fost  regulat jos  în Imunitate-L (r = —0.15, P = 1.0 x 10 —5 ) și a aratat Nu semnificorelație cant cu Imunitate-H (r = 0.045, P = 0.2). Aceasta indicat acea imunitate-M și  Imunitate-L a avut cel cel mai puternic și cea mai slabă apărare raspuns la virus infecţie printre cel Trei subtipuri.The epitelială celulă proliferare a fost foarte îmbogățit în Imunitate- L și Imunitate-M, in timp ce aceasta a fost regulat jos în Imunitate-H.

De asemenea, WGCNA identified 12 gena module acea semnifidiferenţiat neaşteptat aceste pacientii de boala (COVID-19, înfluenza, și RSV) (Smochin. 3B). În special, zece gena module afișat superior îmbogăţiment în COVID-19 relativ la înfluenza și RSV. Interesant, cel imunitar raspuns a fost foarte îmbogățit în COVID-19 impotriva gripa și RSV (r = 0.46, P = 8.0 x 10 —44 ). The apărare raspuns la virus a fost de asemenea îmbogățit în COVID-19 comparat la înfluenza și RSV (r = 0.1, P = 0.004). Aceasta sugerează acea COVID-19 pacientii ia o mai puternic imun raspuns la virus infecţie decât înfluenza și RSV pacientii, care Mai fi descris la fel de un înflinflamator raspuns catre antigenic stimul. În plus, Două gena module pentru care reprezentantrezantiv MERGE termeni au fost nucleu și cromozom, respectiv,au fost semnificantly reglementarea înaltă în COVID-19. În contrast, cel transcriere virală a fost semnificantly regulat jos în COVID-19 fata de influenza și RSV (r = —0.72, P = 6.0 x 10 — 127 ).

3.4. Asociațiile între imun semnături și clinic Caracteristici în

COVID- 19 pacientii

Noi mai departe analizate asociațiile între cel 27 imun signaturi și clinic Caracteristici în COVID-19 pacientii în GSE157103.The clinic Caracteristici inclus  UTI,  cel  Acut  Fiziologie și cronică Sănătate Evaluare (APACHE II), cel Secvenţial Organ Eșueazăure Evaluare (CANAPEA), Charlson Scor, C-Reactiv Proteină (CRP), D-dimer, feritina, fibrinogen, spital gratuit zile (45 zile urma-sus), lactat, procalcitonina, și ventilator-gratuit zile. Ambii APACHE II și CANAPEA scoruri măsura cel severitate de UTI pacientii [25]. The Charlson Scor prezice cel zece-an mortalitate pentru a rabdator cu gamă de comorbid conditii [26]. The CRP, D-dimer, feritina, fibrinogen, lactat, și procalcitonina sunteți laborator măsurători ale căror înalt niveluri au fost corelat cu cel severitate de COVID-19 [27]. În special, noi găsite acea 20 imun semnături a avut semnificantly inferior îmbogăţire niveluri  (ssGSEA scoruri)  în  UTI  decât în non-UTI pacientii (P< 0.05) (Smochin. 4A). Numai Două imun semnături(tip II IFN raspuns și înflinflamator citokine) a avut semnificu mult mai sus ssGSEA scoruri în UTI decât în non-UTI pacientii. în plus,cel mai de aceste imun semnături' ssGSEA scoruri au fost corelate negativ cu cel niveluri de CRP, D-dimer, feritina, fibrinogen, lactat, și procalcitonina (Smochin. 4B). În contrast, a majoritate de acestea imune semnături' ssGSEA scoruri au fost pozitiv corelat cu fără spitalzile și ventilator-gratuit zile.  În mod colectiv,  aceste rezultate sugera acea elevat imun semnături sunteți probabil la fi asociat cu a mai bine prognoză în COVID-19 pacientii.

4. Discuţie și concluzii

Respirator tract infecţie este răspunzător pentru nedrept boala povară[28]. The înnăscut și adaptativ imun răspunsuri la virus respirator infecţie sunteți critic pentru sustinerea a sănătos respirator sistem și prevenind pulmonar boala [29]. Cu toate că COVID-19 acțiuni anumit primar simptome cu înfluenza și RSV [30,31],este transmisibilitate și distructivitate departe depaseste înfluenza și RSV [1]. The unic gazdă imun raspuns în COVID-19 pacientii ar putea foarte mult a contribui la acest boala's înalt transmisibilitatea și distructivitate  [32].  Pentru exemplu,  SARS-CoV-2  infecţie poate nu mereu angaja interferon producție dar întârziere sau suprima interferonul II sau III producție în plămâni șervețele [33].

Peste infecţie, cel înfluenza virus este recunoscut de gazdă celule prin patogen-asociate molecular modele  (PAMP-uri)  [34].PAMP-uri sunteți recunoscut de TLR-uri, RIG-I, și NLRP3 la Genera pro-înflinflamator citokine și tip I interferon producție, care are puternic antiviral activitate de limitare virus replicare în celule gazdă. Tip I interferonii poate sa induce STAT activare și transcriere de cel interferon-stimulat gena la înflinfluență înnăscut și adaptativ imun răspunsuri.  În plus,  gazdă imun recrutează celule alveolar macrofage la Activati apoptotic înflvirusul uenza-infectat celule,  in timp ce sânge-derivat macrofage infectat cu înfluenza virusuri legume şi fructe mare sume de    pro-înflinflamator citokine [34]. RSV infecţie provoacă a puternic imun înnăscut raspuns, mai ales respirator tract neutrofile raspuns[35]. The vârf de neutrofile raspuns de multe ori de acord cu maxi-mămică clinic severitate și virale sarcină. in orice caz, deoarece RSV infecţie poate sa reducecelnatural ucigaş  (NK)  celulă numara la reglementa inflinflamator raspuns, a inferior NK celulă numara este corelat cu mai mult serios infecţie [36].  Peste acut infecţie,  cel imunitar adaptativ raspuns printre RSV pacientii este activat prin intermediul CD de recrutare8la care se adaugaT celule la clar virusuri. Între timp, B celule Joaca un rol important în cel producție de de protecţie anticorpi. RSV infecţie declanșează de asemenea interferon II producție, care joacă a puternic rol protector împotriva virus infecţie [37].  Al nostru rezultate demonstrat care comparat la COVID-19, înfluenza și RSV pacientii a provocat a stronger înnăscut imun raspuns, e.g., Mai mult interferonii I producție,macrofage, NK celule, și dendritice celule. În plus, înfluenzași  RSV  pacientii a provocat a  mai puternic adaptativ imun răspunsul descris de Mai mult B și T celulă producție.

Comparativ la înfluenza și RSV, COVID-19 este probabil la afișaj mai jos imun semnături și superior  IFN  II  producție,  duce la sărac prognoză și mai rau rezultate. The înnăscut și imunitar adaptativ răspunsuri sunteți semnificantly inferior în  COVID-19  decât în alte virusuri-infectat pacientii,    in timp ce proteine ​​chimioatractante-1 (IL-6) este reglementarea înaltă în COVID-19 pacientii. Între timp,noi găsite acea pro-înflinflamator citokine au fost remarcabil mai mare în COVID-19 decât în înfluenza și RSV pacientii. În contrast,anti-înflinflamator citokine au fost semnificantly inferior în COVID-19pacientii, care Mai descrie cel citokine furtună printre COVID- 19 pacientii. Interesant, COVID-19 pacientii afișat a  expresie superioară de citolitic perforină decât cel pacientii infectat cu alte virusuri. in orice caz, de cand perforină's important rol minciuni în citotoxice activitate împotriva agenți patogeni, anormal producție din aceasta proteină ar putea fi responsabil pentru rezistenţă la cel activitate citotoxică de NK  și  CD8la care se adaugaT  celule.  Aceasta are fost afișate acea patogenul țintă celule ar putea angaja variat evadare mecanisme împotriva perforinei activitate [38].

The gruparea analiză a aratat acea    Imunitate-M și Imunitatea-L adăpostit80 la sutăde COVID-19 pacientii, sugerând cel mai mult COVID-19 pacientii avea un inadecvat imun raspuns la virus infecţie. În plus, noi găsite acea molecular și caracteristici clinice au fost semnificantly diferit între COVID-19 pacientii în Imunitate-M și Imunitate-H. Pentru exemplu, Imunitate-M pacientii au avut semnificantly superior expresie niveluri de AS2 și IL-6 în timp ce mai jos virale încărcături decât Imunitate-H pacientii. Imunitate-M pacientii au fost mai tanara decât Imunitate-H pacientii. The inferior virale încărcături în Imunitate-M decât în Imunitate-H pacientii ar putea explica De ce fostul a avut a mai slab imun raspuns decât cel din urmă. În plus,noi găsite acea cel expresie niveluri de AS2 și IL-6 a avut a corelație negativă cu virale încărcături în  COVID-19  pacientii. The negativasociere între AS2 și virale încărcături ar putea fi atribuite la aceea AS2 poate sa reduce virale încărcături [39].

Interesant, mai tanara COVID-19 pacientii avea a inferior răspunsul imun și mai putine virale încărcături în Imunitate-M decât mai batran pacientii in Imunitate-H. A potenţial explicaţie ar putea fi acea cel imunsistem este de multe ori disfuncțional și eterogen în mai batran oameni[40]. Prin îmbătrânire, cel imun sistem de multe ori schimbări în Două moduri[40]. unu este imunosenescenta; acea este, disfuncțional celule devin epigenetic încuiat în a  pro-înflinflamator stat,  secretând citokine și chemokine. The alte unu este înflamm-îmbătrânire ivitdin cel hiperactiv și ineficient alerta sistem [40]. În plus,când bătrâni alveolar TLR-uri detecta cel patogen, ei răspunde prin producerea tip I interferonii la a atrage imun celule la cel site-ul de infectie.  În plus,  cu toate că cel număr de macrofagele cresc cu vârstă, al lor plasticitate la convertit întrepro-şianti-înflinflamator state este redus  [33].  Prin urmare,  cel imunitar mai mare semnături în Imunitate-H sunteți probabil la fi asociate cu disfuncțional imun răspunsuri în mai batran COVID-19 pacientii, conduce-ing la mai rau clinic rezultate, la fel de observat în cel anterior rezultate.in afara de asta, noi găsite acea IFITM3, a gena joc a critic rol în promişcându-se cel imun sistem's apărare împotriva virusuri, a fostsemnificativ regulat jos în  COVID-19  impotriva înfluenza și  Pacienții cu RSV.  Din nou,  aceasta sugerează un inadecvat imun raspuns în COVID-19 impotriva înfluenza și RSV pacientii, cu toate că cel niveluri de pro-înflinflamator citokine sunteți remarcabil superior în COVID- 19 decât în înfluenza și RSV pacientii.