Diafonia dintre diferitele căi de reparare a ADN-ului contribuie la bolile neurodegenerative Partea 2

3.2. Boala Parkinson

Boala Parkinson (BP) este a doua cea mai frecventă tulburare neurodegenerativă, afectând 1% din populația de peste 60 de ani din întreaga lume. Boala se caracterizează prin bradikinezie asimetrică, rigiditate, tremor de repaus și instabilitate posturală.

Boala Parkinson este o boală neurologică frecventă care se caracterizează prin tulburări de mișcare și tremor. Cu toate acestea, pe măsură ce boala progresează, abilitățile cognitive și memoria pacienților pot fi, de asemenea, afectate. Deși aceste probleme pot face viața mai dificilă pacienților, o atitudine pozitivă și un tratament adecvat pot atenua starea și pot îmbunătăți calitatea vieții pacienților.

Deși boala Parkinson afectează memoria și capacitatea de învățare a pacienților, aceasta nu înseamnă că aceștia nu își pot menține și îmbunătăți memoria. Studiile au arătat că persoanele cu boala Parkinson își pot îmbunătăți memoria prin utilizarea unor tehnici și metode utile.

De exemplu, pacienții își pot îmbunătăți memoria printr-un antrenament deliberat. Aceasta include menținerea unui program regulat, antrenamentul memoriei și comunicarea cu alții pentru a crește rețelele sociale. În plus, pacienții pot folosi și unele ajutoare de memorie, cum ar fi calendare, memorii sau ceasuri deșteptătoare, pentru a-i ajuta să-și amintească lucruri importante.

Pe lângă aceste metode, unele obiceiuri de viață sănătoase pot ajuta pacienții să-și îmbunătățească abilitățile cognitive și memoria. De exemplu, să dormi suficient, să mănânci o dietă sănătoasă, să faci sport moderat și să eviți utilizarea excesivă a dispozitivelor electronice.

Cel mai important, persoanele cu boala Parkinson trebuie să mențină o atitudine optimistă. Ar trebui să caute ajutor și sprijin, inclusiv familia, prietenii și profesioniștii medicali. Cu o atitudine pozitivă și o abordare corectă, persoanele cu Parkinson pot continua să rămână pozitive și să trăiască o viață mai împlinită. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea răspunsurilor oxidative și inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemul nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

Caracteristicile cardinale patologice ale PD includ pierderea progresivă a neuronilor dopaminergici în pars compacta a substanței negre (SN), agregarea -sinucleinei (-SYN) și formarea corpului Lewy în regiunea mijlocie a creierului. La fel ca AD, PD este o boală multifactorială cauzată atât de factori de mediu, cât și de factori genetici. PD familială este asociată cu mutații în LRRK2, PARK7, PINK1 sau SNCA [81,82].

Deoarece stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială sunt caracteristici proeminente în PD, sa concentrat pe studierea proprietăților neuroprotectoare ale reparării ADN mitocondrial.

Într-adevăr, datele genetice recente au sugerat că, la nivel de cale, variantele din genele implicate în întreținerea ADNmt pot fi îmbogățite la pacienții cu PD [83]. Rolul reparării ADN-ului nuclear este mai puțin bine stabilit, dar s-au găsit niveluri ridicate de 8-oxoG, SSB și DSB atât în ​​creierul uman post-mortem PD, cât și în modelele PD de șobolan [84–86].

Șoarecii heterozigoți pentru o deleție a genei NER Ercc1, care funcționează doar în repararea ADN-ului nuclear, au avut niveluri crescute de focare fosforilate -SYN, H2AX în striat și au dezvoltat o patologie severă asemănătoare PD în urma administrării MPTP [87].

Aceste descoperiri susțin că mașina de reparare a ADN-ului nuclear joacă un rol în patologia PD, dar mecanismele implicate rămân evazive. Glicozilazele ADN BER OGG1, MTH, 1 și MUTY1 sunt foarte exprimate în SN și neuronii dopaminergici asociați în creierul PD [88-90]. În mod constant, șoarecii knock-out Ogg1 au prezentat defecte de comportament și niveluri crescute de 8-oxoG [90,91].

O cuplare directă, funcțională între genele de susceptibilitate la PD și BER este sugerată din observația că Parkinubiquitinează endonucleaza 1 apurinică/apirimidină (APE1) sub stres. Mai mult, mutațiile din PRKN abrogă ubiquitinarea APE1, ducând la supraactivarea APE1 și ducând la formarea de SSB [92]. Niveluri crescute de situsuri AP au fost găsite în neuronii dopaminergici mtDNAin nigra l de la pacienții cu PD [93].

S-a sugerat că polimorfismele din APE1 și OGG1 cresc riscul de PD [94,95], dar niciun polimorfism individual de nucleotidă (SNP) în genele BER nu este asociat în mod constant cu riscul de PD în cadrul cohortelor [96,97].

Cu toate acestea, nivelurile crescute de -SYN patologic s-au corelat cu nivelurile crescute de PARP1 și PARilarea în creier și lichidul cefalorahidian al pacienților cu PD, susținând activarea răspunsurilor celulare la SSB.

Interesant este că -SYN nuclear poate lega ADN-ul și proteinele DDR [98], iar PARilarea crescută s-a demonstrat că promovează agregatele patologice -SYN [99].

Luate împreună, apar dovezi ale unei cuplari funcționale directe între DDR și -SYN, sugerând un rol potențial al nuclearDDR în proteotoxicitatea în PD.

3.3. Scleroza laterală amiotrofică

Scleroza laterală amiotrofică (ALS) este o boală motorie degenerativă la adulți, care afectează cortexul motor, trunchiul cerebral și măduva spinării, ducând la paralizie progresivă și în cele din urmă la moarte [100].

SLA este considerată, în primul rând, o boală sporadică, dar aproximativ 10% din cazurile de SLA sunt familiale [101]. Mai mult de 40 de gene sunt în prezent legate de SLA, iar majoritatea cazurilor, atât familiale (fALS) cât și sporadice (sALS), sunt cauzate de mutații la patru gene: C9ORF72, SOD1, TARDBP și FUS/TLS [102,103].

În urmă cu peste 30 de ani, a fost prezentată o ipoteză care sugerează acumularea de ADN anormal ca anomalie primară în SLA [104]. Acest lucru a fost ulterior confirmat de multe studii care arată locurile AP, SSB-urile ADN și acumularea de 8-oxoG în neuronii motori umani bolnavi [105,106], susținând în continuare faptul că DDR defectuos este implicat în SLA.

Defectele din SOD1, prima genă a SLA identificată, care acționează ca un captator împotriva radicalilor liberi, leagă daunele oxidative cu SLA [107]. Activarea mai multor proteine ​​cheie care funcționează în detectarea daunelor ADN, de exemplu, ATM, a fost demonstrată în neuronii motori ALS umani cu mutații SOD1, sugerând acumularea de deteriorare a ADN-ului în neuronii cu deficit de SOD1 [105].

Secvențierea întregului exom a dezvăluit kinaza 1 legată de NIMA (NEK1) ca o altă genă asociată ALS. NEK1 funcționează în controlul punctului de control al ciclului celular [108] și contribuie la DDR independent de ATM și ATR [109]. Celulele stem pluripotente induse de om (iPSC) și neuronii motori diferențiați purtători de mutații NEK1 arată o dereglare a mașinării DDR și o deteriorare crescută a ADN-ului [110].

APE1 și OGG1 sunt suprareglate în creierul ALS [111] și, respectiv, șoarecii transgenici SOD1 cu motoneuronii din măduva spinării, indicând o deteriorare crescută a bazei oxidative ADN [112].

Hipometilarea regiunilor promotoare APE1 și OGG1 a fost descrisă recent în ALS [105]. Autorii au speculat că hipometilarea ar putea reprezenta o suprareglare compensatorie a acestor gene BER în neuronii vulnerabili ALS pentru a face față stresului oxidativ. Interesant, două proteine ​​de legare ARN/ADN codificate de genele patogene ALS, TARDBP și FUS/TLS, funcționează în răspunsul la deteriorarea ADN-ului.

Mitra şi colab. a arătat acumularea de DSB și recrutarea redusă a complexului XRCC4-XLFDNA ligaza 4 (LIG4) la site-urile DSB, indicând astfel NHEJ atenuat în neuronii motori epuizați în TDP-43(codificat de TARDBP).

Mai mult, autorii au demonstrat că TDP-43 acționează ca o schelă, facilitând recrutarea complexului XRCC4/LIG4 la DSB [113]. Studii recente au arătat că FUS este recrutat la DSB-uri și interacționează direct cu PARP1 [114,115].

Mai mult, interacțiunea dintre FUS și Histone deacetylase1 (HDAC1) promovează NHEJ [116,117]. Un mecanism de translație non-canonic duce la producerea a cinci proteine ​​repetate dipeptidice (DPR) din gena C9ORF72 expandată cu hexanucleotide.

Un studiu recent a indicat că, dintre cele cinci DPR, prolină arginina (PR), glicină-arginina (GR) și glicină-alanina (GA) sunt cele mai neurotoxice și scad eficiența NHEJ, recoacerea monocatenară și îmbinarea finală mediată de microomologie. (MMEJ) [118].

În mod constant, niveluri crescute ale mai multor markeri DDR (H2AX, ATM fosforilat, PARP1 scindat și 53BP1) au fost observate la motoneuronii măduvei spinării la pacienții cu SLA C9ORF72 [119].

Luate împreună, aceste studii sugerează că mai multe căi de reparare a ADN-ului sunt implicate în patogenia NDD; cu toate acestea, mecanismele moleculare exacte prin care răspunsul la stresul genomic contribuie la neurodegenerare sunt încă neclare.

4. Diafonie între DDR și bolile neurodegenerative legate de vârstă

Din cele de mai sus, este clar că DDR afectat poate contribui direct sau indirect la diferite NDD. Mai mult, proteinele DDR individuale pot fi implicate în mai mult de un NDD (Figura 2). Dereglarea, disfuncția sau inactivarea ATM este raportată în AD și PD.

Folosind un model de muscă, Petersen și colab. a arătat că chiar și o reducere ușoară a activității kinazei ATM a cauzat caracteristici neurodegenerative [120]. Niveluri și activitate reduse ATM au fost demonstrate în neuronii din cortexul hipocamp și frontal din creierul AD, precum și la șoarecii transgenici AD [72].

Dereglarea semnalizării ATM a fost, de asemenea, raportată în HD unde, spre deosebire de AD sau AT, activarea crescută sau persistentă a semnalizării ATM a fost corelată cu progresia bolii [121,122].

Într-un model PD de rozătoare, -sinucleinopatia a condus la reglarea în sus a H2AX, 53BP1 și la fosforilarea ATM în neuroni [87,123], sugerând că DSB ar putea contribui la neurodegenerarea DA în creierul îmbătrânit.

Proteina de reparare a DSB BRCA1 a afectat funcția cognitivă la șoarecii AD transgenici ai proteinei precursoare de amiloid uman (hAPP), în care scăderea mediată de ARN prin ac de păr a fost însoțită de o reducere a memoriei și a capacității de învățare [73].

În ADbrains post-mortem, hipometilarea regiunii promotorului BRCA1 a fost însoțită de reglarea în sus a expresiei și localizarea citosolică greșită a BRCA1 [124].

În AD, expresia BRCA1 a fost crescută, posibil ca o consecință a acumulării leziunii oxidative ADN din cauza formării ROS indusă de A [125]. Cu toate acestea, în acest caz, reglarea în sus a BRCA1 nu s-a tradus la creșterea capacității DDR, deoarece BRCA1 a rămas disfuncțional și s-a co-agregat cu TAU într-o formă foarte insolubilă, făcându-l indisponibil pentru repararea ADN-ului [124,126-128].

Prin urmare, expresia crescută nu duce întotdeauna la o capacitate de reparare crescută, dar se sugerează că BRCA1 poate funcționa printr-un mecanism dublu în AD: în timp ce poate provoca ubiquitinare anormală și distribuție subcelulară a presenilinei 1 (PS1) și, prin urmare, poate afecta procesarea A, acesta poate induce, de asemenea, semnalizare pro-apoptotică [128].

Prin urmare, și în AD, dovezile emergente sugerează o cuplare funcțională directă între DDR și componentele patogene centrale. Rămâne de stabilit dacă acesta este și cazul în SLA, dar profilarea transcriptomică arată că BRCA1 este foarte exprimat în microglia pacienților umani cu SLA [129].

Șoarecii care sunt deficienți în enzimele de reparare NHEJ LIG4 și XRCC4 împreună cu Ku70 și Ku80 prezintă apoptoză a neuronilor post-mitotici [130].

Expresia anormală a ADN-PK a fost raportată în AD. Activitatea redusă a NHEJ în neuronii corticali și extractele corticale din creierul AD a fost atribuită nivelurilor mai scăzute de proteine ​​ale ADN-PK și subunității sale de reglare Ku80 [131,132]. Agregatele A inhibă activitatea ADN-PK în celulele PC12 diferențiate cu factorul de creștere nervoasă prin reducerea expresiei ADN-PKc într-un mod dependent de ROS [133].

A poate intra în nucleul celulelor PC12 și poate regla în jos expresia ADN-PKcs printr-un mecanism independent de stresul oxidativ, indicând astfel că A însuși poate atenua activitatea ADN-PKcs și, prin urmare, poate reduce capacitatea NHEJ.

După cum sa menționat mai sus, deficitul de ADN-PK duce, de asemenea, la SMA [55].PARP1 este activat de SSB pentru a sintetiza polimeri de poli-ADP riboză (PAR) la locul deteriorat [134–139].

Activarea constitutivă a PARP1 poate epuiza nivelurile NAD+ intracelulare, ceea ce poate afecta homeostazia mitocondrială, producția de ROS, repararea ADN-ului și moartea celulelor [140–142]. O corelație între activarea PARP1 și AD a fost demonstrată în creierul uman și modelele de șoarece AD ​​[143–146]. În plus, s-a demonstrat că șoarecii tratați cu MPTP prezintă activare PARP1 [147].

O legătură mecanică între activarea PARP1 și neurodegenerarea a fost susținută de șoarecii Parp1-/- fiind rezistenți la efectele toxice ale MPTP [147]. La pacienții cu SLA, moartea celulară programată, independentă de caspază, mediată de PARP1-a neuronilor motori prin parthanatos a fost raportată în măduva spinării [148–150]. Astfel, PARP1 apare ca una dintre proteinele centrale DDR implicate în majoritatea NDD-uri (Figura 2).

Dovezile disponibile sugerează că patologiile AD și PD mediate de PARP1-ar putea rezulta din mai multe căi celulare: (i) deficit bioenergetic prin epuizarea NAD+; (ii) activarea apoptozei prin interacțiunea cu supresoare tumorale și gene apoptotice, cum ar fi TP53 și BCL2. ; (iii) inducerea parthanatosului; și (iv) recablarea transcripției prin modularea factorilor transcripționali [145].

Un rol cauzal pentru activarea PARP1 în patogeneza NDD este confirmat în continuare de studii în care inhibarea PARP1 și augmentarea NAD+-au prevenit degenerarea neuronilor în modelele animale cu PD [99,151]. Pe baza acestui fapt, suplimentarea cu nicotinamidă ribozidă a fost propusă ca o posibilă intervenție terapeutică pentru NDD [151].

5. Diafonie între DDR și alte procese celulare cunoscute a fi perturbate în NDD

Din cele de mai sus, este evident că defectele proteinelor de reparare a ADN-ului pot contribui la inițierea și progresia a mai mult de un NDD. În această secțiune, vom descrie unele dintre mecanismele de unificare observate în diferite NDD-uri și vom oferi dovezi pentru diafonia lor cu mașina DDR (Figura 3).

Figura 3. Diafonie între diferite mecanisme celulare implicate în diferite NDD. Figura reprezintă diafonia între DDR și alte procese celulare cunoscute a fi perturbate în diferite NDD-uri. Creat de Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com