Acid deoxicolic și riscuri de evenimente cardiovasculare, ESKD și mortalitate în CKD: Studiul CRIC
Nov 03, 2023
Motivație și obiectiv:Niveluri crescute de acid deoxicolic(DCA) sunt asociate cu rezultate adverse și pot contribui la calcificarea vasculară la pacienții cuboală cronică de rinichi(CKD). Am testat ipoteza că nivelurile crescute de DCA au fost asociate cu riscuri crescute deboala cardiovasculara, Progresia BRCși decesul la pacienții cu BRC.
Proiectarea studiului: prospectivstudiu de cohortă observațional.
Cadre și participanți: Am inclus 3.147 de participanți la studiul de cohortă cu insuficiență renală cronică care aveau niveluri DCA a jeun. Vârsta medie a fost de 59 ± 11 ani, 45,3% erau femei, 40,6% afro-americani, iar rata medie estimată de filtrare glomerulară a fost de 42,5 ± 16,0 ml/min/1,73 m2.
Predictor: niveluri de DCA a jeun înInsuficiență renală cronicăParticipanții la studiul de cohortă.
Rezultate: riscuri de evenimente aterosclerotice și de insuficiență cardiacă,boală de rinichi în stadiu terminal(ESKD) șimortalitate de toate cauzele.
Abordare analitică: am folosit regresia Tobit pentru a identifica predictorii nivelurilor DCA. Am folosit regresia Cox pentru a examina asocierea dintre nivelurile de DCA a jeun și rezultatele clinice.
Rezultate: Cei mai puternici predictori ai nivelurilor crescute de DCA în modelele ajustate au fost vârsta crescută și neutilizarea statinelor. Asociațiile dintre nivelurile de DCA transformate în log și rezultatele clinice au fost neliniare. După ajustare, nivelurile DCA peste mediana au fost asociate în mod independent cu riscuri mai mari de ESKD (HR, 2,67; 95% CI, 1,51-4,74) și cu mortalitatea de orice cauză (HR, 2,13; 95% CI, 1). .25-3.64). Nivelurile DCA peste medie nu au fost asociate cu evenimente aterosclerotice și insuficiență cardiacă, iar nivelurile DCA sub mediană nu au fost asociate cu rezultatele clinice.
Limitări: Nu am putut măsura DCA longitudinal sau în probe urinare sau fecale și nu am putut măsura alți acizi biliari. De asemenea, nu am putut măsura mulți factori care afectează nivelurile DCA.
Concluzii: la 3.147 de participanți cu stadii BRC 2-4, nivelurile DCA peste mediană au fost independent
CLICK AICI PENTRU A OBȚINE FORMULAȚIA DE CISTANCHE PENTRU RINCHI
Persoanele cuboală cronică de rinichi(CKD) au o prevalență crescută a bolilor cardiovasculare (BCV) și un risc mai mare de deces comparativ cu populația generală.1,2 Odată cu pierderea funcției renale se dezvoltă modificări progresive ale metabolismului. Studiile umane raportează că înBCR, nivelurile de acizi biliari totali cresc, posibil din cauza producției hepatice accelerate, a efluxului crescut din hepatocite sau a scăderii excreției renale.3-5 Crește, de asemenea, proporția acizilor biliari secundari, care sunt produși de bacteriile intestinale din acizii biliari primari. , probabil din cauza unui microbiom intestinal alterat la pacienții cu CKD.6,7 Având în vedere că acizii biliari au funcții importante pe lângă faptul că ajută la digestie, inclusiv modularea inflamației, reglarea consumului de energie și a metabolismului și efectele asupra funcției imune, dereglarea acidului biliar în CKD poate avea efecte dezadaptative.
Acidul deoxicolic (DCA) este un acid biliar secundar derivat din acidul colic, un acid biliar primar, iar studiile sugerează că nivelurile de DCA sunt crescute în CKD.3,8,9 DCA a fost asociat cu numeroase efecte dăunătoare la nivel celular, cum ar fi precum inflamația și dereglarea imunității și factorii de risc pentru boală, cum ar fi dislipidemia și scăderea sensibilității la insulină.10-13 În plus, datele experimentale sugerează că DCA poate exercita toxicitate cardiovasculară prin promovarea calcificării vasculare.14 Prin urmare, niveluri crescute de DCA la pacienți cu CKD poate avea consecințe adverse asupra sănătății cardiovasculare și a rinichilor. Pentru a examina asocierile dintre nivelurile DCA și rezultatele clinice la pacienții cu stadii CKD 2-4, am efectuat un studiu observațional prospectiv în cadrul studiului de cohortă de insuficiență renală cronică (CRIC). Am emis ipoteza că nivelurile crescute de DCA ar fi asociate cu riscuri mai mari de BCV aterosclerotic, insuficiență cardiacă, boală renală în stadiu terminal (ESKD) și mortalitate de orice cauză în rândul celor 3.147 de participanți la studiu CRIC.
METODE Studiu CRIC
Studiul CRIC este o cohortă observațională prospectivă multicentrică de pacienți cuStadiile CKD 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 lună. Toți participanții și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză, iar protocolul a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional al fiecărui site de studiu (protocolul IRB 807882 al Universității din Pennsylvania). Datele care stau la baza acestui articol nu pot fi partajate public pentru a proteja confidențialitatea persoanelor care au participat la studiu
REZUMAT ÎN LIMBA CLARĂ
Niveluri serice crescute deacid deoxicolic(DCA), un acid biliar secundar, au fost asociate cu calcificarea vasculară la pacienții cu boală renală cronică (IRC). Folosind datele din studiul Chronic Renal Insuficiency Cohort, am testat asocierile dintre nivelurile crescute de DCA și riscurile crescute de boli cardiovasculare, progresia CKD și decesul la pacienții cu CKD. DCA a fost asociat cu rezultatele clinice într-o distribuție neliniară. Folosind regresia Cox, am descoperit că nivelurile de DCA peste mediană au fost asociate în mod independent cu riscuri mai mari de boală renală în stadiu terminal și mortalitate, dar nu cu evenimente aterosclerotice și insuficiență cardiacă. Nivelurile de DCA sub mediana nu au fost asociate semnificativ cu rezultatele clinice. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a investiga în continuare DCA în CKD.
Design de studiu
Am efectuat un studiu de cohortă observațional prospectiv pe 3.147 de participanți la studiul CRIC, în care am măsurat nivelurile de DCA în jeun în probele de ser stocate colectate la vizita de urmărire de 1-an, care a fost vizita de referință pentru studiul nostru. Am exclus 419 participanți de la momentul inițial la vizita de anul 1 care au murit, au fost pierduți de urmărire, s-au retras din studiu sau au ratat vizita de studiu din anul 1. Din cei 3.520 de participanți care au participat la vizita de anul 1, am exclus 373 de participanți care nu aveau probe stocate disponibile, care nu țineau post în momentul prelevării sângelui sau care au progresat la ESKD (Fig S1). Deoarece am evaluat evenimentele de ateroscleroză și insuficiență cardiacă după anul 1, participanții care au avut aceste evenimente înainte de vizita de urmărire din 1-an au fost reținuți în studiu.
Expunere
Expunerea principală a fost nivelul DCA de jeun la vizita de urmărire pe 1-an al studiului CRIC. Probele de post au fost folosite pentru a controla creșterea postprandială a nivelurilor de DCA.17 Probele de ser congelate stocate au fost expediate pe gheață carbonică de la Laboratorul Central de Studii CRIC de la Universitatea din Pennsylvania la laboratorul Dr Miyazaki de la Universitatea din Colorado. Nivelurile de DCA au fost măsurate folosind cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem, așa cum s-a descris anterior.18,19 Pe scurt, 100 μL de ser uman au fost diluați cu 300 μL de acetonitril rece care conține 30 ng de D6-DCA (Cambridge Isotope Laboratory) ca standard intern. Soluţia a fost trecută printr-o placă de îndepărtare a fosfolipidelor Phree (Phenomenex), iar solventul a fost evaporat cu un curent de azot gazos. Solutul a fost apoi redizolvat în 100 μL de tampon de acetat de amoniu 10-mM. Proba a fost apoi analizată cu Applied Biosystems 3200 qTRAP cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem.14 Coeficientul de variație intra-test pentru măsurătorile DCA a fost de 4,3%. Cincisprezece procente din probe (472 din 3.147) au fost sub limita de detectare, definită de laborator ca fiind<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
Rezultate
Variabilele de rezultat investigate au fost timpul de la vizita de urmărire de 1- ani până la adjudecarea evenimentelor aterosclerotice și de insuficiență cardiacă, ESKD și mortalitatea de orice cauză. Evenimentele aterosclerotice și de insuficiență cardiacă care au avut loc înainte de vizita de urmărire pe 1-an nu au fost considerate evenimente, iar pacienții asociați au fost reținuți în studiu pentru a evalua rezultatele după anul 1. Evenimentele aterosclerotice și de insuficiență cardiacă au fost constatate la fiecare 6 luni și adjudecate prin revizuirea dosarului medical ca evenimente posibile, probabile sau certe. Evenimentele aterosclerotice adjudecate au fost definite ca infarct miocardic posibil, probabil sau definitiv, accident vascular cerebral probabil sau definitiv sau boală arterială periferică. Evenimentele de insuficiență cardiacă adjudecate au fost definite ca internare în spital pentru semne și simptome de debit cardiac scăzut, iar analiza noastră a inclus atât evenimentele de insuficiență cardiacă adjudecate probabile, cât și definitive. Progresia la ESKD a fost constatată la fiecare 6 luni, confirmată prin revizuirea dosarului medical și completată cu date de la Sistemul de date renale din Statele Unite. Decesele au fost confirmate prin certificat de deces.22 Participanții au fost urmăriți până la deces, până la pierderea urmăririi sau la sfârșitul administrativ al urmăririi în septembrie 2015, cu un timp maxim de urmărire de 11,2 ani. Toate evenimentele clinice de interes înainte de sfârșitul urmăririi au fost înregistrate.
Covariabile
Covariatele au inclus datele demografice, factorii de risc cardiovascular, utilizarea medicamentelor și valorile de laborator care au fost colectate în mod obișnuit de studiul CRIC. Informațiile despre datele demografice, istoricul medical și medicamentele au fost auto-raportate și obținute la vizita de urmărire de 1-an. Testele de laborator de sânge și urină au fost măsurate central, utilizând teste standard.15,16 Informații suplimentare despre covariabile sunt prezentate la articolul S1.
Analize statistice
Caracteristicile inițiale (anul 1) ale participanților la studiu CRIC sunt prezentate ca populație totală și pe quartile DCA (Tabelul 1, Tabelul S1). Variabilele continue distribuite în mod normal sunt prezentate ca medie ± abaterea standard (SD), în timp ce variabilele continue distorsionate sunt prezentate ca mediană cu intervalul intercuartil. Variabilele categorice sunt prezentate ca proporții. Diferențele statistice dintre cuartile au fost testate utilizând analiza varianței pentru variabile continue cu distribuții normale, teste Wilcoxon-Mann-Whitney pentru variabile continue cu distribuții oblice și teste χ2 pentru variabile categoriale. DCA a fost transformat în log în toate analizele din cauza distribuției sale distorsionate. Covariabile lipsă au fost<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
Am constatat că asocierile DCA cu variabilele de rezultat au fost neliniare. Pentru a permite flexibilitate în modelarea asocierii dintre DCA și rezultate, am aplicat modele de hazarde proporționale Cox folosind spline cubice penalizate cu 1 nod.24 Am determinat numărul optim de grade de libertate și plasarea nodului în spline cubice prin compararea modelelor cu diferite grade de libertate și alegerea modelului cu criterii minime de informare Akaike și criterii de informații bayesiene.25,26 Nodul a fost situat la mediana valorii DCA 68,45 ng/mL și a fost definit ca valoare de referință (raportul de risc [HR] {{6 }}.0).
Patru modele au fost ajustate secvenţial pentru următoarele covariabile. Modelul 1 a fost ajustat pentru locul de studiu, vârstă, sex, rasă și etnie hispanica. Modelul 2 a fost ajustat pentru covariabilele din modelul 1, plus factorii de risc renal și cardiovascular (rata de filtrare glomerulară estimată, proteină urinară log-transformată, diabet zaharat, tensiune arterială sistolică, numărul de medicamente antihipertensive, fumatul curent, antecedente de BCV, colesterol total). și utilizarea statinei). Modelul 3 a fost ajustat pentru factorii din modelul 2, plus interleukina transformată în log-6 și proteina C reactivă transformată în log. Modelul 4 a fost ajustat pentru factorii din modelul 3, plus factorul de creștere a fibroblastelor transformat în log- 23, hormonul paratiroidian transformat în log, fosfat, calciu și albumină. În tabelul S3, modelul 5 se ajustează pentru factorii din modelul 4, plus vârsta eșantionului DCA.
În tabelul 2, raportăm HR și intervalele de încredere (IC) de 95% per 1 SD de DCA transformat în log în comparație cu HR la valoarea mediană a DCA (68,45 ng/mL). Figura 1 prezintă HR cu 95% CI din modelul 4 pentru fiecare rezultat. Orice porțiune a curbei deasupra liniei de referință la scara y de 1.0 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic. Valorile DCA de pe axa x au fost transformate înapoi de la SD-ul valorilor DCA transformate în log la scala lor originală în unitatea de DCA (ng/mL). Graficul covorului din partea de jos a figurii 1 afișează numărul de măsurători.27
Am calculat reziduurile Schoenfeld în modelele complet ajustate printre indivizii cu valori DCA sub mediană și peste mediană. Am verificat că nu a existat nicio încălcare a ipotezei de pericole proporționale pentru DCA în toate modelele de rezultat. Toate analizele au fost efectuate folosind pachetele Survival, SmoothHR și Splines în R, versiunea 3.4.4 și SAS versiunea 9.4. Valorile P cu două fețe < 0.05 au fost considerate semnificative statistic.
Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
`https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
