Definirea perturbării circadiene în tulburările neurodegenerative

Bolile neurodegenerative cuprind un grup mare de afecțiuni care sunt diverse clinic și patologic, dar sunt legate de o patologie comună a proteinelor pliate greșit. Acumularea de agregate insolubile este însoțită de o pierdere progresivă a neuronilor vulnerabili. Pentru unii pacienți, simptomele sunt concentrate pe motor (ataxie), în timp ce alții prezintă simptome cognitive și psihiatrice (demențe).

Bolile neurodegenerative sunt un grup de boli comune ale sistemului nervos, precum boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Huntington etc. Apariția și dezvoltarea acestor boli sunt strâns legate de imunitate.

În primul rând, imunitatea este o garanție importantă pentru ca organismul să rămână sănătos. Sistemul imunitar protejează organismul de infecții recunoscând și atacând agenții patogeni care invadează organismul. Sănătatea sistemului imunitar este strâns legată de funcționarea normală a diferitelor sisteme din organism.

În al doilea rând, apariția și dezvoltarea bolilor neurodegenerative sunt strâns legate de imunitate. Studiile au arătat că imunitatea poate afecta răspunsul imun și capacitatea de reparare a neuronilor, ceea ce are un impact important asupra sănătății sistemului nervos. Scăderea imunității poate face sistemul nervos vulnerabil la agenții patogeni și atacurile autoimune, care pot duce la boli neurodegenerative.

În cele din urmă, există pași pe care îi putem lua pentru a întări imunitatea și pentru a preveni și a întârzia debutul și progresia bolilor neurodegenerative. De exemplu: mențineți un stil de viață sănătos, cum ar fi exerciții fizice adecvate, o dietă echilibrată, nu fumați și fără alcool; apărarea activă împotriva agenților patogeni, cum ar fi vaccinarea în timp util, spălarea frecventă a mâinilor etc.; întărirea imunității de formare, cum ar fi suplimente rezonabile de vitamine, mâncați mai multe fructe și legume și menține starea de spirit Shu Chang și așa mai departe.

În concluzie, bolile neurodegenerative sunt strâns legate de imunitate. Îmbunătățirea activă a imunității poate preveni și întârzia în mod eficient apariția și dezvoltarea bolilor neurodegenerative. Cred că prin eforturile noastre comune, vom putea deschide un viitor luminos pentru sănătatea neurologică. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece pasta de carne este un material medicinal tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea cărnii tocate provine dintr-o varietate de ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid carboxilic, polizaharide, flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului prin diverse canale.

Faceți clic pe Cunoașteți memoria pe termen scurt cum să vă îmbunătățiți

Printre simptomele comune ale bolilor neurodegenerative se numără o întrerupere a ciclului somn/veghe care apare la începutul traiectoriei bolii și poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea bolii. În multe cazuri, întreruperea timpului de somn și a altor markeri fiziologici ritmici ridică imediat posibilitatea unei perturbări determinate de neurodegenerare a sistemului de sincronizare circadiană. Această revizuire își propune să sintetizeze dovezile care susțin ipoteza că perturbarea circadiană este un simptom de bază în bolile neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer, boala Huntington și boala Parkinson, și să discute cele mai recente progrese în acest domeniu.

Revizuirea discută dovezi că procesele neurodegenerative pot perturba structura și funcția sistemului circadian și descrie intervenții bazate pe circadian, precum și tratamente medicamentoase programate care pot îmbunătăți o gamă largă de simptome asociate cu tulburările neurodegenerative. De asemenea, identifică lacune cheie în cunoștințele noastre.

Introducere

Termenul „boală neurodegenerativă” (NDD) cuprinde un grup mare de afecțiuni care sunt diverse din punct de vedere clinic și patologic. Totuși, există o biologie comună, deoarece aceste boli sunt caracterizate prin acumularea de proteine ​​​​prost pliate în agregate insolubile, însoțită de o pierdere progresivă a neuronilor. Aceste agregate proteice sunt formate de huntingtina mutantă în boala Huntington (HD); amiloid- și tau în boala Alzheimer (AD); și -sinucleină pliată greșit în boala Parkinson (PD) și tulburările asociate (1). Aceste boli au elemente comune datorită naturii toxice a agregatelor proteice. Există, de asemenea, dovezi că proteinele pliate greșit pot fi transmise de la celulă la celulă, agregatele servind ca șablon chimic pentru formarea lor în celulele primitoare (2).

Combinația dintre vulnerabilitatea selectivă și răspândirea poate explica modul în care NDD-urile influențează diferite rețele de celule.

Printre simptomele comune ale NDD se numără o întrerupere a ciclului somn/veghe, care apare la începutul progresiei bolii. În multe cazuri, sincronizarea somnului și a markerilor fiziologici ritmici este perturbată, ceea ce ridică posibilitatea unei perturbări determinate de NDD a sistemului de sincronizare circadiană. Ceasul circadian este un program temporal care generează o structură de 24-oră a proceselor biologice de la expresia genelor până la comportament. Ceasurile circadiene sunt autonome, producând ritmuri chiar și în absența semnalelor zilnice de mediu și sunt distribuite pe scară largă în creier și corp. Sistemul de cronometrare circadiană a mamiferelor include un ceas central în nucleul suprachiasmatic (SCN), care primește informații luminoase printr-o cale specializată, precum și informații despre alte indicii relevante de mediu, cum ar fi sincronizarea hranei. SCN comunică cu restul creierului prin mai multe căi, inclusiv centrii de excitare, sistemul nervos autonom și axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA). Având în vedere acest amestec puternic de căi de ieșire, ceasul central poate regla ritmurile în întregul corp, iar majoritatea țesuturilor au ceasuri moleculare autonome de celule. Rezultatul este o structură temporală largă care influențează toate sistemele biologice. Una dintre principiile centrale ale câmpului circadian este că această structură temporală este esențială pentru sănătatea noastră (3, 4), iar perturbarea ei are costuri resimțite în corpul nostru.

La nivel celular și molecular, mecanismul molecular determină transcrierea ritmică a mai multor gene (4). Acest mecanism circadian conduce reglarea temporală a proceselor biologice cheie implicate în procesarea proteinelor care ar putea avea un impact asupra formării agregatelor (5), precum și asupra transmiterii proteinelor pliate greșit (6). Important este că eliminarea proteinelor pliate greșit este determinată de somn prin reglarea fluxului glimfatic (7). Din aceste motive, mulți cercetători (8, 9) sunt în favoarea unui model bidirecțional în care patologia bolii în curs poate afecta ritmurile circadiene, iar ritmurile circadiene perturbate pot accelera patologia (Figura 1).

Termenul „perturbare circadiană” este utilizat pe scară largă în contextul NDD, dar nu este bine definit de către cercetători (10). Deși există câțiva parametri ritmici cheie conduși de sistemul circadian (de exemplu, amplitudine, fază, perioadă), geneticienii se concentrează în primul rând pe lungimea ciclului endogen și avem o înțelegere detaliată a mecanismelor moleculare subiacente. Măsurată în condiții constante, lungimea ciclului generată de sistemul de cronometrare circadiană este precisă și cuantificabilă, adică un rezultat excelent de explorat prin strategii mutaționale și genetice inverse (11). Prin cea mai restrânsă definiție, ne-am putea limita discuția despre pacienții cu tulburări circadiene și modelele animale, inclusiv amplitudine redusă, fragmentare (pierderea stărilor de somn/veghe consolidate în mod normal) și o creștere a variabilității ciclu-la-ciclu a ritmurilor zilnice. Din păcate, aceste simptome au mai multe explicații alternative posibile. De exemplu, o reducere a amplitudinii ritmului poate fi cauzată de defecte în multe procese în aval de sistemul de sincronizare circadiană. Acest lucru este deosebit de îngrijorător în cazul HD și PD, în care simptomul cheie este o întrerupere a ieșirii motorii prin circuitele ganglionilor bazali. Deși trebuie să fim atenți în interpretările noastre, perturbările în modelarea temporală a comportamentului sau a ritmurilor fiziologice ridică, cel puțin, posibilitatea unor deficite în sistemul de cronometrare circadiană.

Deficiențe determinate de NDD în sistemul de cronometrare circadiană

În mod clasic, sistemul de sincronizare circadiană constă dintr-o cale de intrare a luminii; un ceas central situat în SCN; și căi de ieșire multiple (Figura 2). Ceasurile circadiene moleculare sunt distribuite pe scară largă și controlează modelul temporal al transcripției la nivel local. Poate fi util să se ia în considerare o posibilă disfuncție determinată de NDD în fiecare dintre aceste componente.

Deficiențe determinate de NDD în detectarea luminii circadiane

Ciclul zilnic de lumină/întuneric (LD) este un regulator puternic al comportamentului atât prin efectul direct al luminii, cât și prin sincronizarea ceasului circadian endogen (21). Lumina este detectată de celulele ganglionare retiniene intrinsec fotoreceptive (ipRGC) care folosesc melanopsina ca fotopigment (22, 23). IPRGC-urile pot răspunde, de asemenea, la semnalele conduse de tije și con (24). IPRGC-urile integrează această informație luminoasă (25) și trimit o proiecție directă către ceasul circadian central, unde acest semnal sincronizează oscilațiile circadiene. De asemenea, ipRGC-urile stau la baza, parțial, impactului direct al luminii asupra stării de spirit și a cogniției (26, 27).

Există dovezi că pacienții cu PD și AD au mai puține ipRGC cu complexitate dendritică redusă (28, 29). Contribuția tijelor, conurilor și ipRGC-urilor la reflexul pupilar de lumină poate fi estimată prin pupilometrie. În special, răspunsul pupilei post-iluminare (PIPR) este o măsură fiabilă a funcției ipRGC și este compromisă la pacienții cu PD și AD (30-32). Pacienții cu risc de AD au o variabilitate semnificativă în PIPR față de controalele sănătoase, sugerând că acest reflex evocat de lumină ar putea fi predictiv (32, 33). Deși este nevoie de mai multă muncă, acest test relativ simplu poate deveni o măsură clinică importantă pentru perturbarea căii de intrare a luminii către sistemul circadian.

În modelele de șoarece HD, degenerarea ipRGC-urilor apare devreme în progresia bolii (34, 35). Există mai multe moduri de a testa modul în care lumina afectează sistemul circadian. Poate cea mai definitivă măsură este magnitudinea schimbărilor de fază provocate de lumină atunci când șoarecii sunt ținuți în întuneric constant. Este important că modelele HD arată reduceri semnificative ale mărimii întârzierilor de fază induse de lumină, precum și timpi mai lungi pentru reantrenarea la o schimbare a ciclului LD (35-37). În mod colectiv, datele preclinice convingătoare sugerează că intrarea luminii către sistemul circadian este compromisă în HD. Situația în PD și AD este mai puțin clară. Datele comportamentale sunt amestecate, unele grupuri nu găsesc niciun impact asupra căii de intrare a luminii în modelele de șoarece bine stabilite pentru PD (38) sau AD (39). Pe de altă parte, linia de apolipoproteină E4-knockout (APOE4-KO), un model AD, a arătat o reducere semnificativă a mărimii schimbărilor de fază induse de lumină (40), precum și o activitate crescută în timpul luminii. faza ciclului LD (39, 41). În timp ce alte mecanisme sunt posibile, o reducere a capacității luminii de a reseta ceasul circadian ar putea explica reducerea amplitudinii ritmului în condiții LD, precum și creșterea variabilității ciclu-la-ciclu.

Deficiențe determinate de NDD în SCN

SCN al hipotalamusului conține așa-numita rețea oscilatorie principală necesară pentru coordonarea ritmurilor circadiene în întregul corp. Mai multe studii au analizat modificările structurale postmortem ale SCN în NDD (42-47). Aceste studii arată o reducere a numărului și mărimii celulelor, precum și o reducere a celulelor vasoactive intestinale care exprimă peptide intestinale (exprimă VIP) și a celulelor care exprimă vasopresină arginină (exprimă AVP) în SCN. Câteva studii deosebit de impactante au reușit să măsoare ritmurile zilnice ale subiecților cu AD și apoi să examineze postmortem SCN ale pacienților. Primul studiu a constatat că pierderea specifică a neuronilor neurotensinei SCN a fost asociată cu pierderea activității și a amplitudinii temperaturii la pacienții cu AD (48). Lucrările de la laboratorul Saper (49) au descoperit că amplitudinea ritmului circadian la subiecții cu AD a fost corelată cu numărul de neuroni SCN care exprimă VIP. AD a fost asociată în plus cu o fază circadiană întârziată în comparație cu subiecții sănătoși din punct de vedere cognitiv. Împreună, aceste date sunt în concordanță cu posibilitatea ca deteriorarea SCN în sine să stea la baza perturbării circadiane a NDD, cel puțin în etapele ulterioare ale bolii.
Există unele dovezi ale modificărilor anatomice ale SCN în modelele de șoarece de NDD. De exemplu, au existat rapoarte privind o reducere a expresiei VIP în SCN în modelele HD (50, 51). În plus, există o reducere a mărimii definite de Nissl a SCN masculin, dar nu feminin, într-un model HD (51). Poate că cel mai clar caz pentru patologia SCN provine din munca în modelul APOE4-KO (40). Autorii au găsit dovezi pentru amiloidoză și depunerea tau, precum și deteriorarea mitocondrială și sinaptică, în SCN mutant. Tauopatia a fost observată și în SCN la șoarecii în vârstă Tg4510 (un model pentru AD) (52), evidențiind importanța vârstei ca variabilă. Aceste deficite la modelele de șoareci sunt observate în cea mai mare parte la animalele tinere și de vârstă mijlocie (12 luni sau mai puțin), în timp ce datele umane sunt toate post-mortem. Este posibil ca deficitele la șoareci să fie mai pronunțate spre sfârșitul duratei de viață.

O proprietate caracteristică a neuronilor SCN este că aceștia generează un ritm circadian de activitate neuronală cu activitate spontană mai mare în timpul zilei decât în ​​timpul nopții. Acest ritm de activitate neuronală este esențial pentru sincronia celulelor din circuitul SCN, precum și pentru capacitatea acestui nucleu de a conduce ieșirile în întregul corp. Aceste ritmuri în activitatea electrică a SCN sunt afectate de vârstă și prezintă deja o reducere a amplitudinii și o creștere a variabilității până la vârsta mijlocie (53). Ritmurile activității neuronale ale SCN sunt perturbate devreme în NDD și sunt însoțite de pierderea variației zilnice normale a potențialului membranei de repaus în neuronii SCN (36, 38, 51, 54). Astfel, există dovezi pentru fiziopatologie la nivelul SCN în modelele de șoarece de NDD.

Modificare determinată de NDD în ieșirile conduse de SCN

După cum este măsurat prin actigrafie, mulți pacienți cu NDD vor prezenta o fragmentare crescută a ciclului lor de somn/veghe, măsurată prin creșterea excitației pe timp de noapte și creșterea somnului în timpul zilei (8, 9, 55, 56). Circuitul prin care SCN controlează activitatea locomotorie nu este bine înțeles, dar cu siguranță trece prin reglarea dopaminergică a circuitelor ganglionare bazale. Populațiile de celule din această regiune sunt vulnerabile la patologia determinată de PD și HD. Înțelegerea modului în care NDD-urile influențează reglarea circadiană a regiunilor de control motor este un domeniu important pentru cercetările viitoare.

Melatonina. Unul dintre circuitele circadiene cel mai bine înțelese este controlul temporal al secreției de melatonină. Circuitele implicate în creșterea nocturnă a secreției de melatonină și a funcției autonome sunt relativ bine definite (57). Receptorii melatoninei sunt exprimați în întregul organism (58) și au un impact larg asupra sistemelor biologice. SCN în sine exprimă niveluri ridicate de receptori de melatonină, iar interacțiunea dintre SCN și glanda pineală formează o buclă de feedback neuroendocrin (59). Din punct de vedere clinic, debutul melatoninei în lumină slabă (DLMO) poate fi utilizat ca măsură de laborator pentru a determina faza ciclului circadian (60). Nivelurile de melatonina sunt măsurate în mod obișnuit în plasmă sau saliva, deoarece acest lucru permite prelevarea frecventă a probelor pentru o determinare mai precisă a fazei.

Pacienții cu HD au fost raportați că au o fază întârziată a secreției de melatonină, care devine mai întârziată odată cu progresia bolii (61). Un alt studiu a documentat scăderea nivelurilor de melatonina la pacienții cu HD premanifestată (62), cu o scădere suplimentară a nivelurilor de melatonina cu progresia spre HD manifestată. În ambele grupuri, DLMO intersubiecți a fost mai variabilă în comparație cu martorii. Cu toate acestea, un alt studiu al purtătorilor de alele HD nu a găsit nicio modificare a DLMO, chiar și în rândul persoanelor cu treziri nocturne crescute (63). Printre pacienții cu PD, există dovezi pentru o reducere a amplitudinii secreției de melatonină, dar un sprijin mixt pentru o diferență de fază (64-66). Un factor de complicare este faptul că medicamentele dopaminergice utilizate pentru a trata PD influențează și secreția de melatonină (67). Lucrările timpurii la pacienții cu AD au găsit dovezi pentru scăderea nivelului de melatonină (65-70). Lucrări mai recente au constatat că DLMO a fost întârziată cu amplitudine redusă la pacienții cu deficiență cognitivă ușoară (71). Având în vedere că măsurătorile pot fi făcute din probe de salivă, lipsa relativă a datelor cu privire la momentul secreției de melatonină la pacienții cu NDD este surprinzătoare. Pentru pacienții cu NDD, ar fi interesant să se analizeze variabilitatea intrasubiecților în DLMO, deoarece datele din activitate sugerează că variabilitatea de zi cu zi este probabil să fie mai mare decât la martori. Lipsa noastră de cunoștințe despre impactul NDD asupra ritmicității melatoninei se extinde la modelele de șoarece, deoarece majoritatea se află pe fundalul C57 și, prin urmare, nu produc melatonină ritmică.

Temperatura de bază a corpului. Temperatura de bază a corpului (CBT) este un alt marker bine acceptat al ritmicității circadiane, care este ridicată în timpul zilei și scăzută în timpul nopții la oameni. Ritmurile circadiene în CBT sunt independente de activitatea locomotorie, dar depind de un SCN intact (72-74). Proiecțiile călătoresc de la SCN la zona subparaventriculară, iar acești neuroni sunt necesari pentru a conduce ritmurile circadiene ale CBT (75). Noile tehnologii permit măsurarea continuă a CBT prin capsule fără fir și poate chiar prin dispozitive portabile care ar trebui să faciliteze măsurătorile la populațiile de pacienți.

Pacienții cu HD presimptomatici au fost raportați că au o CBT crescută în timpul zilei (76), dar ritmurile nu au fost măsurate. În PD, amplitudinea ritmului CBT a fost redusă la un subgrup de pacienți cu tulburare de comportament în somn cu mișcarea rapidă a ochilor (RBD) și demență cu corpi Lewy (77). Relația dintre RBD și amplitudinea redusă a ritmurilor CBT a fost observată în alte lucrări (78, 79). În AD, studiile timpurii nu au găsit nicio diferență în amplitudinea ritmului CBT, dar faza a fost întârziată la subiecții cu AD (80). Un subgrup de pacienți cu agitație nocturnă, cunoscut sub numele de „comportament la apusul soarelui”, a arătat de fapt un ritm de amplitudine mai mare care a fost, de asemenea, întârziat de fază (81). Într-un studiu demn de remarcat, CBT a fost măsurată la indivizi în vârstă, grupați în îmbătrânire sănătoasă sau AD probabilă și subiecți tineri (82). Autorii au descoperit o reducere a amplitudinii ritmurilor circadiene în CBT la ambele grupuri de vârstă în comparație cu cei tineri. O întârziere de fază a fost observată la subiecții probabili cu AD, dar nu și la martorii potriviți în funcție de vârstă. În general, datele sugerează că unii, dar nu toți, pacienții cu NDD prezintă fie reduceri ale amplitudinii, fie o întârziere de fază în aceste ritmuri.

Ipoteza că ritmurile CBT sunt în esență intacte la începutul progresiei bolii NDD și că acele ritmuri devin tocite și defazate în etapele ulterioare ar putea fi testată cu ușurință în studiile pe animale. De exemplu, studii longitudinale atente ale modelelor de șoarece HD au găsit ritmuri CBT intacte la începutul progresiei bolii, iar aceste ritmuri au prezentat o amplitudine redusă și o variabilitate crescută de la ciclu la ciclu pe măsură ce boala progresa (83-85). Un alt studiu a folosit telemetria pentru a măsura ritmurile CBT la șoarecii AD tineri și de vârstă mijlocie (3xTgAD) (86). Ritmurile CBT au fost fază avansate la animalele tinere și, până la vârsta mijlocie, au arătat de fapt o creștere a amplitudinii. CBT ca măsură a ieșirii determinate de SCN este probabil subutilizată în modelele de șoarece ale NDD.

cortizolul. Eliberarea de cortizol din cortexul suprarenal este sub reglarea axei HPA, iar mai multe niveluri ale acestei axe sunt sub control circadian (59, 87). Unul dintre cele mai robuste ritmuri circadiene este cel al cortizolului circulant, care atinge vârful chiar înainte de trezire. Acest hormon este cât de aproape avem de un semnal universal de „trezire” și poate pregăti corpul pentru activitatea care urmează. Receptorii glucocorticoizi și mineralocorticoizi au o distribuție largă. Interesant, receptorii de glucocorticoizi nu se găsesc în SCN, ceea ce sugerează că creșterea zilnică a concentrației de cortizol ar putea acționa ca un semnal de ieșire unidirecțional de la SCN. Măsurarea cortizolului este de rutină, deși mai ales în ser, ceea ce face dificilă prelevarea frecventă a probelor. Cortizolul poate fi măsurat și în salivă, dar se crede că creșterea dimineții are loc înainte de trezire, astfel încât prelevarea frecventă de probe necesare pentru a capta ritmul va perturba ciclul somn/veghe.

În ciuda acestor provocări, mai multe studii au examinat impactul NDD asupra ritmurilor cortizolului. Un studiu timpuriu a examinat 24-secreția de cortizol pe oră la pacienții cu HD în stadiu incipient, fără medicamente și a găsit ritmuri de amplitudine mai mare în populația cu HD (61). Un alt studiu a constatat tulburări ușoare sau nicio perturbare a secreției de cortizol dimineață la purtătorii de HD care au precedat apariția simptomelor motorii (63, 88, 89). S-a raportat că stările ulterioare de HD au arătat un avans de fază similar cu cel observat odată cu îmbătrânirea (90), precum și creșterea cortizolului (91). Într-un studiu important, Hartmann și colegii (92) au comparat în mod direct pacienții cu PD și AD cu controalele potrivite în funcție de vârstă cu eșantionarea de 24-oră la fiecare 15 minute. Pacienții cu AD și PD au avut concentrații semnificativ mai mari de cortizol plasmatic total. Pacienții cu PD au prezentat, de asemenea, o amplitudine scăzută a ritmului de secreție de cortizol, în timp ce ritmul la pacienții cu AD părea a fi avansat de fază. Un studiu mai recent a constatat, de asemenea, că pacienții cu PD aveau concentrații plasmatice totale de cortizol semnificativ crescute (93), fără nicio modificare a momentului de apariție sau compensare a cortizolului. Cu toate acestea, mai mulți pacienți cu PD (41%) au prezentat profiluri de cortizol aritmice. Alte studii au găsit ritmuri intacte în secreția de cortizol chiar și la pacienții ale căror modele de activitate sunt perturbate (94). În general, multe studii au găsit dovezi pentru creșterea cortizolului la pacienții cu NDD, dar cu secreția ritmică în general intactă.

În ciuda acestor provocări, mai multe studii au examinat impactul NDD asupra ritmurilor cortizolului. Un studiu timpuriu a examinat 24-secreția de cortizol pe oră la pacienții cu HD în stadiu incipient, fără medicamente și a găsit ritmuri de amplitudine mai mare în populația cu HD (61). Un alt studiu a constatat tulburări ușoare sau nicio perturbare a secreției de cortizol dimineață la purtătorii de HD care au precedat apariția simptomelor motorii (63, 88, 89). S-a raportat că stările ulterioare de HD au arătat un avans de fază similar cu cel observat odată cu îmbătrânirea (90), precum și creșterea cortizolului (91). Într-un studiu important, Hartmann și colegii (92) au comparat în mod direct pacienții cu PD și AD cu controalele potrivite în funcție de vârstă cu eșantionarea de 24-oră la fiecare 15 minute. Pacienții cu AD și PD au avut concentrații semnificativ mai mari de cortizol plasmatic total. Pacienții cu PD au prezentat, de asemenea, o amplitudine scăzută a ritmului de secreție de cortizol, în timp ce ritmul la pacienții cu AD părea a fi avansat de fază. Un studiu mai recent a constatat, de asemenea, că pacienții cu PD aveau concentrații plasmatice totale de cortizol semnificativ crescute (93), fără nicio modificare a momentului de apariție sau compensare a cortizolului. Cu toate acestea, mai mulți pacienți cu PD (41%) au prezentat profiluri de cortizol aritmice. Alte studii au găsit ritmuri intacte în secreția de cortizol chiar și la pacienții ale căror modele de activitate sunt perturbate (94). În general, multe studii au găsit dovezi pentru creșterea cortizolului la pacienții cu NDD, dar cu secreția ritmică în general intactă.

Deficiențe determinate de NDD în mecanismul molecular

Ritmurile activității neuronale în SCN sunt conduse de bucle de feedback molecular autonome de celule (96, 97). Există dovezi că îmbătrânirea poate avea un impact asupra expresiei genei ceasului în cortexul uman. Un studiu detaliat de la laboratorul lui McClung a folosit informații despre momentul morții pentru a examina modelul temporal al expresiei genelor din cortexul prefrontal uman (17). Autorii au descoperit că persoanele în vârstă au perturbat tiparele de expresie PER1, în timp ce expresia PER2 a arătat un avans de fază. În linii mari, transcripția multor gene a prezentat schimbări de fază sau pierderea ritmicității la populația în vârstă. Interesant, un subset de gene care nu erau ritmice în țesutul de la adulții mai tineri au devenit ritmice în populația mai în vârstă. Acest tip de complexitate în expresia genelor este ceea ce ne așteptăm de la pacienții cu NDD. Un alt studiu a examinat expresia genei ceas în țesutul post-mortem (prosencefal și pineal) și a găsit dovezi pentru modificări în faza ritmurilor genei ceas în creierul pacienților cu AD, comparativ cu martorii (16). În mod similar, modelul ritmic diurn în expresia mai multor gene de ceas a fost pierdut în glanda pineală la pacienții cu AD (98). În cele din urmă, metilarea ritmică a BMAL1 este perturbată în AD și aceasta se corelează cu patologia tau, tulburările cognitive și starea de veghe peste noapte (99, 100). Aceste rezultate susțin ideea că ritmurile în expresia genei ceasului sunt perturbate la pacienții cu AD, dar este nevoie de mai multă muncă în acest domeniu.

Expresia genei ceas poate fi măsurată de la majoritatea populațiilor de celule, astfel încât este posibil să se analizeze modificările determinate de boală în perioada și fază în țesuturile periferice. Aceasta pare a fi o strategie foarte promițătoare și un studiu a examinat expresia genei ceas în celulele mononucleare din sângele periferic prelevate de la pacienți cu PD precoce și a descoperit pierderea ritmurilor în BMAL1 și expresia alterată atât a PER2, cât și a REV-ERB (93). Pentru a oferi un alt exemplu, metilarea ritmică a BMAL1 a fost modificată în fibroblastele de la pacienții cu AD (99). Măsurarea expresiei genei ceasului ritmic din țesuturile periferice oferă mai multe avantaje față de țesutul postmortem. Poate avea limitarea că cel puțin în unele țesuturi faza va fi puternic influențată de hrana/ciclul rapid.

Expresia genei ceasului în modelele de șoarece HD a fost explorată în detaliu. În modelul R6/2 afectat mai sever, a fost observată perturbarea ritmurilor PER2 și BMAL1 în SCN și striat in vivo (101). Interesant este că atunci când expresia genei ceasului a fost măsurată cu bioluminiscența condusă de PER2-, principalele efecte au fost asupra fazei ritmurilor, în timp ce bioluminiscența măsurată în SCN a apărut relativ intactă (102, 103). Această observație că ritmurile de expresie sunt mai rele in vivo decât in vitro ridică posibilitatea ca ceasul molecular din SCN să fie relativ intact, dar că semnalele extra-SCN perturbă ritmul in vivo. Au existat, de asemenea, unele lucrări legate de modelele AD. De exemplu, în APOE4 KO, modelul circadian al expresiei genei ceasului central în SCN a fost perturbat (40). Există, de asemenea, dovezi pentru ritmuri perturbate în expresia genei ceasului în afara SCN în modelele AD (52, 104, 105). În general, datele despre expresia genelor de la modelele de șoarece sugerează că există o desincronizare internă între SCN și ceasurile periferice în NDD.

Posibile mecanisme care stau la baza perturbării circadiane în NDD

Mecanismul molecular care conduce oscilațiile circadiene se găsește în tot corpul. Neuronii și celulele gliale exprimă oscilații zilnice care oferă o structură temporală transcripției, biologiei celulare și proprietăților de rețea ale tuturor SNC-urilor majore care sunt afectate de NDD. Analizele la nivelul genomului dezvăluie controlul circadian global asupra proceselor implicate în căile importante din punct de vedere funcțional, cum ar fi transcripția, modificarea și remodelarea cromatinei, metabolismul, inflamația și semnalizarea celulară (Figura 3). Prin urmare, în încercarea de a înțelege mecanismele prin care perturbarea circadiană poate accelera simptomele și patologia NDD, există mai multe căi posibile de mediare (8, 9, 55, 106, 107) și trei intersecții deosebit de promițătoare între ritmurile circadiene și NDD vor fi pe scurt. considerat aici.

Proteostază

Căile de proteostază controlează biogeneza, plierea, traficul și degradarea proteinelor. Aceste căi sunt implicate în NDD-urile a căror patologie este definită de agregarea proteinelor distinctive. O ipoteză comună este că expresia cronică a proteinelor pliate greșit la începutul vieții duce la acumularea de specii și agregate pliate greșit care copleșesc proteostazia (108). Există unele dovezi pentru reglarea circadiană a sistemelor de control al calității proteinelor, inclusiv chaperonele moleculare, sistemul ubiquitin-proteazom și calea de degradare autofagie-lizozomală în creier. De exemplu, analiza ontologiei genelor a transcrierilor în SCN a găsit îmbogățire pentru genele implicate în stabilizarea și plierea proteinelor care sunt exprimate ritmic între tipurile de celule (5). Deși sunt relativ neexplorate, rețelele de proteostază sunt probabil să fie importante în înțelegerea legăturilor dintre disfuncția circadiană și NDD. În ficat, există dovezi bune pentru reglarea circadiană a autofagiei (109), iar în fibroblaste s-au observat ritmuri ale activității proteazomale (110). În plus, mai multe chaperone moleculare, inclusiv proteinele de șoc termic (Hsp70, Hsp90), sunt esențiale în plierea și desfășurarea proteinelor (111). Legarea ADN-ului factorului de șoc termic 1 (HSF1) este foarte ritmică (112) și conduce expresia proteinelor șocului termic la începutul activității. Există dovezi că reglarea dependentă de HSF1-a răspunsului la șocul termic in vivo este afectată în modelele de șoareci HD (113). Folosind un model Drosophila HD, există dovezi pentru organizarea proteinei Hsp70/90 în reglarea agregării și toxicității huntingtinei mutante (mHtt) (114). Experimentele pentru a determina rolul sistemului circadian în reglarea rețelei de proteostază din SNC par a fi o zonă deosebit de promițătoare pentru lucrările viitoare.

Au existat dovezi tot mai mari pentru reglarea somnului/veghei a clearance-ului proteinelor pliate greșit în sistemul glimfatic al creierului, un flux de lichid interstițial mediat de astroglia (7). După cum s-a descris mai sus, NDD-urile perturbă somnul și este logic să propunem că o reducere a somnului conduce la o scădere a eliminării deșeurilor cerebrale. Activitatea sistemului glimfatic este ridicată în timpul somnului și scăzută în timpul stării de veghe (115). Există ritmuri zilnice atât în ​​nivelurile de amiloid (A) cât și în nivelurile extracelulare ale tau (116). Argumentul că aceste ritmuri sunt determinate de somn provine din observațiile conform cărora anestezia poate imita în mod acut impactul somnului (117), în timp ce privarea de somn crește depunerea de plăci A, precum și patologia tau (118, 119). Există, de asemenea, dovezi că somnul perturbat crește producția de A (120). Deci datele actuale sugerează că somnul poate regla atât generarea, cât și eliminarea A.

În timp ce somnul poate fi un factor direct, există și motive întemeiate de a bănui că este implicat și sistemul circadian. De exemplu, ștergerea Bmal1 determină o fragmentare circadiană severă, atenuează semnificativ ritmurile A și crește depunerea plăcii de amiloid într-un model de șoarece transgenic al AD (121). De asemenea, datele sugerează că influxul și clearance-ul glimfatic prezintă ritmuri circadiene care atinge vârful în timpul fazei medii de repaus a șoarecilor. Este important, pierderea canalului de apă acvaporină-4 (AQP4), care este localizată la extremitățile vasculare ale astrocitelor, elimină diferența zi-noapte atât în ​​fluxul glimfatic, cât și în drenajul către ganglionii limfatici (122). În cele din urmă, sistemul circadian reglează activitatea neuronală în multe regiuni ale SNC, iar aceste ritmuri ar putea avea un impact asupra depunerii plăcilor A.

Transmiterea proteinelor pliate greșit

Multe proteine ​​patologice legate de NDD sunt supuse transmiterii de la celulă la celulă prin mecanisme care nu sunt clare. Injectarea și răspândirea fibrilelor sintetice A sau -sinucleinei prin circuite definite anatomic sugerează că are loc transmiterea sinaptică a proteinelor pliate greșit (2). Sistemul circadian reglează activitatea neuronală, precum și transmiterea sinaptică, astfel încât perturbarea sistemului circadian ar putea modifica răspândirea proteinelor pliate greșit prin acest mecanism. Lucrări recente au evidențiat relația dintre ritmurile circadiene, somn și transmiterea sinaptică în creierul anterior al șoarecilor (6, 123). În aceste studii, autorii au examinat reglarea transcripțională, translațională și posttranslațională a moleculelor implicate în transmiterea sinaptică în preparatele sinaptoneurozome ale creierului anterior pe tot parcursul ciclului LD. Majoritatea genelor implicate în semnalizarea sinaptică au prezentat ritmuri zilnice robuste. Aceste transcrieri au format două valuri ascuțite, cu transcrierile premergând zorii (somn) legate de metabolism și cele care anticipau amurgul (vake surge) legate de transmiterea sinaptică. Când șoarecii au fost lipsiți de somn temporar, traducerea proteinelor implicate în semnalizarea sinaptică a rămas ritmică, în timp ce genele asociate cu metabolismul au fost suprimate. Privarea de somn a abolit aproape toate ciclurile de fosforilare din sinaptoneurozomi. Autorii au concluzionat că ceasul circadian reglează direct transcrierea rețelei de gene implicate în transmiterea sinaptică și reglează indirect traducerea prin starea comportamentală. Astfel, este de așteptat ca întreruperea ciclului somn/veghe, așa cum este observată în NDD, să perturbe tiparul temporal al activității electrice și al transmisiei sinaptice observate în circuitele corticale și să modifice transmiterea proteinelor pliate greșit.

Inflamaţie

Sistemul imunitar este compus dintr-o rețea diversă de celule, țesuturi și organe (de exemplu, globule albe din sânge, splină, timus și măduvă osoasă) care sunt legate între ele prin funcție și sincronizate în timp. Modelarea temporală a funcției imune este o caracteristică generală, sistemul circadian conducând un sistem imunitar mai activat atunci când organismul este treaz și atenuându-l în timpul somnului (124, 125). În organele periferice, înțelegerea interacțiunilor moleculare dintre ceasul circadian și sistemul imunitar este destul de avansată. De exemplu, răspunsurile inflamatorii pulmonare care au primit atât de multă atenție la momentul COVID-19 sunt sub control circadian. Lucrări recente au implicat REV-ERB ca un regulator critic al fibrozei în celulele mezenchimale (126). Alte studii au găsit dovezi clare că ceasul circadian molecular conduce la exprimarea sau reprimarea genelor imune (127). În plus, acetilarea sau metilarea ritmică a histonelor reglează transcrierea genelor inflamatorii. Există chiar dovezi că proteinele ceasului circadian se pot angaja în interacțiuni fizice directe cu componente ale căilor inflamatorii cheie, cum ar fi membrii familiei de proteine ​​NF-kB. Această asociere intimă între ritmicitatea circadiană și funcția imună servește probabil la creșterea protecției în timpul zilei când suntem afară în lume, limitând în același timp costul suprastimularii în timpul somnului.

Neuroinflamația, măsurată prin activarea cronică a astrocitelor și microgliei, este considerată a fi o contribuție majoră la NDD (128-130). Ca și neuronii, astrocitele prezintă o funcție robustă a ceasului circadian (131). Deleția BMAL1 specifică creierului a slăbit bariera hematoencefalică, provocând pierderea pericitelor, astroglioză, activarea microgliei și creșterea expresiei genelor inflamatorii (132-134). În mod similar, microglia au ceasuri circadiene funcționale, iar răspunsul inflamator al microgliei arată variații circadiene (135, 136). Una dintre descoperirile cheie în acest domeniu a fost că BMAL1 KO specific creierului duce la activarea dramatică a microgliei și degenerarea sinapselor (137). Lucrările recente implică componenta ceasului circadian REV-ERB ca un mediator critic al activării microgliale și al neuroinflamării. La șoareci, ștergerea Rev-erb a provocat activarea microglială spontană în hipocamp și creșterea expresiei transcrierilor proinflamatorii, precum și astroglioza secundară. Rev-erb primar –/– microglia a prezentat fenotipuri proinflamatorii și a crescut activarea bazală a NF-kB (138). Ritmurile zilnice în fagocitoza sinaptică microglială par a fi determinate de expresia Rev-erb. Astfel, perturbarea condusă de NDD în astrocite și microglia oferă un mecanism prin care perturbarea circadiană conduce inflamația în creier.

Muncă viitoare

După cum s-a descris mai sus, există dovezi clare că pacienții cu NDD prezintă perturbări în ciclul lor de somn/veghe și că pierderea funcției în sistemul circadian este probabil să contribuie la aceste simptome. Modelele de șoarece și Drosophila recapitulează disfuncția circadiană observată la pacienți și oferă oportunitatea unor studii mecaniciste. Intervențiile bazate pe circadian sunt un test critic al ipotezei că perturbarea circadiană este o componentă integrală a bolii (139-141). Cel puțin, am spera să putem contracara scăderea ciclului somn/veghe. Cel mai optimist, am putea chiar să întârziem apariția simptomelor prin îmbunătățirea reglării circadiane a proteostazei sau prin reducerea inflamației. Desigur, este posibil să se îmbunătățească calitatea vieții pacienților cu NDD fără a modifica patologia de bază a bolii. O provocare specială în această populație este gradul ridicat de variabilitate în modificările sistemului circadian. Această lucrare este la începuturile sale (142), deoarece încă lucrăm la mecanismele de interacțiune dintre sincronizarea circadiană și patologia NDD. Totuși, tratamentul programat al luminii, al hrănirii și al exercițiilor fizice oferă potențial modalități ieftine de a gestiona NDD. Având în vedere eterogenitatea simptomelor experimentate de pacienți, cheia succesului constă probabil în stratificarea subiecților din studiile clinice pentru a se concentra pe cei mai susceptibili de a beneficia de un anumit tratament.

De exemplu, odată cu înțelegerea noastră îmbunătățită a rolului melanopsinei în calea de intrare a luminii, intervențiile luminoase care îmbunătățesc stimularea melanopsinei în timpul zilei, reducând-o la minimum noaptea sunt foarte promițătoare. Acest tip de iluminare dinamică poate îmbunătăți somnul noaptea și poate reduce depresia și agitația la pacienții cu demență care trăiesc în medii controlate (143). Acest studiu s-a concentrat pe subgrupul de pacienți în vârstă care se confruntau cu tulburări de somn. În lucrările viitoare, PIPR ar putea fi folosit ca ecran pentru a exclude subiecții cu detectarea luminii circadiane compromisă. În mod similar, aplicarea temporizată a agenților farmacologici care manipulează semnalizarea melatoninei, histaminei, orexinei sau glucocorticoizilor oferă modalități de a folosi mai mult medicamentele deja consacrate. Timpul de dozare poate fi optimizat pentru a maximiza indicele terapeutic (144-146). De exemplu, tratamentul nocturn cu un medicament care a crescut nivelul histaminei a îmbunătățit mai multe măsuri comportamentale într-un model de șoarece HD (147). În cele din urmă, există noi clase de agenți farmacologici care acționează direct asupra sistemului de sincronizare circadiană. De exemplu, deși este nevoie de mult mai multă muncă, molecule mici care îmbunătățesc ceasul, cum ar fi nobiletina, un flavonoid din citrice, au fost propuse ca tratament pentru NDD (148, 149). În plus, s-a raportat că agoniştii REV-ERB cresc starea de veghe şi reduc somnul, precum şi comportamentul asemănător anxietăţii la şoareci (150, 151). Pentru a vorbi realist despre medicina circadiană (4), trebuie să avem un set de instrumente de lucru pe care să le putem aplica pentru a trata ritmurile neregulate, fragmentate și de amplitudine redusă pe care le vedem la atât de mulți pacienți cu DND.

Adresă corespondență către: Christopher S. Colwell, Departamentul de Psihiatrie și Științe Biocomportamentale, Centrul de Cercetare pentru Disabilități Intelectuale și de Dezvoltare, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, California 90095, SUA. E-mail: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com