Dezvoltarea unui sistem de administrare a medicamentelor, bazat pe modificarea serinei, țintit pe rinichi

AbstractAsigurarea supraviețuirii celulelor și regenerării țesuturilor prin menținerea integrității celulare este importantă pentru patofiziologia multor boli umane, inclusivboală de rinichi. Mitsugumin 53 (MG53) este un membru al familiei de proteine ​​care conțin motive tripartite (TRIM) care joacă un rol esențial în repararea leziunilor membranei celulare și îmbunătățirea regenerării tisulare. În ultimii ani, un număr tot mai mare de studii au demonstrat că MG53 joacă un rol renoprotector înboli de rinichi. Mai mult, cu efectele benefice ale proteinei umane recombinate MG53 (rhMG53) în tratamentul bolilor de rinichi la diferite modele animale, rhMG53 prezintă un potențial terapeutic semnificativ înboală de rinichi. În această revizuire, elucidăm rolul MG53 și mecanismul său molecular înboală de rinichipentru a oferi noi abordări ale tratamentuluiboală de rinichi. 

CUVINTE CHEIEleziuni renale acute, aplicare clinică,fibroza renala, repararea membranei, MG53

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRU TRATAMENTE CKD

1|INTRODUCERE

Disfuncție renală, care poate fi clasificat caleziuni renale acute(AKI) sau boala cronică de rinichi (CKD), a devenit o epidemie la nivel mondial. AKI este o boală comună cu morbiditate și mortalitate ridicată care se caracterizează prin pierderea rapidă a funcției renale. Importanța unor regulatori negativi ai inflamației rămâne neclară în ceea ce privește rezultatul pe termen lung în urma AKI cronică postischemică.1 Studiile de cohortă pe termen lung au sugerat că AKI este un factor de risc subestimat, dar semnificativ pentru CKD,1, în special pentru indusă de contrast. (CI) nefrotoxicitate,2 chirurgie cardiotoracică,3 și chimioterapie nefrotoxică.4 Modificările patologice ale CKD se manifestă în principal cafibroza renala. Acesta este un proces complicat, caracterizat prin proliferarea crescută a fibroblastelor și acumularea de matrice extracelulară (ECM), care duce la fibroza tubulului renal, glomeruloscleroza, stenoza arterei renale și infiltrarea cronică a celulelor inflamatorii.5 Recent, noi strategii, cum ar fi inhibitorii de sodiu- S-a raportat că cotransportatorul de glucoză 2 (SGLT2i) și agonistul receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP1-RA) ameliorează progresia bolii renale6,7; cu toate acestea, SGLT2i și GPL1-RA sunt contraindicate la pacienții cu insuficiență renală severă. Din păcate, tratamentele pentru atenuarea bolilor de rinichi sunt limitate.

MG53 este un membru al familiei de proteine ​​care conțin motive tripartite (TRIM) care poate fi secretată din mușchi în circulația sanguină. Ea participă la multiple procese fiziologice și patologice, inclusiv vindecarea rănilor, suprimarea apoptozei celulare, reducerea stresului oxidativ, inhibarea răspunsului inflamator, inhibarea semnalizării aberante intracelulare de Ca2+ și rezistența la insulină.8–12. Mai mult, MG53 este implicat în reglarea multor boli umane, inclusiv bolile cardiace13, cancerul pulmonar14, diabetul zaharat15 și distrofia musculară.16 În general, MG53 joacă un rol esențial în repararea leziunilor membranei celulare și îmbunătățirea regenerării tisulare.17, 18 Pe parcursul unei vieți, celulele pot fi rănite de diferiți factori. Dacă deteriorarea membranei nu este reparată în timp util, leziunea poate provoca moartea celulelor și deteriorarea permanentă a țesuturilor. Este esențial să se asigure supraviețuirea celulelor și regenerarea țesuturilor prin menținerea integrității celulare, deoarece defectele în repararea membranei celulare sunt legate de patofiziologia multor boli umane.18 Leziunile membranei celulare, în special celulele epiteliale tubulare proximale (PTEC), joacă un rol activ în AKI și CKD.19,20 Studiile au arătat că MG53 este exprimat la niveluri scăzute în cortexul intern al rinichiului.21 Mai mult, atunci când PTEC-urile sunt deteriorate, MG53 se translocă din ser în locurile de leziune pentru a proteja PTEC-urile.20 În plus, deoarece proteina umană recombinantă MG53 (rhMG53) este un reactiv biologic atractiv pentru restaurarea defectelor de reparare a membranei22, rhMG53 prezintă un potențial terapeutic semnificativ pentru boala renală19,23 (Tabelul 1). Prin urmare, clarificăm rolul MG53 și mecanismul său molecular în boala de rinichi în această revizuire pentru a oferi noi oportunități pentru tratamentul bolii renale.

2|MG53 SI AKI

AKI este o boală cu o rată ridicată a mortalității, care se întâlnește în spitale și în ambulatoriu. În prezent, nu există remedii eficiente pentru prevenirea sau tratarea AKI. Acest lucru duce la spitalizări îndelungate pentru pacienții care dezvoltă AKI, suportând costuri mari pentru tratamentul AKI și prevenirea progresiei spreinsuficienta renala cronica.23 Leziunea renală PTEC este cea mai frecventă cauză a AKI și recuperarea întârziată după leziunea epitelială tubulară poate duce la leziuni renale ireversibile, provocând CKD.24,25 Astfel, accelerarea recuperării PTEC-urilor deteriorate este de mare importanță în tratamentul AKI.

MG53 se translocă la locul leziunii și se leagă de fosfatidilserina (PS) pentru a media un efect protector al membranei asupra PTEC-urilor în AKI (Figura 1). Un studiu a demonstrat că deficiența de MG53 crește vulnerabilitatea miocardică la leziuni de ischemie/reperfuzie (I/R).26 Un studiu a arătat că ștergerea MG53 a fost legată de repararea defectuoasă a membranei la PTEC. deteriorarea și susceptibilitatea crescută la AKI indusă de I/R.23 MG53 mediază repararea membranei într-o manieră dependentă de colesterol.27 Datorită exprimării sale scăzute în rinichi, MG53 se poate localiza în zonele de leziune acută prin intermediul PTEC-urilor din ser.20, 23 Când celulele sunt deteriorate, colesterolul este expus pe membranele celulare. PS, un fosfolipid, este de obicei sechestrat în foița interioară a membranei plasmatice, dar poate fi expus la mediul extracelular.4 Când PTEC-urile sunt lezate de CI, I/R, cisplatină și chirurgie cardiotoracică, MG53 se poate lega de PS la leziune. pentru a reduce deteriorarea membranei celulare și apoptoza prin furnizarea unui mecanism de ancorare pentru efectul de protecție tisulară al MG53.20,23

3|MG53 SI FIBROZA RENICALE

CKD a fost recunoscută ca o problemă gravă de sănătate la nivel global. Prevalența estimată a CKD este între 8% și 16% la nivel mondial.28 În ultimele decenii, s-au făcut progrese semnificative în înțelegerea mecanismelor CKD pe tot globul.29 Schimbarea patologică majoră a CKD se manifestă în principal cafibroza renala. În general, mecanismul care stă la baza dezvoltării fibrozei renale este legat de activarea semnalizării factorului de creștere transformant-beta (TGF-), stresul oxidativ5, activarea factorului nuclear kappa B (NF-κB)30 și angiogeneza patologică31. este urgent să se găsească mijloace care să poată fi folosite pentru prevenirea eficientă şitratarea fibrozei renale.

MG53 poate juca un rol renoprotector în fibroza renală printr-o buclă de feedback negativ între MG53 și TGF- 1 (Figura 2). Zhang şi colab. a demonstrat că epuizarea MG53 a redus expresia TGF- 1 și proliferarea și migrarea celulelor în fibroblastele cardiace de șobolan.32 Jingwen Guo și colab. de asemenea, a constatat că, după epuizarea MG53, fibroblastele atriale au prezentat niveluri de expresie mai scăzute ale TGF- 1, iar migrarea și proliferarea fibroblastelor au fost reduse. Mai mult, supraexprimarea MG53 a suprareglat sinteza TGF- 1.33 În plus, Meixia Zhang și colab. a dezvăluit că caveolina-1 (CAV1), un important mediator de semnalizare antifibroză care inhibă calea de semnalizare a TGF{- 1, este esențială pentru reglarea MG53 a căii de semnalizare a TGF{- 1.34 Aceste rezultate indică faptul că MG53, ca țintă în amonte a TGF- 1, reglează pozitiv calea TGF{- 1 prin inhibarea CAV1. Mai mult, Jingwen Guo și colab. a arătat că rhTGF- 1 a suprimat în mod semnificativ expresia MG53.33 Li și colab. a arătat că rhMG53 a suprimat reglarea ascendentă a căii TGF- 1/Smad după tratamentul cu TGF- 1 exogen în trei celule T3.35 Toate datele sugerează că TGF- 1 poate avea un feedback negativ efect asupra MG53. Cu toate acestea, relația dintre MG53 și TGF- 1 în bolile de rinichi este puțin înțeleasă.

TABELUL 1 Studii privind rolul MG53 în rinichii diferitelor modele animale

FIGURA 1 MG53 protejează împotriva mai multor AKI facilitând repararea membranei PTEC prin legarea de fosfatidilserina. FIGURA 2 MG53 poate atenua fibroza renală prin inhibarea semnalizării FAK/Scr/AKT/ERK1/2, activând o buclă de feedback negativ între MG53 și TGF- 1 și interacționând cu NF-kB p65 pentru a scădea citokinele inflamatorii. 20521707, 2023, 1, Descărcat de la h

MG53 atenuează fibroza renală interacționând direct cu componenta p65 a factorului de transcripție NF-kB și reducând activarea și inflamația NF-kB (Figura 2). Un studiu recent a arătat că șoarecii cu ablația MG53 dezvoltă fibroză renală legată de vârstă, care este legată de expresia crescută a fibronectinei și infiltrarea rinichilor de către leucocite și macrofage.19 În plus, au descoperit că nivelul de fosforilare al p65, un semn distinctiv al NF- Activarea κB a fost crescută semnificativ în rinichii cu obstrucție ureterală unilaterală (UUO) de la șoareci mg53-/-. În cele din urmă, au demonstrat că MG53 inhibă fibroza renală prin prevenirea translocației nucleare NF-κB p65 și suprimarea activității transcripționale induse de TNF. Acest lucru duce la scăderea filtrării citokinelor inflamatorii la șoarecii UUO.19

MG53 poate suprima fibroza renală prin inhibarea angiogenezei (Figura 2). Angiogeneza este procesul de formare de noi vase de sânge din vasele existente. Deoarece capilarele glomerulare și peritubulare sunt esențiale pentru formarea structurilor normale ale rinichilor și pentru funcțiile celulelor epiteliale glomerulare și tubulare, afectarea endoteliului capilar și rarefacția capilară ulterioară pot accelera glomeruloscleroza și fibroza tubulointerstițială în toate tipurile deboală de rinichi.36,37 În schimb, formarea capilară anormală în rinichi, așa cum se observă în boala renală diabetică (DKD), poate provoca modificări morfologice ale glomeruli și infiltrarea celulelor inflamatorii.38 Focal adeziune kinaza (FAK) este o tirozin kinază citoplasmatică care este implicat în angiogeneză prin activarea căilor de semnalizare în aval, cum ar fi cele ale Src, Akt și ERK1/2.39 Jinling Dong și colab. a demonstrat că MG53 poate inhiba angiogeneza prin reglarea căii de semnalizare FAK/Src/AKT/ERK1/2.40 Mai mult, MG53 reprimă angiogeneza indusă de glucoză ridicată în celulele endoteliale retinei umane prin reprimarea axei EGR1/STAT3.41

MG53 ameliorează atrofia musculară indusă de CKD prin restabilirea autofagiei mitocondriale.42 Diafonia de semnalizare între diferite sisteme de organe joacă un rol important în menținerea funcției normale a corpului.43,44 Multe proteine ​​sau citokine sunt implicate în această diafonie între semnale, cum ar fi activina. A, o proteină caracterizată ca un antagonist endogen al hormonului inhibin, și MG53.42,45 Aceste proteine ​​sau citokine secretate de un organ pot duce la tulburări funcționale în alte organe și chiar exacerba boala de organ.46 Studiile au raportat că atrofia mușchilor scheletici. și disfuncția musculară sunt cauze ale CKD.47,48 În schimb, pacienții cu CKD care își pot menține masa musculară și obiceiurile de exercițiu pot fi capabili să prevină progresia bolii șiscăderea funcției renale.49,50 Mai mult decât atât, dovezile emergente sugerează că citokinele multiple produse sau secretate de rinichi pot da naștere la declinul funcției musculare prin acidoză metabolică51, inflamație cronică52 și semnalizare afectată de insulină.48 Prin urmare, inhibarea atrofiei musculare poate preveni progresia CKD. .53 Studiile au arătat că eliminarea genetică a MG53 la șoareci are ca rezultat distrofie musculară, împreună cuscăderea funcției renale.10,17,23 Mai mult, sa demonstrat că rhMG53 ameliorează fibroza musculară și afectează structurile histologice într-un model de șoarece de distrofie musculară.10 Recent, Lijie Gu și colab. a raportat că expresia MG53 a fost scăzută în mușchiul scheletic al unui model de șobolan CKD. Supraexpresia MG53 promovează autofagia mitocondrială in vitro, indicând faptul că MG53 atenuează atrofia musculară în CKD prin eliminarea mitocondriilor anormale.42

Astfel, MG53 este implicat în inhibarea fibrozei renale printr-o varietate de căi de semnalizare, iar aceasta poate oferi o strategie nouă pentru prevenirea și tratamentul CKD.

4|MG53 ȘI LEZIUNEA RENALĂ INDUSĂ DE SINDROMUL METABOLIC

Sindromul metabolic este un grup de tulburări care includ diabetul zaharat de tip 2, obezitatea și hipertensiunea arterială. Sindromul metabolic este în creștere cu rate epidemice și a devenit una dintre cele mai grave amenințări la adresa sănătății umane.54,55 Diabetul, hipertensiunea și obezitatea sunt cauze comune ale leziunilor renale.56–58 Leziunea renală indusă de tulburări metabolice este cea mai frecventă cauză. a bolii cronice de rinichi.59 Rezistența la insulină este un factor patogen fundamental prezent în sindromul metabolic.11 Rezistența la insulină este o afecțiune sistemică care afectează multe organe și căi reglate de insulină și poate provoca astfel sindrom metabolic.60 Receptorul de insulină este exprimat pe tubul renal renal. celule și podocite, iar semnalizarea insulinei are roluri importante în viabilitatea podocitelor și în funcția tubulară.60 Deoarece mușchiul scheletic este responsabil pentru 70-90% din eliminarea glucozei stimulate de insulină în diabetul de tip 261, rezistența la insulină a mușchilor scheletici joacă un rol central în patogeneza sindromului metabolic.62 Prin urmare, rezistența la insulină joacă un rol esențial în leziunea renală indusă de sindromul metabolic.60

MG53 poate facilita leziunile renale prin promovarea tulburărilor metabolice. Numeroase studii au arătat că abundența MG53 este crescută la șoarecii cu obezitate indusă de dietă bogată în grăsimi (HFD), cum ar fi modelul de șoarece diabetic db/db, la șobolanii hipertensivi spontan și la primatele neumane cu sindrom metabolic.63, 64 Mai mult, suprareglarea MG53 a fost confirmată și la oamenii obezi și la oamenii cu diabet zaharat.11,65 Aceste rezultate indică faptul că MG53 joacă un rol pozitiv în procesul sindromului metabolic. Din punct de vedere mecanic, MG53 acționează ca o ligază E3, care este o enzimă care leagă moleculele de ubiquitină de o lizină a unei proteine ​​țintă și catalizează degradarea receptorului de insulină și a substratului receptorului de insulină 1 (IRS1) într-o manieră dependentă de ubiquitină.65 Astfel, el constituie un mecanism central pentru controlul puterii semnalului de insulină în mușchiul scheletic.65 Cu toate acestea, Jae-Sung Yi și colab. a descoperit că șoarecii MG53−/− prezintă un nivel crescut de IRS-1 cu semnalizare îmbunătățită a insulinei, care îi protejează pe șoarecii MG53−/− de a dezvolta rezistență la insulină atunci când sunt provocați cu o dietă bogată în grăsimi/sucroză.66 În plus, mușchii eșantioane derivate de la pacienți umani cu diabet și șoareci cu rezistență la insulină prezintă niveluri normale de expresie ale MG53.66 Ei au concluzionat că ubiquitinarea IRS indusă de MG53-indusă-1 reglează negativ semnalizarea insulinei, ceea ce indică faptul că expresia modificată a MG53 nu servește ca factor cauzal pentru dezvoltarea tulburărilor metabolice.66 În plus, Clothilde Philouze et al. a constatat că MG53 nu este un regulator critic al căii de semnalizare a insulinei.67

În mod colectiv, relația dintre MG53 și leziunea renală cauzată de sindromul metabolic rămâne ambiguă. Există câteva motive pentru aceasta. În primul rând, în prezent, există încă o lipsă de studii care să exploreze direct funcția MG53 în afectarea renală cauzată de sindromul metabolic. În al doilea rând, studiile din literatura de specialitate care explorează rolul MG53 în sindromul metabolic se concentrează în principal pe leziunile miocardice sau ale mușchilor scheletici, mai degrabă decât pe leziunile renale.

5|APLICARE CLINICĂ POTENȚIALĂ A RHMG53 ÎN BOALA DE RINCHI

Pe baza efectelor renoprotective cunoscute ale MG53, proteina rhMG53 ar putea fi utilizată ca o abordare terapeutică pentru a preveni, a atenua sau trata leziunile renale acute și CKD. AKI asociată chirurgiei cardiotoracice este o problemă clinică frecventă.3 Un studiu recent a sugerat că, la modelele de rozătoare de AKI asociată cardiotoracică, administrarea intravenoasă de rhMG53 înainte de I/R este eficientă în prevenirea AKI.23 Mai mult, rhMG53 (2 mg). /kg) poate fi utilizat ca un potențial agent chimioterapeutic pentru a evita nefrotoxicitatea cisplatinei la modelele animale prin injectare în vena cozii.20 În plus, rhMG53 (2 mg/kg) a atenuat CI-AKI atunci când a fost administrat la șobolani înainte de substanța de contrast prin injectarea în vena cozii. .20 În plus, rhMG53 (2 mg/kg) joacă un rol eficient în atenuarea fibrozei renale la un model de șoarece UUO.19 Din păcate, niciun studiu nu a explorat relația dintre concentrația de MG53 și apariția AKI și aplicația clinică. de rhMG53 nu a fost încă raportat.

În mod colectiv, deoarece MG53 există în circulație în condiții fiziologice normale22, administrarea de rhMG53 nu ar trebui să provoace un răspuns imun și ar fi un reactiv biologic puternic și sigur pentru tratamentul leziunilor tisulare acute multiple.

6|CONCLUZIE

MG53 joacă un rol important atât în ​​AKI, cât și în CKD. Funcția sa critică ca proteină de reparare a membranei a fost demonstrată în mod clar în PTEC-uri. Mai mult, pare să medieze și efectele renoprotective ale mai multor leziuni renale acute și boli renale cronice. Cu toate acestea, rolul MG53 în podocite a fost rar raportat. Utilitatea potențială a rhMG53 ca proteină terapeutică relevantă clinic este promițătoare și necesită studii suplimentare

CONTRIBUȚIILE AUTORILOR Wen Shen și Ben Ke au oferit contribuții substanțiale la conceperea lucrării, au revizuit articolul în mod critic pentru conținut intelectual important și au oferit aprobarea finală a versiunii prezentate. Ambii sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării și să se asigure că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător. Xiangdong Fang a redactat articolul și a oferit o aprobare finală a versiunii care urmează să fie publicată. Xiangdong Fang este de acord să fie responsabil pentru toate aspectele lucrării și să se asigure că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător. Jianling Song a efectuat căutarea literaturii și a colectat informațiile aferente. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

REFERINȚE

1. Chawla LS, Kimmel PL. Leziuni renale acute și boală cronică de rinichi: un sindrom clinic integrat.Rinichi Int. 2012;82:516-524. 

2. Calvin AD, Misra S, Pflueger A. Leziunea renală acută indusă de contrast și nefropatia diabetică.Nat Rev Nefrol. 2010;6:679-688. 

3. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, et al. Asocierea dintre dickkopf urinar-3, leziune renală acută și pierderea ulterioară a funcției renale la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiace: un studiu de cohortă observațional.Lancet. 2019;394:488-496. 

4. Safirstein R, Winston J, Moel D, Dikman S, Guttenplan J. Nefrotoxicitate cu cisplatină: perspective asupra mecanismului.Int J Androl. 1987;10:325-346.

5. Liu Y. Mecanisme celulare și moleculare ale fibrozei renale.Nat Rev Nefrol. 2011;7:684-696. 

6. Chen TK, Sperati CJ, Thavarajah S, Grams ME. Reducerea declinului funcției renale la pacienții cu CKD: curriculum de bază 2021.Am J Rinichi Dis. 2021;77:969-983.

7. Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, et al. Studiul dapagliflozin și prevenirea efectelor adverse în boala renală cronică (DAPA-CKD): caracteristici inițiale.Transplant Nephrol Dial. 2020;35:1700-1711. 

8. Chandler HL, Tan T, Yang C și colab. MG53 promovează vindecarea rănilor corneene și atenuează remodelarea fibrotică la rozătoare.Comuna Biol. 2019;2:71. 

9. Guan F, Zhou X, Li P, et al. MG53 atenuează neurotoxicitatea și neuroinflamația induse de lipopolizaharide prin inhibarea căii TLR4/NF-kappaB in vitro și in vivo.Prog Neuropsihofarmacol Biol Psihiatrie. 2019;95:109684. 

10. Sermersheim M, Kenney AD, Lin PH, et al. MG53 suprimă interferonul-beta și inflamația prin reglarea semnalizării calciului intracelular mediată de receptorul de rianodină.Nat Comuna. 2020;11:3624

Serviciu de sprijin:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop