Răspunsurile anticorpilor induse de vaccin COVID-19 la pacienții imunodeprimați cu boală inflamatorie intestinală (VIP): un studiu multicentric, prospectiv, caz-control

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

rezumat

fundal

Efectele pe care terapiile pentru boala inflamatorie intestinală (IBD) le au asupra răspunsurilor imune la vaccinarea SARS-CoV-2 nu sunt încă pe deplin cunoscute. Prin urmare, am căutat să determinăm dacă răspunsurile anticorpilor induse de vaccin COVID-19 au fost modificate la pacienții cu IBD pe medicamente imunosupresoare utilizate în mod obișnuit.

Metode

În acest studiu multicentric, prospectiv, caz-control (VIP), am recrutat adulți cu IBD tratați cu unul din șase regimuri diferite de tratament imunosupresor (tiopurine, infliximab, o tiopurină plus infliximab, ustekinumab, vedolizumab sau tofacitinib) și participanți sănătoși de la control. nouă centre din Marea Britanie. Participanții eligibili aveau vârsta de 18 ani sau mai mult și primiseră două doze de vaccinuri COVID-19 (fie ChAdOx1 n CoV-19 [Oxford–AstraZeneca], BNT162b2 [Pfizer–BioNTech] sau mRNA1273 [Moderna]) 6 – 12 săptămâni distanță (conform programului adoptat în Marea Britanie). Am măsurat răspunsurile anticorpilor la 53-92 de zile după o a doua doză de vaccin utilizând testul imunologic cu electrochemiluminiscență cu vârf Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2. Rezultatul primar a fost concentrația de anticorpi anti-SARS-CoV-2 la participanții fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, ajustată în funcție de vârstă și tip de vaccin și a fost analizată prin utilizarea modelelor de regresie liniară multivariabilă. Acest studiu este înregistrat în Registrul ISRCTN, ISRCTN13495664 și este în desfășurare.

capsule cistanche: îmbunătățesc imunitatea

Constatări

Între 31 mai și 24 noiembrie 2021, am recrutat 483 de participanți, inclusiv pacienți cu IBD tratați cu tiopurine (n=78), infliximab (n{=63), o tiopurină plus infliximab (n{{6} }}), ustekinumab (n=57), vedolizumab (n=62) ​​sau tofacitinib (n{=30) și 121 de martori sănătoși. Am inclus 370 de participanți fără dovezi de infecție anterioară în analiza noastră primară. Concentrațiile medii geometrice de anticorpi anti-SARS-CoV-2 proteină spike au fost semnificativ mai mici la pacienții tratați cu infliximab (156,8 U/mL [SD geometric 5,7]; p<0·0001), infliximab="" plus="" thiopurine="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7]).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" antibody="" concentrations="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls.="" in="" multivariable="" modeling,="" lower="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" independently="" associated="" with="" infliximab="" (geometric="" mean="" ratio="" 0·12,="" 95%="" ci="" 0·08–0·17;=""><0·0001) and="" tofacitinib="" (0·43,="" 0·23–0·81;="" p="0·0095)," but="" not="" with="" ustekinumab="" (0·69,="" 0·41–1·19;="" p="0·18)," thiopurines="" (0·89,="" 0·64–1·24;="" p="0·50)," or="" vedolizumab="" (1·16,="" 0·74–1·83;="" p="0·51)." mrna="" vaccines="" (3·68,="" 2·80–4·84;=""><0·0001; vs="" adenovirus="" vector="" vaccines)="" were="" independently="" associated="" with="" higher="" antibody="" concentrations="" and="" older="" age="" per="" decade="" (0·79,="" 0·72–0·87;=""><0·0001) with="" lower="" antibody="">

Interpretare

Pentru pacienții cu IBD, imunogenitatea vaccinurilor COVID-19 variază în funcție de expunerea la medicamente imunosupresoare și este atenuată la primitorii de infliximab, infliximab plus tiopurine și tofacitinib. Programarea celei de-a treia doze primare, sau de rapel, ar putea fi personalizată pe baza tratamentului individual, iar pacienții care iau factor de necroză antitumoral și tofacitinib ar trebui să aibă prioritate.

Finanțarea

Pfizer.

James L Alexander*, Nicholas A Kennedy*, Hajir Ibraheim, Sulak Anandabaskaran, Aamir Saifuddin, Rocio Castro Seoane, Zhigang Liu, Rachel Nice, Claire Bewshea, Andrea D'Mello, Laura Constable, Gareth R Jones, Sharmili Balarajah, Francesca Fiorentino, Shaji Sebastian, Peter M Irving, Lucy C Hicks, Horace RT Williams, Alexandra J Kent, Rachel Linger, Miles Parkes, Klaartje Kok, Kamal V Patel, Julian P Teare, Daniel M Altmann, Rosemary J Boyton, James R Goodhand, Ailsa L Hart, Charlie W Lees, Tariq Ahmad*, Nick Powell*, în numele investigatorilor studiului VIP

cistanche tubolosa beneficii pentru sănătate: îmbunătățește imunitatea

Introducere

Vaccinarea împotriva SARS-CoV-2 s-a dovedit a fi de succes în combaterea infecțiilor, a spitalizărilor și a deceselor cauzate de COVID-19.1 Cu toate acestea, eficacitatea vaccinurilor SARS-CoV{-2 la pacienții tratați cu terapii imunosupresoare rămâne incert, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiile inițiale cu vaccinuri. Boala inflamatorie intestinală (IBD) este o boală inflamatorie mediată imun, cu o prevalență de peste 0·3% în America de Nord, Australia, Noua Zeelandă și majoritatea țărilor europene și o incidență în creștere în țările care au recent industrializat.2 Deși terapia imunosupresoare este piatra de temelie a managementului IBD, există îngrijorări că unele dintre aceste tratamente ar putea afecta răspunsurile imune de protecție provocate de diferite vaccinuri. De exemplu, infliximabul medicamentul anti-factorul de necroză tumorală (TNF) este asociat cu o imunogenitate redusă la vaccinarea hepatitei B, hepatitei A, pneumococice și gripei.3–9 În plus, pacienții tratați cu medicamente anti-TNF cărora li se prescriu concomitent imunomodulatoare precum tiopurinele, au răspunsuri serologice deosebit de slabe la vaccinarea antigripală.10,11 În schimb, medicamentul anti-integrină specific intestinal vedolizumab nu afectează răspunsul la vaccinarea împotriva hepatitei B,12 și ustekinumab, care blochează subunitatea p40 a IL{{{ 20}} și IL-23, nu diminuează răspunsurile anticorpilor la vaccinurile pneumococice și tetanos.13 La pacienții cu artrită reumatoidă, inhibitorul Janus kinazei (JAK) tofacitinib reduce imunogenitatea vaccinării pneumococice, dar răspunsurile la vaccinarea antigripală sunt păstrat.14

Acum apar date cu privire la impactul unor medicamente imunosupresoare asupra răspunsurilor imune la vaccinarea SARS-CoV-2. Studiul CLARITY-IBD a arătat că răspunsurile anticorpilor în urma infecției cu SARS-CoV-2 sau o singură doză de vaccinuri fie BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) fie ChAdOx1 n CoV-19 (Oxford-AstraZeneca) sunt afectată la pacienții tratați cu terapii anti-TNF în comparație cu cei tratați cu vedolizumab15–17, deși răspunsurile oricărui grup în comparație cu populația sănătoasă, neimunosuprimată, rămâne incertă. Mai mult, nu se știe încă ce efect au alte terapii utilizate în mod obișnuit în IBD, inclusiv tiopurinele, terapiile anti-IL-12, anti-IL-23 și inhibitorii JAK, asupra răspunsurilor imune la SARS CoV{ {17}} vaccinare, deoarece studiile mici existente au o putere inadecvată de a discerne efectele relative ale diferitelor regimuri imunosupresoare.18–20 Prin urmare, ne-am propus să determinăm dacă imunogenitatea la vaccinurile SARS-CoV-2 este modificată la pacienții cărora li se administrează cheie. regimuri de medicamente imunosupresoare utilizate în mod obișnuit în IBD.

Supliment de cistanche tubolosa: imbunatateste imunitatea

Metode

Designul studiului și participanții

VIP este un studiu multicentric, prospectiv, caz-control, care evaluează imunogenitatea vaccinării SARS-CoV-2 la pacienții cu IBD tratați cu unul dintre șase regimuri diferite de tratament imunosupresor. Pacienții imunodeprimați cu IBD și indivizi sănătoși neimunosupresivi au fost recrutați în nouă centre din Marea Britanie (Imperial College Healthcare National Health Service [NHS] Trust, Londra; Barts Health NHS Trust, Londra; London North West University Healthcare NHS Trust, Londra; Guy's și St Thomas' NHS Foundation Trust, Londra; King's College Hospital NHS Foundation Trust, Londra; St George's University Hospitals NHS Foundation Trust, Londra; Royal Devon și Exeter NHS Trust, Exeter; Western General Hospital, NHS Lothian, Edinburgh; și Universitatea Cambridge Spitale NHS Foundation Trust, Cambridge). Protocolul este disponibil online.

Toți participanții aveau vârsta de 18 ani sau mai mult, puteau să dea consimțământul informat și primiseră două doze de vaccinuri SARS-CoV-2 (ChAdOx1 n CoV-19, BNT162b2 sau mRNA1273 [Moderna]) înainte de înscriere. . Participanții au fost excluși la screening dacă au primit a doua doză de vaccin SARS-CoV-2 în afara programului de vaccinare aprobat utilizat în Regatul Unit, definit ca la mai puțin de 42 de zile sau la mai mult de 91 de zile după prima doză. (rețineți că recomandările de dozare ale producătorilor de vaccinuri recomandă un interval de 21-zi între prima și a doua doză de vaccin BNT162b2 și un interval de 28-zi pentru vaccinurile ChAdOx1 nCoV-19 și mRNA1273) .21 Toți participanții au fost incluși după furnizarea consimțământului informat și scris. Comitetul de etică a cercetării din Țara Galilor 5 a aprobat studiul (referința 21/WA/0105) în martie 2021.

Participanții pentru grupul de control sănătos au fost recrutați din bazele de date de voluntari sănătoși (Healthy Volunteer Panel of the Imperial Clinical Research Facility, National Institute for Health Research [NIHR] National Bioresource și Peninsula Research Bank) și din personalul care lucrează la medical și universitar. centrele implicate în studiu. Au fost incluși martori sănătoși dacă nu aveau un diagnostic de IBD și nu erau tratați în prezent cu imunosupresoare sistemice pentru orice altă indicație. Controalele sănătoase nu au fost excluse dacă au avut alte afecțiuni medicale.

Pacienții imunodeprimați cu IBD au fost incluși dacă aveau un diagnostic stabilit de boală Crohn, colită ulceroasă sau IBD neclasificată folosind definițiile standard ale IBD și erau tratați cu unul dintre cele șase regimuri imunosupresoare (monoterapie cu tiopurină; monoterapie cu infliximab; terapie combinată cu infliximab și tiopurină). ; monoterapie ustekinumab; monoterapie cu vedolizumab sau tofacitinib în monoterapie) timp de cel puțin 12 săptămâni la momentul primei doze de vaccin SARS-CoV-2. Pacienții au fost excluși dacă au fost tratați cu orice alte terapii imunosupresoare sau combinații de tratament, inclusiv metotrexat, adalimumab și ciclosporină. Tratamentul curent cu corticosteroizi sistemici nu a fost un criteriu de excludere.

Proceduri

Sângele pentru analize de laborator a fost recoltat de la participanți la 53-92 de zile după a doua doză de vaccin. Analizele de laborator au fost efectuate de către RN și echipa ei de la Departamentul Academic de Științe ale Sângelui de la Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, Marea Britanie. Pentru a identifica răspunsurile anticorpilor specifice vaccinării, am folosit testul imunologic cu electrochimiluminiscență cu vârf Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 (Roche; Rotkreuz, Elveția).22 Acest imunotest cu electrochimiluminiscență dublu sandwich folosește o proteină recombinată din domeniul de legare la receptor. (RBD) a proteinei spike ca antigen pentru identificarea anticorpilor împotriva SARS-CoV-2. Semnalele eșantionului de electrochimiluminiscență sunt comparate cu o curbă de calibrare internă și valorile cantitative sunt raportate ca unități (U)/mL. Experimentele interne de validare au fost descrise anterior.16 Seroconversia a fost definită la un prag de 15 U/mL. Concentrațiile de anticorpi anti-SARS-CoV-2 proteinei spike pe eseul ElecSys de cel puțin 15 U/mL sunt asociate cu neutralizare de 20% sau mai mult cu o valoare predictivă pozitivă de 99,10% (95% CI 97 ·74–99·64). Am arătat anterior că o concentrație de anticorpi de 15U/mL se corelează cu o neutralizare de 20% într-un test de pseudo-neutralizare virală.16 Motivul și datele care susțin acest prag de seroconversie au fost detaliate anterior.16

La intrarea în studiul VIP, toți participanții au fost testați pentru infecția anterioară cu SARS-CoV-2 prin utilizarea imunotestului nucleocapside Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 (Roche; Rotkreuz, Elveția). O concentrație de anticorpi nucleocapside anti-SARS-CoV-2 de 0·12 U/mL a fost definită ca pragul sub care se consideră că participanții nu au nicio dovadă a infecției anterioare. Participanții care au raportat un test PCR anterior care confirmă infecția cu SARS-CoV-2 în orice moment înainte de vaccinare au fost considerați a avea dovezi ale infecției anterioare, indiferent de rezultatul testului de anticorpi.

Fie înainte de vizita de studiu la vizita de studiu, participanții au completat chestionare electronice care detaliază datele lor demografice (de exemplu, vârsta, sexul, etnia, comorbiditățile, înălțimea, greutatea, statutul de fumat, utilizarea corticosteroizilor și codul poștal), activitatea bolii IBD (definită de pacient). -rezultatele raportate [evaluate prin scorul PRO2]), 23,24 simptome SARS-CoV-2 aliniate la Studiul de simptome ZOE COVID-19 (adică, simptome, rezultatele testelor anterioare pentru SARS-CoV{{8) }} și internările în spital pentru COVID-19) și utilizarea vaccinului (tipul și data dozelor de vaccinare primară). Datele au fost introduse electronic și automat într-o bază de date REDCap concepută special, găzduită la Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust.25 Participanții fără acces la internet sau la dispozitive electronice și-au completat chestionarele pe formulare de înregistrare a cazului pe hârtie la vizita de studiu pentru recoltarea sângelui, care a fost introdus ulterior în baza de date de către echipele locale de cercetare.

Rezultate

Rezultatul principal a fost concentrațiile de anticorpi RBD anti-SARS-CoV-2-măsurate prin utilizarea testului Elecsys la 53-92 de zile după o a doua doză de vaccin - la participanții fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 , ajustat în funcție de vârstă și tip de vaccin. Rezultatele secundare au fost proporțiile de participanți din fiecare grup de studiu cu seroconversie, concentrații de anticorpi anti-SARS-CoV-2 și ratele de seroconversie la participanții cu PCR sau dovezi serologice ale SARS-CoV anterior-2 infecție față de cei fără.

analize statistice

Un plan de analiză statistică a fost conceput de statisticianul studiului (FF) și aprobat de Grupul de management al studiului și poate fi găsit online. La momentul începerii studiului, nu existau date disponibile cu privire la efectul diferitelor terapii imunosupresoare asupra răspunsurilor imune umorale la vaccinarea SARS-CoV-2 la persoanele cu IBD în comparație cu persoanele sănătoase. Prin urmare, pentru a informa calculele de putere, am modelat răspunsurile de vaccinare la pacienții cu IBD pe baza datelor din studiul CLARITY-IBD, care a investigat răspunsurile serologice la infecția cu SARS-CoV-2 și vaccinarea împotriva SARS-CoV{{6. }} la pacienții cu IBD tratați cu infliximab sau vedolizumab.16 Am presupus că răspunsurile imune ale participanților de control neimunosuprimați din studiul nostru ar fi similare cu cele ale participanților la studiul CLARITY IBD care au fost tratați cu vedolizumab (vedolizumab , o terapie anti-integrină, are un mecanism de acțiune specific intestinului care nu afectează imunitatea sistemică). În studiul CLARITY-IBD, concentrația medie (neajustată în funcție de tipul de vaccin) log1{{3{{40}}}} de anticorpi anti-SARS-CoV-2 de proteină spike a fost de 5· 225 U/mL (SD 1.697) la participanții la infliximab și 7.084 U/ml (1.704) la participanții la vedolizumab. Presupunând o diferență similară în răspunsul serologic, am calculat că 42 de participanți (21 din grupul de monoterapie cu infliximab și 21 din grupul de control) ar trebui să detecteze o diferență similară de 1,859 U/mL între grupul de monoterapie cu infliximab și cel sănătos. grupul de control, cu o putere de 90% la un nivel de semnificație 0,05, reprezentând un abandon de 10% dintre participanți din cauza dovezilor infecției anterioare cu SARS-CoV-2 la momentul inițial. Datele preexistente care să informeze calculele de putere pentru celelalte terapii imunosupresoare nu au fost disponibile, deși s-a remarcat că, în contextul vaccinării pneumococice, rata de răspuns la primitorii de tiopurină a fost mai mare decât la cei care primesc infliximab.4 Am dezvoltat studiul asupra presupunerea că alte regimuri imunosupresoare ar suprima răspunsurile anticorpilor cu 50% din efectul infliximabului, cu o estimare similară pentru SD. Astfel, am estimat că ar fi necesari 80 de participanți în fiecare dintre celelalte grupuri cu regim de medicamente și 80 de participanți în grupul de control sănătos pentru a detecta o diferență de 0,93 U/mL cu o putere de 90% la un nivel de semnificație de 0,05, ținând cont pentru un abandon de 10% dintre participanți din cauza dovezilor infecției anterioare cu SARS-CoV-2 la momentul inițial.16,17

Am inclus pacienții cu date clinice lipsă în analizele pentru care au avut date și am specificat numitorul pentru fiecare variabilă. Nu a fost efectuată nicio imputare a datelor lipsă. Concentrațiile de anticorpi anti-SARS-CoV-2 spike protein sunt raportate ca medii geometrice și SD-uri (SD[x]=eSD[logx] geometrice). Alte date continue sunt raportate ca mediane și IQR, iar datele discrete sunt raportate ca numere și procente, dacă nu se specifică altfel.

Pentru analiza rezultatului primar, modelele de regresie liniară ale concentrației de anticorpi anti-SARS-CoV-2 transformate în log{0}}spice proteină, ajustate pentru vârstă și tipul de vaccin (ajustări efectuate datorită efectului substanțial al acestor variabile asupra răspunsurile umorale la vaccinarea SARS-CoV-2), au fost utilizate pentru a identifica regimurile de tratament pentru IBD asociate cu concentrația de anticorpi anti-SARS-CoV-2 proteinei spike. Am folosit, de asemenea, modele de regresie liniară multivariabilă pentru a evalua asocierea dintre regimurile de tratament imunosupresoare în IBD și răspunsurile anticorpilor induse de vaccin COVID-19, ajustându-se pentru o gamă mai largă de factori de confuzie. Acești factori de confuzie au fost identificați folosind datele din studiul CLARITY-IBD; am inclus, a priori, medicația pentru IBD (pentru pacienții care au primit terapie combinată cu tiopurină și infliximab, fiecare terapie a fost considerată ca o variabilă independentă în analiza noastră multivariabilă de confuzie), tip de vaccin (ARNm sau adenovirus), vârstă, subtip IBD, etnie și starea de fumat.16 Nu am efectuat regresia treptat sau ajustat pentru comparații multiple. Vârsta a fost tratată ca o variabilă continuă în analiză, iar coeficientul acesteia este exprimat pe deceniu. Rezultatele sunt prezentate după exponențiere, astfel încât coeficienții modelului să corespundă estimărilor raportului medie geometrică (GMR) asociate cu fiecare covariabilă binară. Raportăm, de asemenea, proporțiile de pacienți care au prezentat răspunsuri imune de protecție (seroconversie) și proporțiile de participanți cu concentrații de anticorpi anti-SARS-CoV-2 mai mari de 2 SD geometrice sub media geometrică a participanților de control sănătoși. Concentrațiile de anticorpi anti-SRAS CoV-2 proteinei spike au fost comparate între participanții cu și fără dovezi ale infecției anterioare (stratificat pe grupul de tratament) prin utilizarea testelor Mann-Whitney U, cu valori p cu două cozi.

Am efectuat diagnostice post-hoc pentru a testa ipotezele statistice care stau la baza modelului multivariabil și am examinat dacă distorsiunea datelor ne-a afectat rezultatele prin efectuarea unei analize de sensibilitate post-hoc folosind o transformare Box-Cox cu un parametru cu λ=0·15 (pe baza optimizării log-probabilitate a modelului). În plus, deoarece tratamentul cu corticosteroizi ar putea afecta răspunsurile umorale la vaccinare, am făcut o analiză de sensibilitate post-hoc excluzând participanții care au raportat utilizarea de corticosteroizi din modelul multivariabil. Am făcut o altă analiză de sensibilitate post-hoc în care am inclus utilizarea de corticosteroizi, indicele de masă corporală (IMC) și sexul ca variabile independente suplimentare în modelul multivariabil.

Analizele statistice au fost făcute în R, versiunea 4.0.4. Figurile au fost create în R, versiunea 4.0.4 și Graphpad Prism, versiunea 9.0.0. Am obținut valorile p utilizând testele exacte ale lui Fisher pentru variabilele categoriale și testele Kruskal-Wallis pentru variabilele continue. Toate testele au fost cu două cozi, iar valorile p mai mici de 0·05 au fost considerate semnificative. Acest studiu este înregistrat în Registrul ISRCTN, ISRCTN13495664.

Rolul sursei de finanțare

VIP este un studiu COVID-19 condus de investigatori, NIHR din Regatul Unit. Sprijinul financiar a fost oferit sub formă de grant de cercetare de către Pfizer. Pfizer nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea datelor, analiza datelor, interpretarea datelor sau redactarea raportului. Sponsorul a fost Imperial College London.

extract de cistanche

Rezultate

Între 31 mai și 24 noiembrie 2021, 483 de participanți au fost recrutați în studiul VIP din nouă spitale din Marea Britanie, inclusiv 78 tratați cu tiopurină, 63 tratați cu infliximab, 72 tratați cu tiopurină plus infliximab, 57 tratați cu ustekinumab, 62 tratați cu ustekinumab, vedolizumab, 30 tratați cu tofacitinib și 121 martori sănătoși. Au existat 108 participanți cu dovezi ale infecției anterioare cu SARS-CoV-2 și 375 participanți fără dovezi ale infecției anterioare. Caracteristicile participanților (cu excepția celor cu dovezi ale infecției anterioare cu SARS-CoV-2) sunt prezentate în tabel, iar caracteristicile pentru întreaga populație de studiu (inclusiv participanții cu dovezi ale infecției anterioare cu SARS-CoV{-2) sunt afișate în anexă (pag. 1–5).

Pentru analiza primară, am inclus 370 de participanți fără dovezi de infecție anterioară (cinci participanți aveau date lipsă fie pentru vârstă, fie pentru tipul de vaccin și, prin urmare, nu au putut fi incluși în analiza primară). Concentrațiile medii geometrice de anticorpi anti-SARS-CoV-2 proteină spike au fost semnificativ mai mici la pacienții tratați cu infliximab (156,8 U/mL [SD geometric 5,7]; p<0·0001), thiopurine="" plus="" infliximab="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7];="" figure="" 1a,="" b).="" no="" significant="" differences="" in="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" found="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls="" (figure="" 1a,="" b).="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" for="" each="" vaccine="" type="" (mrna="" and="" adenovirus="" vector)="" stratified="" by="" study="" group="" are="" shown="" in="" the="" appendix="" (pp="">

În modelarea multivariabilă, incluzând 370 participanți fără dovezi ale unei infecții anterioare, concentrații mai scăzute de anticorpi anti-SARS-CoV-2 de proteină spike au fost asociate în mod independent cu infliximab (GMR 0·12 [95 la sută CI 0·08–0·17]) și tofacitinib (GMR {0·43 [{0·23–0·81 ]) utilizați, dar nu și cu ustekinumab (GMR 0·69 [{0·41–1·19]), tiopurină (GMR 0·89 [0·64 –1·24]), sau utilizarea vedolizumab (GMR 1·16 [0·74–1·83]) (față de martorii sănătoși; figura 2). Vaccinurile ARNm (GMR 3.68 [95% CI 2.80–4.84]; comparativ cu vaccinurile cu vectori adenovirus) au fost asociate în mod independent cu concentrații mai mari de anticorpi și cu o vârstă mai înaintată pe deceniu (GMR 0,79 [0 ·72–0·87]) a fost asociat independent cu concentrații mai scăzute de anticorpi (figura 2). Subtipul IBD, etnia și statutul de fumat nu au fost asociate cu concentrațiile de anticorpi de proteină spike anti-SARS-CoV-2 (figura 2). După efectuarea diagnosticelor post-hoc pentru a testa ipotezele statistice care stau la baza modelului multivariabil, care a arătat că datele nu se potriveau într-adevăr unei distribuții normale log10 (anexa p 9), ne-am asigurat în continuare că distorsiunea datelor nu ne afectează rezultatele prin efectuarea unei analize de sensibilitate post-hoc. folosind o transformare Box-Cox cu un parametru (anexa p 10) cu λ=0·15 (bazată pe optimizarea log-probabilității modelului), care nu a arătat niciun efect semnificativ asupra modelului de regresie liniară multivariabilă (anexa p 11)

Un număr mic de pacienți cu IBD primeau corticosteroizi sistemici în momentul vaccinării (n=19). Deoarece corticosteroizii ar putea afecta în plus răspunsurile umorale la vaccinare, am făcut o analiză de sensibilitate post-hoc pe modelul multivariabil, excluzând participanții care au raportat utilizarea de corticosteroizi (anexa p 12). După ce am exclus primitorii de corticosteroizi, variabilele care au fost asociate în mod independent cu modificări semnificative ale estimărilor GMR ale concentrației de anticorpi anti-SARS-CoV-2 (infliximab, tofacitinib, vaccin ARNm și vârstă) în analiza principală au rămas semnificative. , iar variabilele care nu au fost asociate cu concentrația de anticorpi în analiza principală au rămas nesemnificative (anexa p 12). Am efectuat o analiză post-hoc de sensibilitate suplimentară pe modelul multivariabil, incluzând utilizarea de corticosteroizi, IMC și sexul ca variabile independente suplimentare (anexa p 13). Utilizarea corticosteroizilor, IMC și sexul nu au fost asociate cu modificări semnificative ale estimărilor GMR ale concentrației de anticorpi anti-SARS-CoV-2 (anexa p. 13).

Am comparat în continuare răspunsurile anticorpilor anti-SARS-CoV-2 cu proteină spike, stratificate prin terapia IBD, la cei 108 participanți cu dovezi ale infecției anterioare cu cei 370 de participanți fără dovezi ale infecției anterioare. Printre controalele sănătoase și pacienții cu IBD din toate grupurile de tratament, persoanele cu dovezi de infecție naturală anterioară au avut răspunsuri semnificativ mai puternice în urma vaccinării cu anticorpi anti-SARS-CoV-2, decât cei fără dovezi de infecție anterioară (anexa p. 14). ).

Printre cei 375 de participanți incluși în analiza noastră fără dovezi ale infecției anterioare cu SARS-CoV-2, toți participanții la grupele de monoterapie cu tiopurină, vedolizumab, tofacitinib și control au avut seroconvertite (concentrațiile anti-SARS-CoV{{5} } anticorpi proteici spike de cel puțin 15 U/mL; figura 3A). Cu toate acestea, cinci (10 la sută) din 49 de pacienți tratați cu infliximab în monoterapie, șapte (13 la sută) din 56 de pacienți tratați cu tiopurină plus infliximab și doi (4 la sută) din 49 de pacienți tratați cu ustekinumab nu au generat concentrații de anticorpi de 15 U/mL sau mai mult. (figura 3A). Proporțiile de indivizi care au generat concentrații de anticorpi mai mari de 2 SD geometrice sub media geometrică a populației de control sănătoase au fost cele mai mari în grupurile cu monoterapie cu infliximab, tiopurină plus infliximab și tofacitinib (figura 3B). Toți cei 108 participanți cu dovezi ale infecției anterioare cu SARS-CoV-2 au fost seroconvertiți (anexa p. 14).

ce este cistanche

Discuţie

Acest studiu oferă noi perspective asupra efectului diferitelor medicamente imunosupresoare utilizate în mod obișnuit asupra răspunsurilor umorale induse de vaccin COVID-19. Constatările cheie sunt că pacienții cu IBD tratați cu infliximab sau tofacitinib au avut concentrații mai scăzute de anticorpi anti-SARS-CoV-2 de proteină de vârf după două doze de vaccin decât au avut martorii sănătoși. În mod liniștitor, nu au fost observate reduceri semnificative ale răspunsurilor anticorpilor la pacienții cu IBD tratați cu tiopurine, ustekinumab sau vedolizumab în comparație cu participanții de control. Amploarea reducerii răspunsului anticorpilor a fost deosebit de izbitoare la pacienții tratați cu pacienți cu infliximab, cu o reducere de 10-ori a concentrației de anticorpi în comparație cu participanții de control. Alte studii care măsoară răspunsurile umorale după două doze de vaccinuri COVID-19 au coroborat constatările noastre la pacienții care au primit terapie anti-TNF (de exemplu, infliximab), deși, în general, aceste studii au raportat o reducere mai modestă a anti-SRAS. -CoV-2 concentrații de anticorpi de proteine.19,20,26 Cu toate acestea, există diferențe importante între aceste studii și studiul nostru. Cele mai multe studii anterioare au raportat răspunsuri serologice determinate exclusiv de vaccinurile ARNm COVID-19. În studiul nostru, răspunsurile serologice au fost de 3-ori mai mari după vaccinarea cu ARNm comparativ cu vaccinurile cu vector adenovirus și au fost constant mai mari pentru vaccinurile cu ARNm față de adenovirus, indiferent de medicamentele prescrise pentru IBD. De asemenea, celelalte studii nu includ martori sănătoși fără IBD ca grup de comparație, au folosit teste diferite de anticorpi și au evaluat schemele standard de dozare a vaccinului recomandate de producător. Aceste studii s-au uitat, de asemenea, la răspunsurile serologice la momente puțin mai devreme după vaccinare decât am făcut-o noi, când este probabil ca răspunsurile să fie la cel mai mare nivel.

În 92 de zile de la administrarea a două doze de vaccin COVID-19, 55% dintre pacienții tratați cu infliximab în monoterapie și 48% dintre pacienții tratați cu tiopurină și terapie combinată cu infliximab au avut concentrații de anticorpi mai mari de 2 SD geometrice sub media geometrică a participanților de control. ; 10% și, respectiv, 13% nu au generat răspunsuri de anticorpi la concentrații de 15 U/mL sau mai mult, care se corelează cu neutralizarea virală în testele funcționale.16 Având în vedere că concentrațiile de anticorpi scad în timp, chiar și în populațiile sănătoase,27 aceste rezultate cresc îngrijorări serioase cu privire la menținerea răspunsurilor cu anticorpi de protecție durabile la pacienții cu IBD la aceste tratamente, mai ales atunci când amploarea inițială a răspunsului este atât de substanțial diminuată. Îngrijorări similare cu privire la durabilitate ar putea fi de așteptat la pacienții tratați cu tofacitinib, la care concentrațiile de anticorpi post-vaccinare au fost, de asemenea, semnificativ scăzute în comparație cu martorii sănătoși (concentrația medie geometrică 430 U/mL vs 1578 U/mL). Aceste preocupări ar putea fi deosebit de pertinente cu apariția unor variante mai transmisibile SARS-CoV-2, cum ar fi varianta omicron (B.1.1.529), pentru care ar putea fi necesare concentrații mai mari de anticorpi pentru a conferi protecție.

După cum era de așteptat, creșterea vârstei a fost asociată în mod semnificativ cu răspunsurile anticorpilor diminuate, ceea ce este în concordanță cu alte rapoarte28 și în concordanță cu efectul recunoscut al imunosenescenței asupra imunității umorale. concentrațiile de anticorpi în toate grupurile de studiu, inclusiv pacienții cu regimuri medicamentoase asociate cu cele mai afectate răspunsuri serologice. În special, răspunsurile serologice au fost semnificativ mai mari la participanții din toate grupurile de tratament și din grupul de control dacă au fost expuși anterior la infecția naturală cu COVID-19. Aceste date susțin rațiunea pentru furnizarea a treia doză, sau doze de rapel, pacienților cu IBD.

Ar trebui recunoscute câteva limitări ale acestui studiu. În primul rând, răspunsurile imune umorale au fost măsurate la un moment dat și nu putem comenta durabilitatea anticorpilor în timp după două doze de vaccinuri COVID-19. Nu sunt încă disponibile date privind efectul a treia doză de vaccin. În al doilea rând, deși am luat în considerare mai mulți factori potențiali de confuzie în modelele noastre multivariabile care au fost asociate cu răspunsuri umorale la vaccinare în alte studii (de exemplu, vârsta, tipul de vaccin, subtipul IBD, statutul de fumat și etnia), nu putem exclude posibilitatea că rezultatele noastre sunt afectate de alți factori de confuzie nemăsurați. De exemplu, nu erau disponibile date privind doza sau schema de dozare pentru diferitele terapii IBD. Deși am efectuat analize de sensibilitate care arată că corticosteroizii nu au avut un impact mare asupra constatărilor noastre, numărul mic de primitori de corticosteroizi din studiul nostru ne împiedică să tragem concluzii ferme despre efectul corticosteroizilor asupra răspunsurilor anticorpilor induse de vaccin. În al treilea rând, calculele de putere pentru acest studiu al vaccinurilor care nu au fost testate anterior la pacienții cu IBD s-au bazat pe mai multe ipoteze. În al patrulea rând, după excluderea participanților cu dovezi ale infecției anterioare din analiza primară, dimensiunea grupului cu tofacitinib a fost modestă, ceea ce a limitat certitudinea cu care se puteau trage concluzii pentru unele rezultate. În al cincilea rând, deși am folosit modelare multivariabilă pentru a identifica dacă terapiile individuale IBD au fost asociate în mod independent cu concentrația de anticorpi de proteină spike anti-SARS-CoV-2 indusă de vaccin, ajustarea pentru comparații multiple nu a fost făcută în analiza primară. În al șaselea rând, datele referitoare la ustekinumab necesită, de asemenea, o interpretare prudentă. Deși reducerea concentrațiilor de anticorpi observată la pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab nu a fost semnificativă statistic, studiul nostru nu a fost capabil să detecteze reduceri modeste ale răspunsului anticorpilor. În consecință, acest studiu nu poate exclude în mod fiabil un efect inhibitor minor pentru ustekinumab asupra răspunsurilor anticorpilor induse de vaccin SARS-CoV-2. Deși datele noastre sunt mult mai convingătoare pentru tiopurinele și vedolizumab care nu au un efect inhibitor asupra răspunsului serologic, dimensiunea studiului ne împiedică să fim absolut siguri că reducerile marginale ale concentrațiilor de anticorpi nu sunt prezente la pacienții tratați cu aceste medicamente. În orice caz, este discutabil dacă reducerile foarte minore ale răspunsurilor anticorpilor sunt susceptibile de a fi relevante din punct de vedere clinic pentru protecție. În cele din urmă, o altă limitare potențială a acestui studiu este că am analizat imunitatea umorală, dar nu imunitatea mediată de celule. Au existat unele lucrări privind răspunsurile celulelor T după vaccinarea SARS-CoV-2 la pacienții imunodeprimați cu IBD,26,30, dar măsura în care astfel de răspunsuri se corelează cu imunitatea umorală în spectrul de terapii imunosupresoare utilizate în IBD este încă să fie pe deplin elucidat. O prioritate cheie a lucrărilor viitoare va fi de a investiga efectul vaccinurilor COVID-19 asupra răspunsurilor celulelor T specifice antigenului din cohorta VIP. Există, de asemenea, o nevoie presantă de a înțelege modul în care amploarea răspunsurilor imune umorale și mediate celulare induse de vaccin se corelează cu imunitatea protectoare.

Datele noastre au implicații importante pentru luarea deciziilor privind politicile globale de sănătate publică. Unele țări s-au angajat deja în a treia doză primară și în programe de rapel, iar un cadru pentru informarea prioritizării persoanelor care necesită doze repetate este nevoie urgent. Rezultatele noastre ridică întrebarea dacă ar putea exista un rol pentru testarea clinică a imunității umorale pentru a ghida prioritizarea dozelor viitoare de vaccin, în special în mediile cu resurse limitate. Descoperirile noastre susțin o abordare personalizată a programării dozării vaccinului și, având în vedere răspunsurile serologice slabe induse de vaccin observate la pacienții cu IBD tratați cu infliximab sau tofacitinib, acești indivizi ar trebui să fie accelerați până la repetarea timpurie a vaccinului. Amploarea crescută a răspunsului provocat de vaccinurile ARNm față de adenovirus indică faptul că strategiile care utilizează vaccinuri cu doză completă de ARNm ar putea fi favorizate la aceste grupuri de pacienți.

supliment cistanche: imbunatateste imunitatea

Referințe

1 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Eficacitatea vaccinurilor Pfizer-BioNTech și Oxford-AstraZeneca asupra simptomelor legate de covid-19, internărilor în spital și mortalității la adulții în vârstă din Anglia: un studiu caz-control cu ​​test negativ. BMJ 2021; 373: n1088.

2 Ng SC, Shi HY, Hamidi N, et al. Incidența și prevalența la nivel mondial a bolii inflamatorii intestinale în secolul 21: o revizuire sistematică a studiilor bazate pe populație. Lancet 2017; 390: 2769–78.

3 Pratt PK Jr, David N, Weber HC și colab. Răspunsul anticorpilor la vaccinul cu virusul hepatitei B este afectat la pacienții cu boală inflamatorie intestinală sub tratament cu infliximab. Inflamm Bowel Dis 2018; 24: 380–86.

4 Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Naccarato P, et al. Efectele imunosupresiei asupra răspunsului imun la vaccinul pneumococic în boala inflamatorie intestinală: un studiu prospectiv. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1042–47.

5 Melmed GY, Agarwal N, Franck RW, et al. Imunosupresia afectează răspunsul la vaccinarea cu polizaharidă pneumococică la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Am J Gastroenterol 2010; 105: 148–54.

6 Mamula P, Markowitz JE, Piccoli DA, Klimov A, Cohen L, Baldassano RN. Răspunsul imun la vaccinul antigripal la copii și adolescenți cu boală inflamatorie intestinală. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 851–56.

7 Park SH, Yang SK, Park SK și colab. Eficacitatea vaccinării împotriva hepatitei A și factorii care influențează seroconversia la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 69–74.

8 Hagihara Y, Ohfuji S, Watanabe K, et al. Infliximabul și/sau imunomodulatorii inhibă răspunsurile imune la vaccinarea antigripală trivalentă la adulții cu boală inflamatorie intestinală. J Crohn's Colita 2014; 8: 223–33.

9 Lu Y, Jacobson DL, Ashworth LA, et al. Răspunsul imun la vaccinul antigripal la copiii cu boală inflamatorie intestinală. Am J Gastroenterol 2009; 104: 444–53.

10 Andrisani G, Frasca D, Romero M, et al. Răspunsul imun la vaccinul antigripal A/H1N1 la pacienții cu boală inflamatorie intestinală tratați cu agenți anti-TNF: efectele terapiei combinate cu imunosupresoare. J Crohn's Colita 2013; 7: 301–07.

11 Cullen G, Bader C, Korzenik JR, Sands BE. Răspunsul serologic la vaccinarea antigripală H1N1 din 2009 la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Gut 2012; 61: 385–91.

12 Wyant T, Leach T, Sankoh S, et al. Vedolizumab afectează răspunsurile anticorpilor la imunizare în mod selectiv în tractul gastrointestinal: rezultate ale studiului controlat randomizat. Gut 2015; 64: 77–83.

13 Brodmerkel C, Wadman E, Langley RG, et al. Răspunsul imun la pneumococ și toxoid tetanic la pacienții cu psoriazis moderat până la sever după utilizarea pe termen lung a ustekinumab. J Drugs Dermatol 2013; 12: 1122–29.

14 Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, et al. Efectul tofacitinib asupra răspunsurilor la vaccinul pneumococic și gripal în artrita reumatoidă. Ann Rheum Dis 2016; 75: 687–95.

15 Kennedy NA, Goodhand JR, Bewshea C, et al. Răspunsurile anticorpilor anti-SARS-CoV-2 sunt atenuate la pacienții cu IBD tratați cu infliximab. Gut 2021; 70: 865–75.

16 Kennedy NA, Lin S, Goodhand JR, et al. Infliximab este asociat cu imunogenitatea atenuată la vaccinurile BNT162b2 și ChAdOx1 n CoV-19 SARS-CoV{-2 la pacienții cu IBD. Gut 2021; 70: 1884–93.

17 Chanchlani N, Lin S, Chee D, et al. Adalimumab și infliximab afectează răspunsurile anticorpilor SARS-CoV-2: rezultate dintr-un studiu de monitorizare a medicamentelor terapeutice la 11422 de pacienți tratați biologic. J Crohn's Colita 2021; publicat online pe 2 septembrie.

18 Wong SY, Dixon R, Pazos VM, Gnjatic S, Colombel JF, Cadwell K. Răspunsul serologic la vaccinuri 2019 pentru boala coronavirusului cu ARN mesager la pacienții cu boală inflamatorie intestinală care primesc terapii biologice. Gastroenterologie 2021; 161: 715–18.

19 Kappelman MD, Weaver KN, Boccieri M, et al. Răspunsul imun umoral la vaccinurile cu ARN mesager COVID-19 în rândul pacienților cu boală inflamatorie intestinală. Gastroenterologie 2021; 161: 140–43.

20 Melmed GY, Botwin GJ, Sobhani K, et al. Răspunsurile anticorpilor după vaccinarea ARNm SARS-CoV-2 la adulții cu boală inflamatorie intestinală. Ann Intern Med 2021; 174: 1768–70.

21 Public Health England. COVID-19 Greenbook capitolul 14a. 27 noiembrie 2020.

22 Muench P, Jochum S, Wenderoth V, et al. Dezvoltarea și validarea imunotestului Elecsys anti-SARS-CoV-2 ca instrument foarte specific pentru determinarea expunerii anterioare la SARS-CoV-2. J Clin Microbiol 2020; 58: e01694–20.

23 Khanna R, Zou G, D'Haens G, et al. O analiză retrospectivă: dezvoltarea măsurilor de rezultat raportate de pacient pentru evaluarea activității bolii Crohn. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 77–86.

24 Jairath V, Khanna R, Zou GY, et al. Dezvoltarea unor măsuri intermediare de rezultat raportate de pacient pentru evaluarea activității bolii colitei ulcerative în studiile clinice. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1200–10.

25 Harris PA, Taylor R, Minor BL, et al. Consorțiul REDCap: construirea unei comunități internaționale de parteneri pentru platforme software. J Biomed Inform 2019; 95: 103208.

26 Lin S, Kennedy NA, Saifuddin A, et al. Anticorpii induși de vaccin Covid-19 sunt atenuați și se degradează rapid la pacienții tratați cu infliximab. În revizuire 2021; publicat online 30 iulie. https://doi. org/10.21203/rs.3.rs-755879/v1 (preprint).

27 Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. Scăderea răspunsului umoral imun la vaccinul BNT162b2 Covid-19 timp de 6 luni. N Engl J Med 2021; 385: e84.

28 Collier DA, Ferreira IATM, Kotagiri P, et al. Eterogenitatea răspunsului imun legat de vârstă la vaccinul SARS-CoV-2 BNT162b2. Natura 2021; 596: 417–22.

29 Nikolich-Žugich J. Amurgul imunității: concepte emergente în îmbătrânirea sistemului imunitar. Nat Immunol 2018; 19: 10–19.

30 Reuken PA, Andreas N, Grunert PC, Glöckner S, Kamradt T, Stallmach A. Răspunsul celulelor T după vaccinarea SARS-CoV-2 la pacienții imunocompromiși cu boală inflamatorie intestinală. J Crohn's Colita 2021; publicat online pe 11 august.