Connexin 43: O țintă pentru tratamentul inflamației în complicațiile secundare ale rinichilor și ochiului în diabet

Cuvinte cheie:diabet; complicații; nefropatie diabetică; retinopatie diabetică; conexină 43; hemicanale; blocante ale hemicanalelor; inflamaţie; purinergice; adenozin trifosfat

1. Introducere

Afectând aproape 10% dintre adulți, diabetul este o preocupare globală în domeniul sănătății, care afectează aproximativ 463 de milioane de oameni din întreaga lume. Având în vedere că prevalența diabetului zaharat va crește la 700 de milioane de oameni până în 2045 [1], nu tratamentul bolii în sine, ci gestionarea complicațiilor secundare asociate reprezintă cea mai mare amenințare pentru sistemul nostru de sănătate [2].Complicații ale boliiîndiabetpoate fi clasificat ca oricaremacrovascularesaumicrovasculare, cu primul asociat cuboala coronariană[3], boala arterială periferică [4] și accidentul vascular cerebral [5], în timp cecomplicații microvasculareincludenefropatie[6–8], retinopatie [9,10] șivindecarea afectată a rănilor[11,12]. În stadiile incipiente ale progresiei bolii, managementul se concentrează pe reglarea tensiunii arteriale și pe menținerea unui bun control glicemic [13]. Cu toate acestea, pentru mulți, deteriorarea sănătății este inevitabilă, cu insuficiență renală, pierderea vederii sau probleme circulatorii, contribuite la comorbidități (de exemplu, hipertensiune arterială, obezitate, boli cardiovasculare) și inegalități de sănătate [14]. În absența unui tratament definitiv pentru aceste afecțiuni, sunt necesare urgent noi abordări terapeutice.

Ierburi NOI PENTRUINFLAMAȚIE CRONICĂ DIABAȚI

Îndiabet, complicațiile se dezvoltă ca răspuns la hiperglicemia susținută și la inflamația sistemică de grad scăzut, cea din urmă fiind intensificată în diabetul zaharat de tip 2 (T2DM), unde, împreună cu obezitatea, creșterea țesutului adipos secretă mediatori inflamatori care exacerba o stare de inflamație preexistentă. [15–18]. Există o asociere puternică între complicațiile microvasculare la pacienții cu DZ2, iar persoanele care prezintă nefropatie diabetică prezintă adesea o incidență mai mare a retinopatiei în comparație cu pacienții fără probleme renale legate de diabet [19-22]. În mod similar, persoanele care prezintă retinopatie diabetică par mai susceptibile la apariția problemelor renale [23]. Aceste descoperiri sugerează o „cale comună” reprezentativă pentru deteriorarea microvasculară sistemică și inflamația cronică care, secundar diabetului, duce la o pierdere progresivă a funcției tisulare. Studii recente despre retinopatie și nefropatie sugerează cu tărie că blocarea expresiei și/sau funcției micilor proteine ​​transmembranare numite conexine în condiții fiziopatologice poate atenua semnificativ răspunsul inflamator care determină progresia bolii în aceste patologii asociate vârstei, de exemplu, obezitatea [24,25]. ], boala Alzheimer [26,27] și osteoartrita [28].

Conexinele sunt o familie de proteine ​​legate de membrană implicate în transferul de molecule și ioni mici între două celule (joncțiuni gap) și între celule și mediul lor imediat (hemicanale), evidențiate în Figura 1. Nomenclatura este dictată de greutatea moleculară [29] , cu conexina 43 (Cx43) cea mai abundentă la om [30]. Compus dintr-o buclă intracelulară și două bucle extracelulare și un capăt N- și C-terminal [31], ele oligomerizează în structuri hexamerice numite conexoni și sunt livrate la membrana plasmatică în vezicule care tranzitează de-a lungul unei căi secretoare [32,33]. Când celulele învecinate se aliniază, conexonii se acoperează pentru a forma o joncțiune continuă, stabilind o rută directă pentru comunicarea celulă-celulă care permite celulelor să-și sincronizeze activitatea [34-36]. În timp ce activitatea joncțiunii gap menține funcția celulară în condiții fiziologice, conexiunile neancorate, denumite hemicanale, sunt de obicei legate de stimuli fiziopatologici, cum ar fi stresul oxidativ [37] și inflamația [35,38]. Dereglarea funcției hemicanalului este asociată cu boli cronice, inclusiv surditate [39], ischemie cerebrală [40] și durere cronică [41,42]. Rolul hiperglicemiei în reglarea expresiei conexinei [43,44], a comunicării joncțiunii întrerupte [45] și a activității hemicanalului [46–48] este bine documentat [49], iar dintre cele 21 de izoforme cunoscute a fi exprimate în corpul uman, Cx43 a fost strâns legată de patogeneza complicațiilor secundare multiple ale diabetului [43,50–52]. În acest articol, trecem în revistă rolul hemicanalelor Cx43 în inflamația cronică și complicațiile microvasculare ale nefropatiei diabetice și retinopatiei, înainte de a explora potențialul terapeutic al blocanților hemicanalelor în prevenirea bolii. J. Mol. Sci. 2022, 23, x PENTRU EVALUAREA PENTRU PROGRAMARE.

Figura 1. O schematică care evidențiază modificările activității hemichannel în sănătate și diabet. În timpul rănirii, joncțiunile interzise se rup. Aceste canale rupte suferă endocitoză, se adună într-o structură de membrană dublă numită conexosom și apoi experimentează sortarea endozomului înainte de transportul la lizozomi pentru degradare [53]. Aceste evenimente sunt paralele cu o reglare în sus a activității și numărului hemicanalului, ceea ce duce la o creștere a eliberării de molecule, inclusiv ATP, care provoacă inflamație în aval și fibroză prin semnalizare purinergică.

2. Direcția inflamației în complicațiile microvasculare ale diabetului

Instrumental pentru patogeneza diabetului și a complicațiilor acestuia, terapia antiinflamatoare țintită a fost sugerată atât pentru prevenirea, cât și pentru tratamentul diabetului și a fost revizuită pe larg [54-56]. Cunoscută că susține progresia bolii în afecțiuni asociate cu vârste multiple, de exemplu, diabetul [55], obezitatea [25] și degenerescenta maculară legată de vârstă [57], atenția recentă s-a concentrat pe proiectarea compușilor farmacologici care blochează candidații cheie inflamatori, cum ar fi Nod-like receptor protein 3 (NLRP3) inflamazom (de exemplu, MCC950) [58], modificări ale fenotipului celular (de exemplu, senolitice) [59] sau funcție celulară (de exemplu, inhibitori ai co-transportatorului sodiu-glucoză-2): SGLT2i) [60–62].

Inflamazomul NLRP3 a fost denumit „bătrânul morocănos al inflamației” [63] și este legat de o varietate de afecțiuni inflamatorii, inclusiv ateroscleroza [64], boala Alzheimer [27], boala inflamatorie intestinală [65] și non. -steatohepatita alcoolică [66]. Este suprareglată în celulele imunitare și epiteliale din diferite tipuri de țesut, unde activarea culminează cu secreția de mediatori proinflamatori, interleukină-1 (IL1) și interleukină-18 (IL18). La rândul lor, aceștia activează factorul de necroză tumorală-alfa (TNF) și interleukina-6 (IL6), ambele manifestând niveluri serice crescute odată cu vârsta și boala și mediază inflamația/fibroza în multiple complicații secundare ale diabetului [67–71] ]. Deoarece condițiile inflamatorii cronice sunt amplificate și perpetuate de calea inflamazomului, nu este surprinzător faptul că blocarea directă a inflamazomului NLRP3 (de exemplu, MCC950) atenuează inflamația în mai multe morbidități asociate vârstei [60,68,72].

În ciuda acestor observații încurajatoare, blocarea generală a unei părți integrale complexe a răspunsului imun înnăscut a fost întâmpinată cu îngrijorare. Activat atât de modelele moleculare asociate cu deteriorarea (DAMP) cât și de modelele moleculare asociate patogenului (PAMP), inflamazomul NLRP3 mediază atât inflamația sterilă, cât și cea nesterilă [73]. În consecință, în timp ce inhibarea inflamazomului NLRP3 poate proteja împotriva inflamației sterile induse de stimuli nocivi endogeni, acest lucru ar putea face persoanele susceptibile la răni în cazul în care infecția microbiană asociată cu PAMP nu reușește să provoace un răspuns [74,75]. Cu toate acestea, având în vedere că NLRP3 a fost identificat ca un mediator cheie al inflamației în peste 80 de modele diferite de leziuni [76–80], nu este surprinzător faptul că diverși compuși au intrat în studii clinice, de exemplu, Inzomelid (NCT04015076), IFM{{{{ 12}} (DFV890) (NCT04382053) și Dapansutrile (OLT1177) (NCT04540120) [81]. În ciuda acestui fapt, un medicament care vizează cu succes NLRP3 încă nu a atins obiectivul său principal, o observație agravată de lipsa noastră de cunoaștere a structurii sale și a potențialelor locuri de legare [82]. În consecință, intervențiile care vizează mediatorii din aval, de exemplu IL1 și TNF, au primit o atenție considerabilă. Canakinumab (ACZ885, Ilaris) este un anticorp monoclonal uman recombinant care inhibă selectiv legarea receptorului IL1 și a demonstrat rezultate primare pozitive în Studiul de rezultat al trombozei antiinflamatorii Canakinumab (CANTOS) [83]. Ulterior, a fost autorizat pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii rare, inclusiv artrita juvenilă [84]. Cu toate acestea, eficacitatea sa s-a dovedit dezamăgitoare în tratamentul inflamației în retinopatia diabetică (NCT01589029), diabetul zaharat de tip I (T1DM) (NCT00947427, [85]) și ateroscleroza (NCT00900146, [{31}), un efect potențial legat. la creșterea ratelor de infecție și sepsis [87]. Eforturi similare de a viza TNF includ compuși care conțin fie proteine ​​de fuziune a receptorilor (etanercept) [88], care suprimă răspunsul fiziologic la TNF, fie anticorpi monoclonali (golimumab, infliximab, adalimumab și certolizumab pegol), toți care au avut un succes mixt. [89].

Deși este evident că există multe de învățat în încercarea noastră de a dezvolta noi intervenții care (a) țintesc cu succes inflamația sterilă și (b) fac acest lucru în absența efectelor secundare grave, aprobarea recentă de FDA a inhibitorilor SGLT2 a fost probabil cel mai important pas. avansat în gestionarea și îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu nefropatie [90] și boli cardiovasculare [91]. Prin blocarea co-transportului de glucoză de sodiu și reducerea nivelurilor de glucoză din sânge, SGLT2i demonstrează rezultate renale și cardiovasculare îmbunătățite la pacienții cu DZ2 și nefropatie diabetică [92-94]. În timp ce se crede că protecția inițială provine dintr-o scădere a hiperfiltrației glomerulare, mai multe studii demonstrează că SGLT2i conferă protecție prin suprimarea inflamației și a fibrozei, deși mecanismele larg răspândite rămân pe deplin elucidate [95-97]. Cu toate acestea, cu prescripția care vizează persoanele cu DZT2, spre deosebire de DZ1, și reacții adverse potențiale care includ cetoacidoză [98], risc crescut de amputare [99] și infecție crescută a tractului genito-urinar [100], SGLT2i nu este o măsură unică. . Ca o abordare alternativă, blocanții hemichannel Cx43 sunt o clasă de medicamente care includ Gap19 [101] și Tonabersat [102,103]. Ele se leagă și închid hemicanale pentru a preveni eliberarea numeroaselor DAMP, inclusiv ATP (pentru o revizuire mai detaliată a modului în care funcționează aceste peptide, trimitem cititorul la King și colab. așa cum este publicat în acest număr special) [104]. În prezența DAMP-urilor, complexul NLRP3 este activat și provoacă un răspuns inflamator inadecvat, stimulând și activând prin semnalizare mediată paracrină locală, atât celulele imune infiltrante, cât și fibroblastele rezidente [50,78,105,106]. Doar pe această bază, nu este greu de înțeles de ce blocanții hemicanalului conexinei sunt susținuți din ce în ce mai mult ca o strategie terapeutică eficientă în inhibarea inflamației sterile în boală.