Diafonie între microbiota intestinală și imunitatea gazdei: impact asupra inflamației și imunoterapiei (1)

Abstract: Microbii intestinali și metaboliții lor sunt implicați activ în dezvoltarea și reglarea imunității gazdei, ceea ce poate influența susceptibilitatea bolii. Aici, trecem în revistă cele mai recente progrese în cercetare în axa microbiotă intestinală-imunitară. Discutăm în detaliu modul în care microbiota intestinală este un punct crucial pentru dezvoltarea imunității neonatale, așa cum este indicat de fenomenele nou descoperite, cum ar fi amprenta maternă, metabolomul intestinal in utero și reacția de înțărcare. Descriem modul în care microbiota intestinală modelează atât imunitatea înnăscută, cât și cea adaptativă, cu accent pe acizii grași cu lanț scurt și pe acizii biliari secundari ai metabolitului. De asemenea, delimităm în mod cuprinzător modul în care perturbarea axei microbiotă-imunitară are ca rezultat boli mediate imun, cum ar fi infecții gastrointestinale, boli inflamatorii intestinale, tulburări cardiometabolice (de exemplu, boli cardiovasculare, diabet și hipertensiune arterială), autoimunitate (de exemplu, artrita reumatoidă), hipersensibilitate (de exemplu, astm și alergii), tulburări psihologice (de exemplu, anxietate) și cancer (de exemplu, colorectal și hepatic). În plus, includem rolul transplantului de microbiotă fecală, probioticelor, prebioticelor și polifenolilor dietetici în remodelarea microbiotei intestinale și potențialul lor terapeutic. În continuare, examinăm modul în care microbiota intestinală modulează terapiile imune, inclusiv inhibitorii punctelor de control imunitare, inhibitorii JAK și terapiile anti-TNF. În sfârșit, menționăm provocările actuale în metagenomică, modele fără germeni și recapitularea microbiotei pentru a obține o înțelegere fundamentală a modului în care microbiota intestinală reglează imunitatea. În total, această revizuire propune îmbunătățirea eficacității imunoterapiei din perspectiva intervențiilor care vizează microbiom.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Cuvinte cheie: microbiota intestinală disbioză; sistemul imunitar înnăscut; sistem imunitar adaptativ; infecţie; cancer; boli inflamatorii intestinale; transplant de microbiotă fecală

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introducere

Niciun om nu este o insulă, spunea John Donne, pentru a descrie relațiile dintre o ființă umană și societate [1]. Cu toate acestea, acest lucru este valabil și atunci când descriem metabolismul uman. De la naștere, oamenii, la fel ca toate celelalte animale, sunt colonizați de microbi, în special pe piele și pe suprafețele mucoasei, cum ar fi tractul gastrointestinal (TGI). GIT adăpostește o colecție substanțială de microorganisme cunoscute sub numele de microbiotă intestinală. Este o compoziție echilibrată de peste 5000 de specii cuprinse sub bacterii (de exemplu, 99% din microbiota intestinală este compusă din Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacterii și Actinobacteria), ciuperci (de exemplu, Candida), viruși (de exemplu, bacteriofagi) și paraziți. (de exemplu, flagelate) [2–8]. Microbiota intestinală acționează ca un „superorganism” în interiorul gazdei umane și ajută la asimilarea alimentelor, produce metaboliți care hrănesc gazda, protejează gazda de infecții, menține funcția și morfologia celulelor epiteliale intestinale și reglează imunitatea gazdei [4, 8–12]. În condiții sănătoase, microbiota intestinală se află într-o stare echilibrată de „eubioză”. Cu toate acestea, în condiții de boală, microbiota intestinală intră într-o stare dezechilibrată de disbioză în care fie există o înflorire de agenți patogeni oportuniști, o reducere a comensalilor benefice, fie ambele. Frumusețea relației gazdă-microbiotă constă în faptul că microbii modelează fiecare aspect al metabolismului uman. Ca atare, pe lângă tulburările digestive și ale pielii, microbiota intestinală are potențialul de a influența patogeneza bolilor, cum ar fi obezitatea și astmul, și tulburările psihologice, cum ar fi boala Parkinson [13,14]. Diafonia microbiotă intestinală cu imunitatea gazdei este una dintre caracteristicile majore ale stabilității fiziologice și un mecanism pentru etiologia bolii. Există două ramuri ale sistemului imunitar, adică înnăscută și adaptativă, care lucrează împreună pentru a proteja organismul de amenințările externe și interne. Sistemul imunitar înnăscut este „prima linie de apărare” și oferă răspunsuri rapide nespecifice la un stimul imunologic. Imunitatea înnăscută implică granulocite, celule natural killer, celule dendritice și macrofage care înghitează agentul patogen și secretă citokine și chemokine. Pe lângă recrutarea mai multor celule imunitare înnăscute, citokinele atrag limfocitele, adică celulele B, care produc anticorpi unici pentru insulta patogenă specifică, și celulele T (în general clasificate în celule T helper, celule T citotoxice și celule T reglatoare ( Celulele Treg)), ambele formând baza imunității adaptive [15,16]. Ambele brațe ale sistemului imunitar sunt strâns reglate pentru a evita extremele de supraactivare sau epuizare, pentru care microbiota intestinală este un factor esențial (rezumat în Graphical Abstract). În această revizuire, oferim o schiță aprofundată și o discuție despre modul în care microbiota intestinală în ansamblu, pe lângă speciile bacteriene specifice și metaboliții derivați din microbi, reglează răspunsurile imune. Discutăm în continuare despre modul în care axa microbiotă intestinală-imunitară este aberantă în bolile inflamatorii cronice prevalente și modul în care modularea microbiotei intestinale ar putea fi o terapie sau un posibil adjuvant pentru alte tratamente curente.

2. Rolul microbiotei intestinale și metaboliții lor în dezvoltarea sistemului imunitar neonatal

Prima colonizare microbiană la un nou-născut depinde de modul de naștere (cezară vs. naștere vaginală) și de hrănire (lapte artificială vs. lapte matern) [17–19]. De exemplu, s-a descoperit că hrănirea cu formulă reduce diversitatea microbiotei intestinale și extinde bacteriile patogene, cum ar fi Enterobacteriaceae și Enterococcaceae; această disbioză a microbiotei intestinale a contribuit la o activitate inflamatorie mai mare a mucoasei și la agravarea patologiei într-un model de enterocolită necrozantă [20]. Mai mult, a fost raportată o posibilitate ca cezariana să perturbe transmiterea de la mamă la nou-născut a unor tulpini microbiene specifice (de exemplu, bacterii care exprimă LPS) [21]. Cu toate acestea, sistemul imunitar neonatal poate fi amorsat în timpul dezvoltării intrauterine, deoarece microbii prezenți în general în intestinul și gură materne, cum ar fi Firmicutes, Actinobacteria și Proteobacteria, se găsesc în placentă, cordonul ombilical și lichidul amniotic [22,23]. ]. În timp ce un microbiom in-utero este încă în curs de investigare, un articol din 2020 al lui Rackaityte et al. propune că colonizarea bacteriană ar fi limitată în intestinul uman in utero [24]. Mai mult, dovezile recente pentru un metabolom intestinal in-utero au fost delimitate și s-au dovedit a fi îmbogățite cu aminoacizi (de exemplu, triptofan), vitamine (de exemplu, riboflavină) și, mai interesant, acizi biliari derivați din microbiota intestinală [25]. Ipoteza de igienă propune că expunerea la o multitudine de microbi la începutul vieții este esențială pentru dezvoltarea unui sistem imunitar robust [26]. În timpul dezvoltării intrauterine, sistemul imunitar înnăscut fetal este suprimat de celulele Foxp3+ CD{4+ Treg pentru a preveni dezvoltarea imunitară împotriva antigenelor materne [12]. La naștere și după naștere, antigenele de la comensali sunt recunoscuți de mai mulți receptori de recunoaștere a modelelor (PRR), cum ar fi receptorii Toll-like (TLR), pe epiteliul intestinal, rezultând o producție mai mică de peptide antimicrobiene și stabilirea toleranței imune [27]. Alături de acestea, celulele Paneth produc peptide antimicrobiene, cum ar fi fosfolipaza-2, lizozima și defensinele, dar aceste molecule nu acționează împotriva comensalilor și mai degrabă protejează intestinul neonatal de agenții patogeni oportuniști [22,28]. Bifidobacterii spp. este unul dintre comensalii majori care influențează imunitatea infantilă, cum ar fi maturizarea celulelor T [29]. Absența Bifidobacteriilor a dus la epuizarea producției de oligozaharide din laptele uman și a fost asociată cu o mai mare activare imunitară Th2/Th17 [30]. Este de remarcat faptul că hrănirea cu formulă este asociată cu o abundență mai mică de bifidobacterii, dar efectul este tranzitoriu [31]. După alăptare, puii suferă un proces nou definit numit „reacție de înțărcare”, care este o schimbare a microbiotei intestinale care are loc atunci când puii trece de la laptele matern la hrana solidă [32]. S-a descoperit că reacția de înțărcare crește metaboliții bacterieni și dietetici, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) și acidul retinoic [32]. Inhibarea înțărcării cauzează amprenta patologică pentru un risc crescut de inflamație alergică și colită [32]. Acest lucru se potrivește cu alte rapoarte conform cărora absența expunerii timpurii la microbiotă poate induce supraproducție de imunoglobină E (IgE) și hipersensibilitate la o gamă largă de antigeni, ceea ce duce la afecțiuni precum astmul și bolile inflamatorii intestinale [33-35]. În general, dezvoltarea timpurie a sistemului imunitar este reglată de microbiota intestinală și poate avea un impact de lungă durată asupra susceptibilității bolii.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

3. Interacțiunea dintre microbiota intestinală și sistemul imunitar înnăscut al gazdei

Interacțiunea dintre microbiota intestinală și sistemul imunitar al mucoasei gazdei este critică în menținerea sănătății gazdei, deoarece este prima linie de apărare împotriva microbilor intestinali invadați (rezumat în rezumatul grafic). Suprafețele mucoasei sunt compartimentate cu răspunsuri imune, inclusiv un strat dens de mucus, proteine ​​de joncțiune strânsă și proteine ​​antimicrobiene. Celulele imune înnăscute intestinale dezvoltă toleranță la bacteriile comensale prin identificarea agenților patogeni invazivi și împiedicând trecerea acestora din lumenul intestinal în circulație [36]. După trecerea prin bariera epitelială, bacteriile invazive și modelele moleculare asociate patogenilor (PAMP, adică lipopolizaharide/LPS) pot stimula eliberarea mucinei de către celulele caliciforme și pot induce reconstituirea rapidă a stratului mucos interior [37]. PAMP-urile pot induce, de asemenea, răspunsuri imune înnăscute prin activarea TLR-urilor pe neutrofile și macrofage [38]. Bacteriile comensale pot, de asemenea, induce celulele dendritice (DC) prin prezentarea lor antigenă, care, la rândul său, poate activa TLR-urile pentru a antrena sistemul imunitar înnăscut pentru recunoașterea microbilor patogeni vs. comensali [39]. Mai mult, microbii invadatori sunt fagocitați și eradicați de celulele imune înnăscute ale mucoasei, cum ar fi DC și macrofagele în condiții sănătoase [40]. De notat, anumite subseturi de DC pot înghiți specii bacteriene selective în lamina propria într-o stare de echilibru [41]. De asemenea, a fost descoperit recent că maturarea precursorilor DC convenționale de tip 1 este mediată de secreția de factor de necroză tumorală (TNF) indusă de microbiota intestinală de către monocite și macrofage [42]. În plus față de macrofage, neutrofile și DC, există celule epiteliale specializate suplimentare, adică celule caliciforme și celule Paneth, care eliberează diferite antimicrobiene, cum ar fi mucine, defensine, lizozimă, fosfolipaza secretorie A2 și catelicidine; ele servesc ca celule imune accesorii pentru a susține imunitatea înnăscută intestinală [43,44]. Celulele limfoide înnăscute (ILC) sunt o altă ramură a sistemului imunitar înnăscut care sunt în mare parte non-citotoxice și secretă mai multe citokine efectoare [45]. În mod colectiv, multe populații de celule imune înnăscute mențin homeostazia microbiotei intestinale. În boala clinică, modificările micromediului enteric promovează creșterea oportunistă a patogenilor și reduc abundența bacteriilor comensale, adică disbioza microbiotei intestinale [46], care provoacă răspunsuri imune dezechilibrate (rezumat în rezumatul grafic). Într-un mediu patologic, neutrofilele sunt excesiv de implicate în locul inflamației sau infecției și pot induce leziuni colaterale ale mucoasei prin creșterea secreției de citokine proinflamatorii, producția de metaloprotează matriceală și activarea patologică a celulelor imune [43,47]. Neutrofilele sunt menținute în mod normal într-o stare de repaus pentru a preveni perturbarea ecologiei microbiene intestinale, care este mediată de proteina adaptor în aval de kinaza 3 [48]. Interesant este că inducerea capcanelor extracelulare pentru neutrofile (NET) a condus la eliminarea patogenului și la reducerea inflamației [49]. S-a descoperit că disbioza microbiotei intestinale indusă de antibiotice induce formarea de NET, dar aceasta a fost asociată cu o inflamație agravată [50], subliniind că este nevoie de mai multe investigații pentru a determina rolul NET intestinale. În general, un prag sau un echilibru adecvat între sistemul imunitar înnăscut și microbiota intestinală este esențial pentru susținerea homeostaziei și prevenirea rezultatelor fiziopatologice.

4. Interacțiunea dintre microbiota intestinală și sistemul imunitar adaptiv

Sistemul imunitar adaptiv din mucoasa intestinală cuprinde în principal limfocite intraepiteliale (IEL) și limfocite lamina propria (LPL) [51]. Printre IEL, celulele δ T sunt un subset distinct de celule T, deoarece exprimă factorul de transcripție Helios [52]. Limfocitele δ T inhibă diseminarea mucoasei bacteriilor prin secretarea de citokine proinflamatorii și proteine ​​antimicrobiene [53,54]. De exemplu, celulele δ T stimulează răspunsurile celulelor T CD4+, cum ar fi eliberarea mucoasei de IL-22 și calprotectina [55]. Se observă că mai multe specii de bacterii intestinale și metaboliții lor promovează expansiunea celulelor δ T, inclusiv fosfatidiletanolamina și fosfatidilcolina derivate din desulfovibrio [56]. Studiile au arătat că atunci când celulele T intraepiteliale δ sunt deficitare, există mai multă translocare bacteriană și expansiune a agenților patogeni invazivi [57]. Acest lucru este susținut de diminuarea celulelor T δ circulante la pacienții cu septicism acut [58,59] și reducerea celulelor T δ de colon la pacienții cu boală inflamatorie intestinală [60]. Interacțiunea dintre microbiota intestinală și sistemul imunitar adaptiv previne translocarea și infecția bacteriană (rezumat în rezumatul grafic). Acest lucru este susținut de constatarea că sistemul imunitar adaptativ intestinal este suprimat la șoarecii fără germeni, iar introducerea bacteriilor comensale poate stimula dezvoltarea limfocitelor mucoase, de exemplu, celulele CD4+ T și CD{{16 citotoxice. }} celule T [61]. Atât fazele primare, cât și cele secundare ale imunității celulelor T CD8+ citotoxice depind de celulele T CD{4+, care necesită amorsare de către celulele profesionale prezentatoare de antigen și sunt amplificate de semnalizarea celulelor T CD{4+ [ 62]. Celulele T CD8+ elimină agenții patogeni intracelulari (de exemplu, Salmonella), de obicei asistați de prezentarea antigenului mediat de DC [63]. Salmonella enterica serovar Typhi poate promova celulele T CD8+ prin modificare epigenetică, adică metilarea histonelor și acetilarea [64]. Celulele T CD8+ cu memorie rezidentă în țesut sunt esențiale pentru a proteja împotriva cazurilor de reinfecție și acest lucru poate fi studiat prin modelul de imunizare stimulată cu epuizarea microbiotei tranzitorie, care limitează temporar rezistența la colonizare mediată de microbiotă [65]. De notat, celulele B pot, de asemenea, fagocita agenți patogeni, cum ar fi Salmonella, și reactiva celulele T CD8+ de memorie, prin prezentare încrucișată [66]. Celulele T helper 17 (Th17) prezintă, de asemenea, roluri distincte atât în ​​protecția gazdei, cât și în răspunsurile inflamatorii. Se pare că majoritatea răspunsurilor Th17 sunt patologice, unde o descoperire nouă este că celulele Th17 intestinale asemănătoare stem promovează celulele T efectoare patogene în bolile extraintestinale [67]. Interesant, celulele Th17 stimulate de bacteriile filamentoase segmentate (SFB) sunt neinflamatorii, în timp ce celulele Th17 induse de Citrobacter spp. sunt proinflamatorii [68]. Studiile au arătat că celulele Th17 sunt absente la șoarecii fără germeni și sunt induse de microbi specifici, cum ar fi SFB [69] și alte bacterii comensale [70]. S-a constatat că stimularea IL-17 mediată de SFB este ghidată de semnalele citokinelor (de exemplu, IL-6) [71]. Microbiota intestinală poate media, de asemenea, răspunsurile Th17. Un studiu a constatat că inflamația Th17 dependentă de microbiom este reglată de 2,6-liganzi sialil, unde deficitul de 2,6-sialiltransferază a indus răspunsuri Th17 mucoase [72]. Celulele Th17 patologice pot fi promovate și de Actinobacterium Eggerthella lenta cu ajutorul enzimei glicozid reductazei 2 cardiace [73] și Fusobacterium nucleatum prin intermediul acidului gras cu lanț scurt, butirat [74]. Celulele T de reglare (Treg) sunt o altă celulă imunitară adaptivă care oferă toleranță imună în GIT. La începutul vieții, celulele naturale Treg sunt generate în timus printr-un regulator autoimun pentru auto-toleranță [75,76], iar apoi expunerea la dietă și microbiotă pune în mișcare producția de Treg periferică sau inductibilă [32,77-79]. Microbiota intestinală poate induce celulele Treg prin mecanisme multiple. De exemplu, ILC-urile pot selecta celulele ROR t + Treg specifice microbiotei și pot preveni expansiunea celulelor Th17 pentru a menține toleranța imună în intestin [80]. Helicobacter spp. [81] și Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] pot, de asemenea, induce răspunsuri imune mediate de celule ROR t + Treg. Comparativ, nivelurile scăzute de propionat metabolit derivat din microbiota intestinală (un acid gras cu lanț scurt) poate contribui la un dezechilibru patologic în diferențierea celulelor Th17/Treg [83,84]. Microbiota intestinală joacă, de asemenea, un rol crucial în reglarea producției de imunoglobuline A secretoare (IgA), care vizează în primul rând comensale enterice și antigene bacteriene [85,86). IgA secretorie poate fi produsă fie prin căi dependente de celule T, fie independente de celulele T; Producția de IgA dependentă de celulele T este mai importantă în modelarea homeostaziei microbiotei intestinale [87]. La începutul vieții, celulele plasmatice IgA au reactivitate la microbiota comensală, ceea ce contribuie la un microbiom echilibrat [88]. Dovezi suplimentare evidențiază amprenta antigenică care este esențială pentru răspunsul anticorpilor mai târziu în viață [88,89]. Aceasta include secreția de IgA în laptele matern, unde transferul matern de IgA este imperativ pentru dezvoltarea imunitară la descendenți [90]. Când IgA este deficitară, așa cum se arată la șoareci, comensalii intestinali pot traversa cu ușurință lamina propria, ducând la translocarea bacteriană enterică [91].

beneficii supliment cistanche-crește imunitatea

5. Diafonie între metaboliții microbieni și reglarea imună

5.1. Acizi grași cu lanț scurt

Microbiota intestinală are o capacitate metabolică uriașă de a converti componentele derivate de la gazdă și dietetice (lipide, carbohidrați și proteine) în diferiți metaboliți care pot fi fie favorabili, fie periculoși pentru gazdă. Metaboliții bacterieni, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA), acizii biliari secundari, acidul lactic și bacteriocinele, au activități antimicrobiene care protejează împotriva bacteriilor patogene [92,93]. SCFA sunt produse prin fermentarea carbohidraților nedigerabili de către unii comensali, inclusiv Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis și Anaerostipes butyraticus [94]. SCFA-urile mențin homeostazia intestinală în colonul normal participând la repararea intestinală prin proliferarea și diferențierea celulară (Figura 1A). Acetatul, produs în mare parte de Bifidobacteria spp., menține funcția de barieră intestin-–intestin-epitelială și reglează inflamația intestinală prin activarea receptorului proteinei G (GPR) 43 [95]. Prin semnalizarea GPR43, acetatul promovează producția de IgA reactivă la microbiom [96]. Acest lucru se referă la faptul că acetatul este unul dintre principalii metaboliți microbieni intestinali pentru a crește producția de IgA colonică și acoperirea cu IgA a bacteriilor, inclusiv Enterobacterales [97]. Inducerea IgA cu acetat este esențială pentru susținerea microbiotei intestinale în homeostazie. În condiții fiziopatologice, acetatul și propionatul, fie singuri, fie în combinație, pot reduce eficient inflamația prin reducerea Th1/Th17 și creșterea nivelurilor de Treg [98]. De asemenea, suplimentarea cu acetat la femelele cu preeclampsie poate restabili producția de celule Treg timice fetale [99], iar hrănirea cu acetat la șoarecii diabetici neobezi poate reduce celulele T autoreactive [100]. S-a descoperit, de asemenea, că acetatul promovează diferențierea celulelor T atât în ​​celule efectoare, cât și în celule Treg, ceea ce a minimizat infecția cu Citrobacter [101]. Butiratul acționează predominant în homeostazia intestinală ca o sursă importantă de energie pentru colonocite [95] și promovează eliberarea de mucină pentru a menține homeostazia barierei intestinale (Figura 1A) [102]. În plus față de mucină, butiratul poate promova bariera epitelială prin reprimarea IL-10R-dependentă a claudinei-2 [103]. În reglarea răspunsurilor imune, butiratul poate promova diferențierea monocite-la-macrofag prin inhibarea histon-deacetilaza 3 (HDAC3) [104] și creșterea expresiei IFN-ului și a granzimei B în celulele T CD8+ [105]. Mai mult, butiratul poate induce secreția IL-22 din celulele T prin promovarea expresiilor receptorului de hidrocarburi arii (AhR) și a factorului 1 inductibil de hipoxie [106]. Similar cu acetatul, butiratul poate modula răspunsurile imune prin activarea GPR43 și inducerea diferențierii celulelor Foxp3+ CD{4+ Treg [100,107]. Butiratul poate promova, de asemenea, producția inductibilă de Treg prin accelerarea oxidării acizilor grași [108] și inhibarea HDAC [109,110]. Comparativ, efectele inhibitoare HDAC ale butiratului și propionatului la doze mari au scăzut recombinarea ADN-ului cu schimbare de clasă în celulele B, ducând la afectarea răspunsurilor intestinale și sistemice T-dependente și T-independente [111]. Acest lucru ar putea explica constatările dintr-un alt raport privind o corelație inversă între nivelurile ridicate de IgA și nivelurile scăzute de SCFA care au fost asociate cu o toleranță imună mai bună [112]. De remarcat, spre deosebire de butiratul, propionatul a redus producția de IL-17 și IL{-22 de către celulele T intestinale δ [113]. În general, principalele mecanisme prin care SCFA mențin homeostazia imună în intestin includ inhibarea HDAC, semnalizarea GPR, inhibarea secreției de citokine proinflamatorii și promovarea producției de IgA (Figura 1A).

Figura 1. Posibile mecanisme ale efectelor pozitive ale acizilor grași cu lanț scurt și ale acizilor biliari asupra sistemului imunitar în IBD. (A) Acizii grași cu lanț scurt (SCFA) sunt produse secundare fermentate ale fibrelor alimentare.

6. Influența perturbării microbiomului mediului asupra sistemului imunitar

6.1. Tulburări ale microbiomului induse de antibiotice

Antibioticele au îmbunătățit considerabil capacitatea umanității de a lupta împotriva infecțiilor. Cu toate acestea, impactul antibioticelor asupra microbiomului nu a fost luat în considerare până mai recent. Microbiota intestinală neonatală și sistemul imunitar pot fi susceptibile la programarea maternă atunci când microbiota mamei este expusă la tratament cu antibiotice; ca urmare, descendenții prezintă un risc crescut de a dezvolta tulburări, inclusiv boli inflamatorii intestinale și boli autoimune și hipersensibilitate, cum ar fi astmul [128–134]. În mod similar, tratamentul cu antibiotice direct la sugari, în special la prematuri, modifică compoziția microbiană a acestora și crește susceptibilitatea la diferite infecții, cum ar fi enterocolita necrozantă (NEC) [135-137]. Este de remarcat faptul că transferul de microbiotă fecală de la pacienții cu NEC la șoareci fără germeni a demonstrat o reducere semnificativă a nivelurilor de butirat și Treg [138]. Expunerea tranzitorie la antibiotice la sugari poate provoca, de asemenea, supresia dependentă de microbiotă a ILC de tip 3, ducând la sepsis cu debut tardiv [139]. Antibioticele pot avea mai multe efecte negative directe și indirecte asupra sănătății umane adulte, cum ar fi dezvoltarea rezistenței la antibiotice pentru anumite specii microbiene și pierderea taxonomiilor benefice [140]. De exemplu, o administrare combinată de meropenem, gentamicină și vancomicină a crescut abundența patobionților, cum ar fi Enterobacteriaceae, și a diminuat comensale producătoare de butirat, cum ar fi Bifidobacterium [141]. Observații similare au fost observate atunci când antibioticele orale au redus bacteriile probiotice din microbiotă [142]. De asemenea, sa raportat că ciprofloxacina a scăzut rapid bogăția și diversitatea microbiotei intestinale însoțite de schimbări în Bacteroidetes, Lachnospiraceae și Ruminococcaceae [143]. Expunerea la antibiotice afectează răspunsurile imune ale gazdei, iar acest lucru este legat de modificările microbiotei. De exemplu, un studiu pe șoareci a demonstrat că modificările induse de antibiotice în microbiotă au deplasat echilibrul Th1/Th2 către imunitatea dominantă Th2-, ceea ce a redus limfocitele [144]. Descoperiri similare au fost găsite la macaci nou-născuți după expunerea la antibiotice timpurii care a făcut animalele mai susceptibile la pneumonie bacteriană, concomitent cu senescența neutrofilelor, hiperinflamație și disfuncția macrofagelor [145]. În timp ce modificările populațiilor microbiene după tratamentul cu antibiotice variază foarte mult [141,146], o temă persistentă pare să fie pierderea pe termen scurt (și în unele cazuri, pe termen lung) a anumitor taxoni cheie și a bacteriilor producătoare de SCFA [141,147]. După cum sa subliniat în Secțiunea 5.1, SCFA stimulează celulele T CD4+ și ILC-urile să producă IL-22 antiinflamatoare prin mai multe mecanisme [80], inclusiv inhibarea HDAC și stimularea GPR41/43 [106]. SCFA-urile mențin, de asemenea, funcția de barieră epitelială [148]. Rapoarte consecvente demonstrează că expunerea la antibiotice scade nivelul SCFA [149–151]. În general, creșterea utilizării antibioticelor atât la sugari, cât și la adulți sugerează că aceste complicații se vor dezvolta mai acut sau mai dominante în viitor. Utilizarea prudentă a antibioticelor și cercetarea continuă asupra structurii și funcției microbiotei intestinale sunt o condiție prealabilă pentru a aborda aceste provocări.

6.2. Transplant de microbiotă fecală

Transplantul de microbiotă fecală (FMT) este o procedură în care fecalele sunt transferate de la un individ la altul. Scopul este de a restabili eubioza prin introducerea de comensale benefice pentru inversarea disbiozei microbiotei intestinale și restabilirea funcției imunitare. FMT s-a impus ca un tratament utilizat pe scară largă pentru infecția recurentă cu C. difficile [152]. Date recente sugerează că FMT poate fi, de asemenea, eficientă în tratamentul diabetului zaharat de tip I și IBD [153–156]. Cercetările în curs investighează potențialul FMT într-o multitudine de alte tulburări cu legături stabilite cu disbioza microbiotei intestinale, inclusiv sindromul cardiometabolic, boli autoimune, apnee în somn, depresie și schizofrenie [157-161]. Au fost sugerate mai multe mecanisme cu privire la beneficiile FMT. Un exemplu implică bacteria anaerobă Gram-negativă Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis conține o parte extraordinară a ADN-ului genomic care a fost folosit pentru a produce polizaharide capsulare, despre care se știe că sunt factori de virulență centrali. Printre cele opt loci de polizaharide capsulare ale B. fragilis, există două polizaharide capsulare care posedă un motiv de sarcină zwitterionic [162]. Un studiu recent a demonstrat că B. fragilis și metabolitul său polizaharida A (unul dintre polimerii zwitterionici) au capacitatea de a restabili echilibrul disfuncțional Th1/Th2 la șoarecii fără germeni prin activarea mediată de TLR2-a NF-kB [163 ]. Este motivul structural cu dublă sarcină al polizaharidei care conferă această capacitate [164,165]. Un alt exemplu mecanic de FMT include reechilibrarea populațiilor Th17 și Treg, așa cum se observă la pacienții cu colită [166]. În plus, restabilirea nivelurilor de SCFA este un alt mecanism al beneficiilor FMT, așa cum se arată cu recuperarea accidentului vascular cerebral [167]. După cum este de așteptat, antibioticele enterale cu spectru larg pot anula efectele pozitive ale FMT, așa cum se observă la purceii prematuri cu NEC [168]. Deși au fost menționate mai multe efecte benefice ale FMT, este important să recunoaștem că FMT ar putea duce la un posibil transfer al microbilor patogeni prezenți în fecalele donatorului către pacientul transplantat, ceea ce poate provoca sepsis și alte boli [8,169].

6.3. Modificări ale microbiomului induse de dietă, probiotice și prebiotice

Microbiomul intestinal are o gamă largă de activități metabolice, inclusiv metabolizarea lipidelor, carbohidraților și proteinelor. Multe studii recente s-au concentrat în mod special pe legătura dintre microbiom și dietă. Aditivii alimentari dietetici, cum ar fi agenții de emulsionare, ubicui în alimentele puternic procesate, cresc inflamația gazdei prin modificarea microbiomului intestinal [170]. Pe de altă parte, dietele în stil mediteranean cresc nivelurile de bacterii producătoare de SCFA și reduc la minimum inflamația [171]. În plus, dietele vegane cu conținut scăzut de grăsimi îmbunătățesc sensibilitatea la insulină și compoziția corporală la adulții obezi prin modificarea prevalenței Bacteroides și a altor microbi intestinali [172]. Alte diete, cum ar fi o dietă bogată în proteine, au efecte limitate asupra compoziției microbiotei [173]. Mai jos, evidențiem în detaliu alte surse alimentare care pot avea fie un impact negativ, fie pozitiv asupra axei microbiota intestinală-imunitară.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

6.3.1. Dieta bogată în sare

O dietă bogată în sare (HSD) este asociată cu tulburări metabolice, cum ar fi hipertensiunea arterială și obezitatea. Consumul de sare mai mare de 20% din doza zilnică este considerat a fi un aport ridicat de sare. Sarea, în special sodiul, joacă un rol crucial în menținerea homeostaziei. Conținutul de sodiu din sânge reglează volumul sanguin; sare mai mare crește volumul sanguin și, prin urmare, crește tensiunea arterială [174]. Pe lângă efectele sale directe asupra hemodinamicii, consumul ridicat de sare poate modifica și microbiota intestinală, care, la rândul său, agravează tulburările metabolice. Efectul HSD asupra compoziției microbiene intestinale a fost raportat în mai multe modele de șoarece de diferite boli [175-178]. Un studiu al lui Hu et al. a arătat că aportul cronic mare de sare a dus la disbioză enterică; în special, procentele de Actinobacteria, Firmicutes și Bacteroidetes au fost modificate semnificativ, iar HSD a cauzat scurgeri intestinale, leziuni renale și creșterea tensiunii arteriale sistolice [178]. Un alt studiu recent a arătat că administrarea HSD la șoareci timp de 3 săptămâni a determinat o creștere semnificativă a raportului Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) și Proteobacteria [179], ambii fiind markeri clasici ai disbiozei microbiotei intestinale și sunt asociați cu tulburări metabolice. În mod similar, un alt studiu a arătat că HSD a crescut raportul F/B și abundența de Lachnospiraceae și Ruminococcus, dar a scăzut abundența de Lactobacillus [177]. Raportul lui Miranda et al. a demonstrat în continuare că HSD scade Lactobacillus spp. și producția de butirat într-un model de șoarece cu colită [175]. Pe lângă modificările microbiotei, sarea poate afecta răspunsurile imune. Componenta principală a sării, adică clorura de sodiu (NaCl), induce celule Th17 patogene (celule T helper producătoare de IL) atât în ​​cultura de celule T CD{4+ la om, cât și la șoarece in vitro [180] . În mod similar, HSD a îmbunătățit TNF- și IL-17A într-un mod ap{38-dependent de celulele mononucleare ale laminei propria umane [181] și a stimulat răspunsurile intestinale Th17, dar a inhibat funcția celulelor Treg [182], toate care a exacerbat severitatea colitei la șoareci. În plus, aportul crescut de sare din alimentație reglează în sens pozitiv celulele Th17 și citokinele proinflamatorii GM-CSF, TNF- și IL-2, ceea ce a făcut din HSD un factor de risc de mediu pentru dezvoltarea bolilor autoimune [183]. În total, aportul ridicat de sare este considerat dăunător, deoarece provoacă efecte negative asupra microbiotei intestinale și promovează mediatorii proinflamatori.

6.3.2. Polifenoli dietetici

Polifenolii dietetici au fost, de asemenea, din ce în ce mai recunoscuți pentru efectele lor asupra microbiotei intestinale. Acești micronutrienți, inclusiv, dar fără a se limita la, flavonoide, antocianine, catechine și taninuri, pot fi găsiți într-o varietate de alimente și băuturi, cum ar fi legume, fructe, cafea și ceai. Deși doar o fracțiune de polifenoli sunt absorbite în intestine [184], o porțiune mai mare neabsorbită rămâne în intestin și susține creșterea grupurilor bacteriene selectate [185]. De exemplu, epigalocatechin-3-galatul (EGCG; o catechina majoră în ceaiul verde) promovează creșterea Bacteroides și Bifidobacterium benefice și suprimă înflorirea Fusobacterium, Bilophila și Enterobacteriaceae patogene [186]. Se observă că astfel de efecte de modulare a microbiotei ale EGCG protejează împotriva colitei [187], a obezității induse de dieta bogată în grăsimi [188–190], a mucozitei induse de radiații [191] și a infecției cu Clostridium difficile (CDI) [192] la șoareci. . Deși modul în care EGCG influențează microbiota nu este bine înțeles, mai multe studii sugerează că ar putea fi din cauza efectelor bactericide ale EGCG, adică (i) generează H2O2 care dăunează peretelui celular bacterian [193,194], (ii) inhibă acidul gras bacterian. și biosinteza folaților [195,196] și (iii) inducerea stresului oxidativ și a formării de specii oxidative reactive (ROS) în bacteriile susceptibile [197]. Efectele benefice ale polifenolilor, în afară de EGCG, asupra microbiotei intestinale au fost, de asemenea, observate și ar putea fi menționate într-o revizuire a lui Plamada și Vodnar [198]. Luate împreună, progresele în acest domeniu de cercetare ajută la prezentarea ceaiului și a altor alimente bogate în polifenoli ca un nou subset de prebiotice.

6.3.3. Probiotice, prebiotice și fibre alimentare

Există o abundență de cercetări privind utilizarea probioticelor și prebioticelor și studierea efectelor acestora asupra compoziției microbiomului. Probioticele, care includ adesea organisme precum Lactobacillus, Bifidobacteria și drojdia, mențin integritatea barierei epiteliale intestinale prin scăderea nivelurilor de LPS, protejarea joncțiunilor strânse și scăderea nivelurilor de citokine proinflamatorii [199,200]. Pentru un exemplu specific, suplimentarea cu probiotice Lactobacillus johnsonii la femele a stabilizat atât microbiota intestinală maternă, cât și a descendenților și a protejat puii de infecția retrovirală datorită mai puține răspunsuri imune Th2 [201]. De notat, sa demonstrat recent că plasturii lui Peyer intensifică și transmit semnale probiotice (de exemplu, L. reuteri) către CCR6-exprimând celulele B asemănătoare centrului pre-germinal, promovând diferențierea acestora și TGF autocrin -1 activare; aceasta a dus la inducerea IgA dependentă de PD-1-exprimând Th1-, atenuarea disbiozei microbiotei intestinale și protecția împotriva inflamației intestinale [202]. Prebioticele, inclusiv fibrele alimentare, cum ar fi inulina, fructo-oligozaharidele și galacto-oligozaharidele, cresc în mod selectiv mai multe populații de probiotice, în primul rând Lactobacillus și Bifidobacteria. Creșterea aportului de fibre alimentare, în special de fructani și galactooligozaharide, a crescut abundența Bifidobacterium și Lactobacillus spp. fără modificarea -diversităţii [203]. Un studiu a arătat că atunci când șoarecii hrăniți cu o dietă alimentară au fost trecuți la o dietă pe bază de plante, a existat o creștere semnificativă a Bacteroides și Alloprevotella și o scădere a Porphyromonadaceae și Erysipelotrichaceae [204]. În mod similar, oamenii care urmează o dietă pe bază de plante tind să aibă o populație mai mare de Prevotella și sunt corelați cu o susceptibilitate mai mică la tulburări intestinale, cum ar fi IBD [2,205,206]. Atât pro- și prebioticele cresc nivelul SCFA, beneficiind imunitatea gazdei în diferite moduri, inclusiv inhibarea căilor proinflamatorii NF-κB și inducerea celulelor Treg [107,207]. Beneficiile colective ale pro- și prebioticelor explică succesul lor în atenuarea anumitor boli metabolice, alergice și autoimune legate de disbioza microbiotei intestinale [200,208-211]. Cu toate acestea, este important să recunoaștem că probioticele funcționează numai atunci când sunt administrate activ și nu au beneficii dovedite pe termen lung. Acest lucru se referă la cunoștințele limitate despre cât timp profilaxia probiotică ar putea stabiliza microbiota intestinală la copiii prematuri care prezintă un risc mai mare de boli inflamatorii [212]. Deși rar, microbii probiotici ei înșiși pot provoca infecții bacteriene și endotoxemie (Lactobacillus spp.), sau efecte secundare negative ar putea proveni din o posibilă contaminare (Mucormycetes) [8]. Gânduri și preocupări similare ar trebui aplicate și prebioticelor.

7. Dereglarea interacțiunii microbiom-imunitate în diverse boli

7.1. Disbioza microbiotei intestinale și dereglarea imunității

Celulele epiteliale intestinale și mucoasa servesc ca bariere fizice împotriva infecției și endotoxemiei. Metaboliții microbiotei intestinale, cum ar fi SCFA și acizii biliari secundari, reglează, de asemenea, permeabilitatea intestinală prin imunomodulare. De remarcat, un alt metabolit inozină derivat din microbiota intestinală, produs de Bifidobacterium și A. muciniphila, sporește diferențierea Th1 și funcția efectoră a celulelor T naive [213]. Răspunsurile imune mediate de microbiota intestinală sunt esențiale pentru prevenirea permeabilității intestinale. Se presupune că disbioza microbiotei intestinale crește permeabilitatea intestinală dintr-un „intestin permeabil”, ceea ce permite agenților patogeni oportuniști și a produselor/toxinelor lor microbiene să invadeze fluxul sanguin și, în cele din urmă, să genereze un răspuns inflamator [214-216]. Sprijinul pentru această idee vine de la o serie de metaboliți cunoscuți, cum ar fi compușii fenolici și care conțin sulf, care pot dăuna epiteliului intestinal [217], pot perturba joncțiunile strânse intercelulare [218] și pot promova translocarea bacteriană [219]. Aceste consecințe, care includ și disfuncția celulelor imune și incapacitatea de a elimina agenții patogeni invadatori, duc la boli inflamatorii [220,221]. Această secțiune a revizuirii va discuta axa microbiotă-imunitară în bolile intra și extraintestinale prevalente (Figura 2 și Tabelul 1).

Figura 2. Disbioza microbiotei intestinale dă naștere mai multor stări fiziopatologice. Disbioza microbiotei intestinale poate fi indusă de dietă, antibiotice și factori genetici. Disbioza microbiotei intestinale poate provoca și susține cancere, cum ar fi cancerul colorectal și carcinomul hepatocelular, împreună cu boli inflamatorii, afecțiuni autoimune și tulburări cardiometabolice. Dereglarea imună indusă de disbioza microbiotei intestinale este un alt factor etiologic al bolii printre mulți alții enumerați, inclusiv vârsta, sexul și medicația.

Tabelul 1. Rezumatul axei microbiota intestinală-imunitară în diferite boli.