Diagnosticul sindromului de oboseală cronică (ME/CFS)

Cuvinte cheie:ME/CFS sindromul de oboseală cronică; imunitate; disbioză;COVID-19; hormon; depresie; genetica; miARN;terapie; diagnostic

1. Introducere

Encefalomielita mialgică/sindromul de oboseală cronică (ME/SFC) este o problemă cronică complexă.boală de origine necunoscută care afectează aproape 0,9% din populația lumii [1,2]. Simptomele bolii sunt adesea largi și se suprapun cu multe alte afecțiuni, ceea ce faceME/SFC greu de diagnosticat. Oboseală excesivă, stare de rău, dureri musculare, somn neînviorător,disbioza, disfuncția cognitivă și modificările neuroendocrine și imune sunt toate raportatela pacienții cu ME/SFC [3]. În timp ce ME/SFC este adesea o afecțiune cronică, unii pacienți potexperimentează perioade de recuperare parțială între recidive, iar progresia bolii diferăîn mare parte între pacienți [4]. Deși infecțiile virale au fost considerate principalul declanșatorde debut al bolii pentru o lungă perioadă de timp, un mecanism clar de patogeneză este încănedefinit [5]. Acum devine clar că originea ME/SFC ar putea fi explicată în schimb printr-un complexrelația dintre predispoziția genetică și factorii de mediu, cu fiecare componentăcontribuind la manifestarea bolii [6]. În acest sens, sexul, statutul socio-economic,și vârsta au fost raportate că se corelează cu prezentarea bolii, femelele fiinddiagnosticat predominant, dar nu neapărat afectat mai des [7]. Deși în literatură au fost stabilite mai multe criterii de consens (adică Canadian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria etc.) nici un test de sânge sauinstrument de diagnostic este disponibil comercial [3]. Cu toate acestea, lipsa unui singur set de definitecriteriile de consens ar putea duce la un diagnostic greșit. În mod similar, există încă o abordare terapeutică clarălipsit. Deși diferite meta-analize și studii clinice au arătat dovezi solideîn favoarea terapiei cognitiv-comportamentale (CBT) și a terapiei cu exerciții gradate (GET) [8–17], ar trebui efectuate mai multe cercetări pentru a găsi abordări terapeutice avansate [6,18]. Având în vedere aceste limitări, identificarea componentelor care contribuie la apariția boliipatogeneza și înțelegerea modului în care acestea cauzează simptomele bolii pot duce la noiabordări diagnostice și terapeutice [6]. Mai multe recenzii sunt disponibile în literaturăabordând subiecte generale și specifice legate de ME/CFS, dar o privire de ansamblu completă adiferitele aspecte care conduc la patogenia și progresia bolii încă lipsesc. Înîn această recenzie, abordăm în mod cuprinzător modul în care disfuncția imunitară, dezechilibrul hormonal,genetica/epigenetica și modificările cognitive afectează pacienții cu ME/CFS, oferind perspectiveîn rolul emergent al ARN-urilor necodante și al modificărilor microbiomului intestinal în boalăpatogeneza. În sfârșit, includem și un scurt rezumat al potențialei relații dintrenoul inventat „covid lung” și oboseală cronică.

Click aici pentru a afla mai multe detalii despre cistanche anti-oboseala

2. Metode

Pentru a revizui rolul inflamației, imunității, geneticii, epigeneticii, simptomelor cognitive, disbioză, ARN-uri necodante și hormoni în ME/CFS, am efectuat o analiză exhaustivăcăutați în baza de date de publicații PubMed (Biblioteca Națională de Medicină din SUA). Următoarelecuvintele cheie au fost folosite singure sau în combinație: "sindromul oboselii cronice", "encefalomielita mialgică”, „ME/SFC”, „inflamație”, „simptome cognitive”, „disbioză”, „microbiom„, „miRNA”, „ARN non-coding”, „COVID-19”, „covid lung”, „oboseală”, „terapie”,„diagnostic”, „citokină”, „genetică”, „polimorfism”, „epigenetică”, „axa HPA”, „depresie”„, „permeabilitate intestinală” și „infecție”. Au fost preferate publicațiile recente, dar nuperioada limită a fost impusă în screening-ul nostru. În plus, cărți, ziare generale,și site-urile web instituționale au fost revizuite pentru o posibilă integrare.

3. Rezultate

3.1. Rolul inflamației și al imunității în ME/SFC

Ca și alte comunicări intercelulare, homeostazia sistemului imunitar este dereglatăîn CFS [19]. Aceasta înseamnă că pacienții cu ME/SFC vor avea simptome legatela modificări imunologice, cum ar fi susceptibilitate mare la infecții, în special la nivelul superioruluitractului respirator, timpi lungi de recuperare, ganglioni limfatici umflați și sensibili cronic,și simțindu-te adesea febril [3]. Nu este clar încă dacă CFS este un grad inerent scăzutboală inflamatorie sau dacă este însoțită doar de inflamație sistemică [5]. Thecauzele care stau la baza fiecărui simptom nu au fost încă pe deplin elucidate, darparagraful următor urmărește să sintetizeze starea actuală a cunoștințelor în domeniu.Pot fi observate modificări multiple în ceea ce privește starea de inflamație în organismPacienții cu CFS în comparație cu oamenii sănătoși. Un imun inflamator, mediat de celulerăspunsul este activ chiar și atunci când agenții patogeni sunt absenți. Aceasta poate fi o reacție anormalăla antigeni comune care sunt inofensive [20]. Acest răspuns imun mediat de celule estecaracterizat în general printr-o funcție scăzută a celulelor natural killer (NK), răspuns redusde celule T la antigene [21,22] și persistența celulelor autoreactive [23–25]. Thestarea activată a sistemului imunitar este indicată și de o creștere a biomarkeruluineopterina, care este eliberată de monocite și macrofage, și o concentrație mare dereactanți de fază acută [5,26]. Cu afectarea funcției celulelor NK, capacitatea organismului de acombate infectiile scade. Cu cât funcția acestor celule este mai grav afectată, cu atâtsimptomele ME/CFS de care suferă pacientul sunt de obicei mai grave, iar pacienții sunt mai mulțisusceptibil de a contracta infecții recurente din cauza suprimării imune [3,27]. Se poate de asemenea se observă o expansiune a celulelor de memorie efectoare care prezintă o capacitate de răspuns de tip 2 careînseamnă că există o inflamație cronică de grad scăzut. O schimbare fenotipică a celulelor T-helper dinCelulele Th1- până la Th2-au fost deja descoperite la începutul anilor 1990 [3,28–30]. Celulele T arată, de asemeneaexpresie crescută a suprafeței CD26, funcții celulare de reglare defecte, epuizare rapidă șimetabolismul celular dereglat [5,19,28,31]. Au fost publicate studii contradictorii pedacă pacienții cu CFS prezintă o creștere sau o scădere a celulelor T-regulatoare [32,33]. În plus, pacienții cu CFS arată persistența celulelor autoreactive care pot genera autoanticorpiîn timpul infecțiilor obișnuite, de exemplu, împotriva receptorilor ß2-adrenergici și a acetilcolinei M3receptori [23,24]. Neutrofilele și limfocitele sunt mai predispuse la apoptoză decâtla indivizi sănătoși [34]. Descoperirea unei inflamații de grad scăzut este susținută și de o citokină alteratăprofil, nivelurile de citokine pro și antiinflamatorii sunt raportate a fi crescute însubgrupuri de pacienți [5,21]. Cu toate acestea, au fost publicate studii contradictorii în acest senssubiect în funcție de metodele care au fost utilizate [21,35]. Nivelurile de citokine care sunt adesearaportate ca crescute sunt IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5] și IL-2 [26,36,37], acesteacare apar scăzute sunt IL-8, IL-13, IL-15 și IL-23 [5,38,39]. În plus, TNF- și IFN- nivelurile sunt crescute la fel ca și cele ale NF-κB, un factor de transcripție reglatde citokine cum ar fi TNF- și IL-1 [5,27,37,40–42]. După cum am menționat mai devreme, în generalrezultatele acestor studii nu sunt concludente, de exemplu pentru IL-8 și IL-13, niveluri crescuteau fost raportate de asemenea [38]. Unul dintre motivele pentru care aceste rezultate pot diferi atât de multîntre studii ar putea fi influența altor factori precum somnul, obezitatea, alimentația,și cunoașterea stării de inflamație din organism. Punctul de timp al măsurăriiîn timpul progresiei bolii ar putea juca, de asemenea, un rol. Dacă se observă schimbări, acestea sunt cele mai multepronunțată în primii trei ani de boală. Acest lucru are o semnificație clinică, deoarece permitedistingerea între stadiile incipiente și cele târzii ale ME/SFC [43]. Pe lângă citokină totalăniveluri, rețeaua de interacțiuni cu citokine pare, de asemenea, să se abate de la normă [39]. A nivelul cronic ridicat de citokine poate interfera cu răspunsul la stres la problemele corpului șiar putea explica parțial oboseala cronică și simptomele asemănătoare gripei în experiențele multor pacienți.Nu este clar ce cauzează exact apariția simptomelor în ME/SFC, dar viraleinfectiile si stresul au fost discutate ca o posibila origine a bolii, in timp ce ancomponenta genetică suplimentară este, de asemenea, probabilă [3,44–46]. Agenții patogeni infecțioși, cum ar fi virușiiar putea fi cauza inițială a stării inflamatorii prin activarea imunității antiviralerăspunsuri, care declanșează apoi inflamația sistemică [5,26,34,45]. Infecția cu virus cel mai multraportat pe scară largă în legătură cu CFS este virusul Epstein-Barr (EBV), deoarece un număr considerabildintre pacienți raportează debutul simptomelor după contractarea EBV [47–49]. Cu toate acestea, ar trebui să fienoted that an estimate of >90% din populația adultă testează în general pozitiv pentru trecutInfecția cu EBV și majoritatea nu dezvoltă ME/SFC. Herpesvirusul uman 6 (HHV-6) șiparvovirusul uman B19 au fost, de asemenea, raportate ca posibile cauze ale CFS [50–54]. Theprobabilitatea ca pacienții să dezvolte CFS după infecții virale severe sau alte boli precumdeoarece boala Lyme a fost raportată în mod constant ca fiind de 5% până la 10% [55]. Indiferent de careinfecția cu virus poate declanșa ME/SFC, modificări imunologice specifice care CFS și viraleinfecțiile au în comun elemente de răspuns antiviral modificate, de exemplu, 2-5A sintetază/ribonuclează L (RNază L) calea de apărare antivirală în monocite, care estemediată de interleukine [3,31,56] și niveluri crescute de citokine. RNaza L distruge apoi celulamembranele la pacienții cu CFS, inclusiv membranele mitocondriale care provoacă suplimentarstresul oxidativ [57]. 

Când suferă acut de o durere în gât, pacienții prezintă foarte descu o reactivare virală, care poate fi însoțită și de limfa sensibilă și umflatănoduri [3]. Pe lângă infecțiile virale, o altă posibilă explicație pentru dereglareacascada inflamatorie este afectarea axei hipotalamus-hipofizo-suprarenal (HPA),din moment ce hipocortizolismul sistemic a fost raportat în acest sens este cunoscut căinfluențează homeostazia imunologică și determină identitatea celulei Th2-[28,58] (vezi și axa HPAparagraf). Pacienții care au primit terapie cognitiv-comportamentală (TCC) au prezentat un nivel mai scăzutnivelurile de cortizol după tratament în comparație cu pacienții netratați [58]. Mai multe studii au raportat niveluri crescute de stres oxidativ în CFSpacienti [5,34,59]. Capacitatea antioxidantă pare să fie scăzută la subgrupuri de pacienți, dar chiar și la pacienții cu capacitate antioxidantă normală, o creștere a stresului oxidativeste observat. Activitatea căilor oxidative și nitrozative este îmbunătățită în timp ce nivelurileantioxidanții precum zincul și enzimele precum coenzima Q10 sunt scăzute [5,21,60,61]. Acest lucru poate duce la formarea excesivă a radicalilor liberi, care nu pot fi eliminați și vordeteriora celulele prin țintirea acizilor grași și proteinelor [5,21]. Acestea sunt apoi recunoscute caanormal de sistemul imunitar și poate duce parțial la o stare inflamatorie cronică. UnRăspunsul imun mediat de IgM îndreptat împotriva epitopilor modificați cu O&NS în ME/CFSa fost observat [5,61]. În acest context, disfuncția mitocondrială, care a fostobservat de asemenea [5], poate juca, de asemenea, un rol, deoarece acest organel este crucial pentru oxigenul reactivreglementarea speciilor (ROS). Leziuni mitocondriilor induse de ROS și nivel proinflamator crescutcitokinele, care sunt ambele consecințe ale infecției virale, se pot activaTranscrierea NF-kB.Deoarece căile de semnalizare inflamatorie par în general a fi perturbate, unulo posibilă explicație pentru simptomele bolii ar putea fi o barieră intestinală perturbată [45]. Ipoteza intestinului permeabil este susținută de constatarea că nivelurile de IgA la pacienții cu CFS împotrivalipopolizaharidele (LPS) ale bacteriilor gram-negative sunt crescute, ceea ce este însoțitprin translocarea crescută a acestor bacterii [5] și faptul că CFS și intestinul iritabilsindromul (IBS) apar adesea împreună [62]. O altă posibilă explicație pentru pronunțatrăspunsul imun ar putea fi autoimunitar. Câțiva factori susțin această idee, cum ar fi aprevalență ridicată la femei care este frecventă în bolile autoimune, creșterea îninflamație inițială și că apare adesea ca o comorbiditate a altor autoimuneboli [3,47,55,63,64]. După cum sa menționat mai sus, CFS poate apărea după infecția cu EBV,care este, de asemenea, un factor de risc cunoscut pentru dezvoltarea bolilor autoimune [65,66]. Dacă pacienţiisunt tratați împotriva autoanticorpilor, starea se îmbunătățește [25,64]. Ce vorbește cu tărieîmpotriva ideii că CFS este o boală autoimună este însă lipsa leziunilor tisulare.Pe lângă aceste diferențe în starea de bază a sistemului imunitar la pacienții cu CFS comparatela oamenii sănătoși, pacienții se confruntă și cu stare de rău post-efort(PEM) [55,67,68]. O posibilă explicație pentru aceasta ar putea fi un răspuns imun mai pronunțat înPacienții cu ME/SFC după exerciții fizice decât la persoanele sănătoase [69]. La exercițiu, fizicdar și psihic, simptomele se agravează de obicei în 24 de ore, cu toate acestea, există contradicțiidovezi împotriva unui răspuns imun care diverge de la normă, posibil din cauza diferențelorîn proiectarea studiului [68]. Au fost făcute rapoarte despre o creștere a genelor TLR-4 și IL{-10expresie după exercițiu [69]. În timp ce expresia genelor a crescut, cea circulantăNivelurile de citokine ca răspuns la efort par să fie similare în grupurile CFS și de controlîn unele studii, dar diferă puternic în altele [69,70]. La studierea complementuluirăspuns la exerciții fizice la pacienții cu CFS, s-au găsit unele dovezi pentru un răspuns mai puternicdecât în ​​controale. Acest lucru este de interes deoarece un răspuns al complementului modificat ar putea provocaPEM [69]. Mai mult, pacienții par să sufere de stres oxidativ crescut mai repede șimai mult după exercițiu decât martorii sănătoși, iar răspunsul lor antioxidant este întârziat șiredus [46,59]. Acest lucru se potrivește chiar și cu nivelul mai ridicat de stres oxidativ la acești paciențifara exercitii fizice si sustine ipoteza ca unele dintre simptome sunt cauzate dedefecțiuni în reglarea ROS. Descoperirile ulterioare indică scăderea nivelului de ATP,lactat crescut, RNază L hiperactivă activată de IFN și NF- hiperactivκB relativ lacontroale sănătoase. În general, dovezile sugerează că răspunsul imun al pacienților cu CFSexercitarea este mai pronunțată decât cea a oamenilor sănătoși [70].

3.2. Alterări genetice și epigenetice

Deși patogenia CFS este încă în mare parte necunoscută, mai multe studii sugereazăposibilitatea unei predispoziții genetice. Primele indicii au venit din observația că mameleiar copiii diagnosticați cu CFS au simptome foarte asemănătoare, spre deosebire de tați șicopiii lor [71]. Mai mult, analiza datelor obținute de la asistența medicală din Utahsistemul a evidențiat o contribuție puternică în favoarea eredității CFS [72]. Multe căiau fost apoi legate de simptomele și severitatea bolii, cum ar fi căile de reglementare aleimunitatea și neurotransmisia, inflamația și stresul oxidativ, catecolaminacalea și sistemul serotoninergic [73] (Masa1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- S-a descoperit că genele , GRIK2, SCL6A4, COMT și NR3C1 sunt toate corelatecu boala [73]. Pentru un rezumat al celor mai semnificative constatări cu privire la CFS șipredispoziție genetică vă rugăm să consultați tabelul1. În ciuda celor mai multe studii care raportează asocierea dintre CFS și unul sau câteva polimorfisme, de remarcat că, fiind o boală multifactorială, o contribuție genetică variatăeste mai probabil să explice predispoziția și ereditatea decât o singură variație. În acest sens,multe variații abia dacă contribuie de la sine, dar atunci când sunt puse împreună, mărescrisc. Astfel, căutarea haplotipurilor sau a polimorfismelor genetice combinate va fi de ajutorîn stabilirea unui test de screening genetic capabil să diagnosticheze și/sau să stratifice pacienții cu CFS [74]. Eventual, acest lucru ar putea fi util și pentru administrarea de personalizate și personalizateterapie [75]. Predispoziția genetică a fost, de asemenea, presupusă a fi implicată în autoimunitate.Blomberg şi colab. prezinta un model in care, in urma infectiei, anumite medii geneticeși disbioza ar putea favoriza generarea de clone de celule B predispuse să reacționeze împotriva auto-antigenelor,explicând astfel de ce unii pacienți prezintă semne de autoimunitate [46]. Pe lângă genetica clasică, un număr tot mai mare de dovezi sugerează că epigeneticaeste, de asemenea, legat de CFS și poate explica căile majore implicate înboala. Într-un studiu, modelele de metilare a 10 pacienți cu CFS au fost comparate cu10 controale și căile imune, metabolice și neurologice au fost asociateboala [4]. Mai mult, metilarea diferențială în gena PRF1 și în mai mulți loci CpGde limfocite T a fost de asemenea detectat la pacienții cu CFS, spre deosebire de subiecții sănătoși.76,77]. Poate că nu este surprinzător, modificările genetice și epigenetice găsite în CFS există adeseaîn aceleași gene și afectează aceleași funcții, confirmând astfel importanțacăi menționate anterior în fiziopatologia bolii.Deși noile descoperiri în CFS și genetică sunt în creștere în așteptare în ceea ce priveștenoi instrumente de diagnostic și terapeutice, trebuie avut în vedere că studiile cu o mai marenumărul de participanți este necesar pentru a obține o semnificație adevărată. Într-adevăr, independentcercetarea este de obicei efectuată pe un număr foarte limitat de cazuri de CFS și analiză pediferite cohorte de pacienți nu reușesc adesea să reproducă rezultatele potrivite [74]. Prin urmare, în timp cedatele recente ne pot spori cu siguranță cunoștințele despre mecanismele bolii și arepotențial translațional, este nevoie de mai multe dovezi de confirmare înainte de a aplica aceste cunoștințeîn practica clinică.

3.3. Simptome cognitive și depresie

Este bine cunoscut faptul că simptomele cognitive precum tulburările de somn, depresia, anxietatea,iar schimbările de dispoziție sunt adesea întâlnite și caracterizează CFS. Într-adevăr, o sistematică recentărevizuirea și meta-analiză au raportat că aproximativ jumătate dintre pacienții cu ME/CFS prezintăanxietate și/sau depresie [89]. Diagnosticul CFS se realizează prin utilizarea unor criterii de diagnostic bine stabilite (CanadianCriterii de consens, Fukuda, Oxford, Criterii internaționale etc.). În acest sens, cu atențiedefinirea formelor de oboseală cronică asociată (de exemplu, în cancer, scleroză multiplă,boala inflamatorie intestinală și afecțiuni psihiatrice) este esențială pentru a ajunge la o concluziediagnostic. De obicei, un istoric medical detaliat al pacientului, inclusiv simptome,dizabilitate asociată, alegerea strategiilor de coping și propria înțelegere a pacientuluide boala lor sunt luate în considerare. Deoarece CFS și depresia majoră (MD) au o comună foarte similarăcaracteristici, mulți pacienți cu CFS sunt inițial diagnosticați ca depresivi [80]. desidiagnosticul de MD ar trebui să fie un criteriu de excludere pentru ME/SFC, făcând distincție între MDiar depresia reactivă, care poate fi o comorbiditate a CFS, nu este întotdeauna ușoară. In orice caz,în timp ce cele două afecțiuni arată unele simptome similare, ele pot fi încă distinse. Pentrude exemplu, la persoanele depresive, oboseala este asociată cu apatie, în timp ce la pacienții cu CFSeste asociat cu o frustrare intensă cu privire la starea lor [90]. În plus, fiecare CFSevaluarea ar trebui să includă o examinare a stării mentale pentru a identifica anomalii ale dispoziției,modificări ale funcției intelectuale, memoriei și personalității. O atenție deosebită ar trebui să fieîndreptat către gânduri depresive acute, anxioase sau autodistructive și observabilesemne precum probleme psihomotorii. Mai mult, un examen fizic poate arăta afrecvent durere în gât și ganglioni limfatici sensibili cervicali sau axilari în CFS, care nu suntgăsit în depresie [90]. După cum am menționat pe scurt, nu numai că există o suprapunere clară a simptomelor, ci și mai multe articolearată, de asemenea, că ME/CFS și MD pot fi definite ca comorbide [90]. Motive multiple pentruaceastă apariție concomitentă poate fi discutată. De exemplu, unul dintre principalele simptome ale CFS/MEeste durerea cronică de calitate și oboseală diferită, iar depresia este o comorbiditate a dureriiînsuși [91]. Un alt motiv posibil pentru această comorbiditate poate fi dereglarea sistemului imunitar, după cum sa discutat mai sus. Pacienții cu ME/SFC au celule NK care funcționează prost,care este legat de severitatea bolii și de tulburarea funcției cognitive, deși scăzutCitotoxicitatea NK a fost găsită și în alte boli, inclusiv tulburarea MD [3]. Recentlucrările au mai constatat că, în timpul inflamației cronice, microglia sunt activate șiparticipa la crearea unui mediu neuro-inflamator care se găsește în mod similar la paciențicu depresie [92]. Intestinul permeabil și endotoxemia metabolică pot explica, de asemenea, MD șiSuprapunerea simptomelor CFS. Studii recente au demonstrat că ambele boli sunt activatecăi imuno-inflamatorii, inclusiv translocarea crescută a bacteriilor Gram-negativeși niveluri mai ridicate de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1 [93]. Interesant, îndepresia cronică niveluri crescute de IL-1 sunt asociate cu niveluri mai mari de obosealăși simptome psihosomatice, inclusiv hiperalgezie, insomnie și neurocognitivedeficite [94]. Mai mult, uneori depresia rezultă și din CFS. Concentratie slaba, bâjbâitul după cuvinte, pierderea memoriei pe termen scurt și tulburările de citire sunt raportatela pacienții cu CFS, cu pacienții sever afectați care se confruntă cu o dizabilitate cognitivă puternicăsimptome [3,95]. Această condiție psihologică complexă împiedică adesea pacienții să continueviețile lor normale, ducând la depresie severă care, la rândul său, poate agrava dejasimptome cognitive grave.Cu toate acestea, nu toți pacienții cu CFS prezintă depresie. Rapoarte clinice ale pacienților cu CFSfără antecedente de depresie arată că tratamentele antidepresive pot fi chiar dăunătoareîn aceste cazuri [3,90]. Deși diagnosticul clinic bazat pe manifestarea simptomelor estecu siguranță fundamentale, rezultatele unor studii sugerează că instrumentele de diagnostic bazate peanaliza moleculară și biologică ar putea îmbunătăți diagnosticul. În timp ce investigații suplimentareeste necesar, Masa2 rezumă biomarkerii propuși pe baza căror instrumente de diagnosticarear putea fi creat pentru a face distincția între CFS și MD (Tabel2). Trebuie remarcat faptul că stările neuropsihologice descrise în ME/SFC aus-a emis ipoteza că provine cel puțin parțial din neuroinflamație. Niveluri mai înalte decitokine proinflamatorii au fost găsite în lichidul cefalorahidian al pacienţilor cu CFS decâtîn controale sănătoase, iar activarea microgliei și astrocitelor a fost verificată prin pozitronitomografie cu emisie (PET). Supraactivitatea microglielor și a astrocitelor a arătat acorelarea cu severitatea simptomelor la pacienti. Cu toate acestea, MD nu poate fi atribuităneuroinflamație [96–98].

Până în prezent, nu există o terapie standard disponibilă care să atenueze efectiv simptomelea bolii. Există, totuși, diferite abordări care au fost încercatetrecutul care par promițător. Abordările clasice sunt exerciții de tratament pentru a încetconstruiește rezistență crescută la oboseală și terapia cognitiv-comportamentală (CBT) pentru a atenuatensiunea psihologică a bolii [3,55,58]. O preocupare majoră în CFS este cronicătratamentul durerii.În acest sens, meditație și răspuns de relaxare, băi calde, masaje, stretching,acupunctura, hidroterapie, chiropractica, yoga, Tai Chi, TENS (transcutanat electricstimularea nervilor), fizioterapie și blocuri nervoase au fost toate propuse, dar loreficacitatea este încă neclară [3]. Deși analgezice ușoare și antiinflamatoare nesteroidienemedicamentele (AINS), cum ar fi ibuprofenul și naproxenul, pot fi utilizate în practica clinică pentruameliorează temporar durerile de cap, durerile musculare și febra, adesea nu reușesc să trateze durerea cronică,prin urmare, nu oferă ajutor pe termen lung [107–109]. Mai mult, dovezi pentru eficacitatea lordeoarece medicamentul adjuvant în tratamentul ME/SFC încă lipsește [110], și nicio clinică la scară largăstudiile susțin prescripția acestora. O posibilă explicație pentru lipsa de eficacitate în ME/SFCtrebuie căutat în originea durerii la acești pacienți [111]. În acest sens, centralsensibilizare, care este hipersensibilitatea la durere datorată amplificării semnalizării neuronale,poate juca un rol major. Sistemul nervos este reglat la o reactivitate ridicată a durerii, rezultândhiperalgezie. La acești pacienți pot fi observate modificări neurologice, cum ar fi cele ectopicearderea celulelor ganglionilor rădăcinii dorsale sau modificări anatomice ale neuronilor și cornului dorsal.Neuroinflamația poate contribui la sensibilizarea centrală. AINS pot încăpoate fi folosit pentru a modula activitatea nociceptorilor, dar antidepresivele au arătat mai multeficacitatea în gestionarea acestui tip de durere, în timp ce terapia fizică și psihoterapia sunt, de asemeneautil [112,113]. Adesea, medicii sfătuiesc pacienților cu CFS să se odihnească fizic. Cu toate acestea, este important săsubliniază că pacienții, în special cei cu o tulburare depresivă și fără contraindicațiipentru stres fizic, ar trebui recomandat să se supună fizic structurat și supravegheatantrenament, deoarece terapia cu exerciții fizice s-a dovedit că îmbunătățește simptomele la unii pacienți [114]. Datele din opt studii clinice randomizate au concluzionat că terapia fizică se îmbunătățeșteepuizarea, calitatea somnului și starea de sănătate a pacienților pe termen lung, arătându-se astfelpotential benefic [12]. Această constatare contrazice opinia larg răspândită pe care paciențiite simți mereu inconfortabil după efort fizic, un fenomen cunoscut sub numele de PEM [115] Unul dintre scopurile tratamentului CFS este prevenirea depresiei și a tendințelor suicidareprin gestionarea problemelor fizice și emoționale rezultate din ME/SFC [3]. Pe termen scurtstudiile CBT în CFS au arătat o îmbunătățire a funcției și a managementului simptomelor,mai ales în asociere cu alte modalităţi de tratament şi în comparaţie cu relaxareacontroale [116]. Simptomele oboselii au scăzut starea de spirit, iar starea fizică a fost demonstratăsă fie ameliorat semnificativ la pacienții care urmează CBT [9,11,14,15], chiar și la copiisi adolescenti [10,117,118]. Mai mult, capacitatea CBT de a ameliora durerea în ME/SFC area fost de asemenea raportat [119]. Cu toate acestea, rezultatul CBT pentru CFS ca psihoterapeuticintervenția și eficacitatea CBT în îmbunătățirea funcției cognitive și a calității vieții încătrebuie soluționate pe deplin, întrucât rămân anumite lacune în baza actuală de dovezi [120–124]. Având în vedere suprapunerea cu depresia despre care a fost deja discutată, nu este așasurprinzător că antidepresivele ar putea fi, de asemenea, utile în tratarea aspectelor mentale ale CFS.124]. O mare meta-analiză, care includea 94 de studii, a arătat că antidepresivele erau aproximativDe 3,5 ori mai eficient decât placebo în tratarea durerii cronice la pacienții cu CFS [125]. Fluoxetina, de exemplu, a demonstrat capacitatea de a îmbunătăți simptomele și funcția imunitară [126] în timp ce Bupropionul sa dovedit eficient pentru tratamentul oboselii și depresieila nouă pacienți cu CFS rezistenți la fluoxetină [127]. Cu toate acestea, unii autori subliniază lipsastudii privind eficacitatea antidepresivelor în tratarea ME/SFC și mai multe studii despre diferitemoleculele antidepresive trebuie efectuate înainte de stabilirea unei terapii [128]. 

3.4. Axa HPA și dezechilibru hormonal

Atunci când suferă de ME/SFC, pacienții pot prezenta dereglare a nivelurilor dehormoni produși de axa HPA [129]. Într-adevăr, în ciuda eterogenității simptomelorcare afectează pacienții cu CFS și evidența patogenezei multifactoriale, un dezechilibru hormonals-a demonstrat că are o legătură directă cu unele dintre simptomele prezente înCFS, cum ar fi oboseala debilitantă, dificultatea de concentrare și somnul perturbat [130]. În acest sens, dovezile meta-analizei susțin prezența hipocortisolismului în CFSpacientii. Nivelurile de cortizol sunt fundamentale pentru menținerea homeostaziei hormonale și cândalterate pot provoca modificări metabolice, inflamatorii și ale memoriei, deși estenu sunt sigur dacă inflamația este o cauză sau o consecință a unui dezechilibru hormonal. Mai mult, apierderea maximului de ACTH matinal (hormonul adrenocorticotrop) și scăderea capacității de răspunsprovocărilor farmacologice sunt, de asemenea, raportate în cazurile de CFS comparativ cu martorii [130]. Mai multe simptome ale CFS seamănă cu cele ale hipotiroidismului cauzat de hormonul tiroidian inferioractivitate care se poate datora inflamației cronice subiacente. Un studiu caz-controla demonstrat că pacienții cu sindrom de oboseală cronică au prezentat FreeT3 mai scăzut (triiodotironina), TT3 (triiodotironina totală) și scăderea conversiei periferice a T4 (tiroxină) înT3, nivel normal/înalt-normal TT4 (tiroxină totală) și legare mai mică de proteine ​​a tiroideihormoni [131]. Este bine cunoscut faptul că prevalența CFS este substanțial mai mare la femei în comparațiela barbati. Mai mult, femeile cu CFS au o probabilitate semnificativ mai mare de a raportaun debut mai devreme al menopauzei din cauza oricăror intervenții chirurgicale ginecologice (histerectomie șiooforectomie), precum și durerea pelvină și endometrioza asociată în comparație cu martorii.Consecințele unei histerectomie și ale menopauzei cu debut precoce vor duce la un declinla nivelul hormonilor sexuali. Nivelurile scăzute de estrogen pot afecta sistemul imunitar, provocândoboseală cronică și tulburări de somn. Într-adevăr, ca echilibrul delicat între estrogen șise pierde progesteronul, poate apărea un răspuns necorespunzător la inflamație [132]. Acum este clar că funcționarea corectă a axei HPA este importantă pentru homeostazie. La fel depacienții prezintă modificări ale axei HPA, este rezonabil să ne întrebăm despre posibilimplicații neuroendocrine în etiopatogenia CFS. Cu toate acestea, întrebarea principală estedacă modificările HPA sunt implicate în geneza bolii sau dacă sunt secundarela dezvoltarea CFS. În acest sens, ar fi demn de investigat care este roluljucat de dezechilibrul hormonal în patogeneza bolii [133]. O ipoteză populară esteașa-numita „condiție de încărcare alostatică”, în care sistemul neuroendocrin răspunde la afactor de stres (stare alostatică) pentru a reseta punctul de referință fiziologic (homeostazia). Dacă aceasta mecanismul eșuează, are loc o suprasarcină alostatică și modul în care organismul se ocupă defactorul de stres perpetuează stresul și cronicitatea afecțiunii [134]. Posibil, această situațiepot avea loc disfuncții ale axei HPA. Cu toate acestea, dovezi clare în sprijinul acestui lucrusugestia încă lipsește și trebuie efectuate mai multe studii pentru a înțelege rolulde neuroendocrinologie în patogeneza CFS [135]. 

3.5. Disbioza și permeabilitatea intestinală

Mai multe lucrări au evidențiat o modificare a compoziției microbiomului intestinal înPacienții cu CFS și implicarea disbiozei în patogeneza bolii a fostipotezat [136–138]. În special, o scădere a diversității microbiene și o scădereNumărul Firmicutes a fost găsit la pacienții cu CFS în comparație cu martorii [137]. În plus,alte studii au confirmat o reducere a raportului Bacteroidetes/Firmicute și o creștere aEnterobacteriaceae, oferind astfel dovezi ale unei reorganizări complete la nivel intestinalcompoziția și funcția microbiomului [139,140]. Utilizarea modificării microbiotei ca aBiomarker de diagnostic a fost, de asemenea, sugerat, dar boala se suprapune cu alte tulburări intestinalepoate reprezenta un factor perturbator în timpul diagnosticului și stratificării pacientului [138]. Deși microbiomul intestinal este crucial în diferite tulburări, rolul disbiozei înPatogenia CFS rămâne pe deplin abordată, iar rolul său în această boală este încă crescuta dezbate [141]. După secvențierea ARN 18S în scaunul a 49 de pacienți cu ME/CFS și39 de indivizi sănătoși, Mandrano și colab. au raportat o diferență nesemnificativă la eucariotediversitate [142]. Prin urmare, sunt necesare mai multe studii pentru a înțelege pe deplin microbiomul intestinalimplicarea în patogeneza și progresia bolii.Disbioza este o cauză binecunoscută a creșterii permeabilității intestinale. Acest fenomen,cunoscut și sub numele de intestin permeabil, permite translocarea bacteriilor în fluxul sanguin, crescând astfelinflamație sistemică printr-un răspuns imun mediat de niveluri mai ridicate de LPSderivat din Enterobacteriaceae [26,143–145]. Mai multă translocație bacteriană comensalăși inflamația intestinală crescută au fost raportate în cazurile de ME/SFC în comparație cucontroale sanatoase, asemanator cu ceea ce s-a gasit deja in obezitate, diabet, metabolicsindrom, boală hepatică grasă nonalcoolică și șoc septic. [143,145–148]. Terapeuticintervenții care vizează restabilirea aerobiozei și reducerea permeabilității intestinalepoate fi de ajutor în acest sens. S-a demonstrat că o dietă intestinală permeabilă, împreunăcu substanțe antiinflamatoare și antioxidante, este capabil să se îmbunătățească semnificativCFSconditii [149]. Mai mult, ar trebui să fie și utilizarea de probiotice și/sau prebioticeluate în considerare, iar studiile preliminare la șoareci și șobolani arată rezultate promițătoare [150–153]. În cele din urmă, au fost raportate rezultate pozitive folosind transplantul de microbiotă fecală (FMT) înPacienți cu CFS [154], dar sunt necesare dovezi suplimentare. În plus, mai multe preocupări despreFMT, de exemplu, o lipsă de consecvență, probleme cu donatorii, siguranța pe termen lung etc., încă ridicăîndoieli cu privire la siguranță și fezabilitate, limitând utilizarea acestuia în practica clinică [155–159]. În total, aceste date subliniază faptul că implicarea microbiomului intestinal în boalăpatogeneza și progresia ar trebui analizate în continuare, iar acest nou tratament promițătorinstrumente care vizează intestinul permeabil și disbioza ar putea apărea pentru pacienții cu CFS.

3.6. ARN necodificatori

ARN non-coding (ARNnc) controlează diferite niveluri de expresie a genelor, cromatinaarhitectură, memorie epigenetică, transcripție, ARN splicing, editare și traducere [160]. Un tip specific de ARNnc, microARN-urile (miARN), modifică și modulează mai multe evoluțiiprocese fiziologice și fiziopatologice [161]. Această modulație poate firealizate în diferite moduri: prin tăcere gene, prin inițierea clivajului respectivARNm-țintă sau prin inhibarea translației genei după legarea completă sau parțială la acesteasecvență țintă [162]. Expresia alterată a proteinei caracterizează durerea cronică și contribuie la dezvoltareade hiperexcitabilitate pe termen lung a neuronilor nociceptivi din periferie. În plus,sistemul nervos central este caracterizat prin modificări expresive ale moleculelor de semnalizare,transmițători, canale ionice sau proteine ​​structurale [163]. Deoarece miARN-urile fac parte din mecanismeale expresiei genelor, ele sunt susceptibile de a contribui la aceste schimbări.Este nevoie de biomarkeri de diagnostic imparțiali și specifici pentru accelerarea ME/CFSdiagnosticul și tratamentul pacientului, așa cum au propuși unii biomarkeri anterior, cum ar fi activina Bsunt discutate controversat [164,165]. Profilurile miRNA reprezintă o strategie promițătoare pentrudescoperă biomarkeri și mai recent să diagnosticheze pacienții. O limitare pentru biomarkerstudiile de descoperire în ME/CFS reprezintă numărul scăzut de participanți care au fost recrutați.Pacienții cu ME/CFS prezintă expresie diferențială a genelor care codifică miARN care regleazăcitotoxicitate, secreție de citokine și apoptoză [166]. Prin urmare, miARN-urile au potențialulsă fie utilizați ca biomarkeri pentru diagnosticul și prognosticul bolii, dar este imperativ să se găseascăo modalitate de a face markeri cât mai precis posibil pentru pacient, ținând cont de sexul, vârsta,si stilul de viata. Într-adevăr, s-a demonstrat anterior că expresia diferențială a miARN-urilorîn ME/CFS depinde, de asemenea, de sex, exercițiu și starea bolii. Este extrem de importantpentru a alinia evaluarea și raportarea cu elementele comune de date (CDE) la subiectul umancercetare pentru a îmbunătăți calitatea datelor care permite comparații între mai multe studii [167]. 

Căile în care fiecare miARN își exercită activitatea nu sunt încă clare, dar mai multe miARNau fost identificate ca fiind modificate la pacienții cu ME/SFC.Majoritatea miARN-urilor exprimate diferențial la pacienții cu CFS sunt implicate în sistemul imunitarreglementarea răspunsului. De exemplu, reglarea în sus a miR-150-5p este observată în ambele celule Tși maturarea și diferențierea celulelor B și influențează eliberarea cy proinflamatoriitokine. MiR-199-3p este un regulator negativ al NF-κB și IL-8. Expresie miR-199-3p scăzută,observată la subiecții ME/CFS, este legată de rezultate slabe de supraviețuire în carcinoame, care poate afectapovara fiziologică legată de boală. Un alt miR-223 dereglat moduleazăTLR4/TLR2/NF-κCalea de semnalizare B/STAT3 afectând în consecință inflamatoriiexpresia citokinelor [161]. Citokinele eliberate ca răspuns la atacul inflamator,în special TNF- , sunt suprimate direct de miR-130a-3p, reducând inflamația șistresul oxidativ asociat. MiR-146a reglează expresia STAT1 și reduce IFN- secreție, având ca rezultat pierderea efectului represiv al limfocitelor T reglatoare, în timp cemiR-374a-5p reglează expresia ubiquitin ligazei, căii de semnalizare mTOR șiproteina chemoatractantă a monocitelor (MCP)-1, critică în răspunsul inflamator și imun.MiR{0}} supraexprimat crește citokinele proinflamatorii prin activarea NF-κB cale prin direcționarea TRAF4. Expresia lui miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,și miR-143 sunt asociate direct cu o expresie mai mare a imunității legate de inflamațiegene care codifică TNF- , IL-6 și COX-2 la adolescenții cu CFS [161]. În plus, NKcelulele au demonstrat cele mai mari modificări ale expresiei miARN cu reglare în susde hsa-miR-99b și hsa-miR- 330-3p. Acest lucru este în concordanță cu fenotipul ME/CFScaracterizată prin modificări ale activității celulelor NK [168]. Un alt factor important în ME/CFS este funcția endotelială. Informații tăcuteregulatorul 1 (Sirt1) reduce inflamația și stresul oxidativ și crește producțiade oxid nitric prin activarea sintetazei endoteliale de oxid nitric. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126 și miR-200c reglează funcția endotelială prin axa Sirt1/eNOS, dar esteeste necesar să se exploreze în continuare modul în care apare această reglementare și efectele sale [169]. În 2020, o nouă tehnică constând într-o provocare de stres post-efort care provoacăA fost dezvoltat PEM la pacienții cu ME/SFC, permițând obținerea de măsurători ale diferenţialuluiexpresia miARN-urilor circulante la pacientii grav afectati. Acest studiu a condus ladescoperirea și validarea a unsprezece miARN asociate cu ME/CFS și crearea deun algoritm de învățare automată care permite clasificarea pacienților cu ME/SFC în patrugrupuri asociate cu severitatea simptomelor, oferind o bază pentru dezvoltarea unui nou test non-invaziv pentru a diagnostica ME/SFC. Aceste semnături și clustere miARNar putea fi utilizat pentru a prezice răspunsurile la tratamentele farmacologice pentru ME/SFCși poate chiar permite clinicienilor să identifice indivizi pentru care ar putea fi astfel de tratamentebenefic [170]. MiARN-urile nu sunt singurul tip de ARNnc cu un rol promițător în diagnosticul CFS șiprognoză. Rolurile emergente ale ARN-urilor lungi necodificatoare (lncRNAs) în reglarea imună iar procesele bolii sunt descoperite. Nivelurile mononucleare din sângele perifericcelule (PMBC) ale NTT și EMX2OS (două lncRNA asociate cu răspunsul imun)au fost asociate cu ME/SFC mai severă, sugerând o potențială valoare diagnosticădintre aceste lncARN. Pentru NTT, s-a propus să își exercite funcția asupra genelor din apropiereimplicat în proliferarea celulară, apoptoză sau inflamație, datorită dimensiunii sale mari (17 kb). Acorelație pozitivă marcată între NTT și IFNGR1, un alt lncARN, a fost observată înME/CFS, sugerând că axa NTT/IFNGR1 ar putea juca un rol în patogeneza bolii.S-a descoperit că nivelul de expresie al EMX2OS are PBMC crescute la pacienții cu CFS.Rolul EMX2OS în PBMC este în prezent neclar și necesită mai multe experimenteelucidat [171]. Împreună, studiile menționate anterior oferă o bază pentru dezvoltarea unei integraleprogram de diagnostic și prognostic care nu include doar analiți metabolici, ci șicele moleculare, cum ar fi miARN sau lncRNA, pentru diagnosticarea și alegerea celui mai bun tratamentpentru pacienții cu ME/SFC.

3.7. ME/CFS și COVID-19

Începând cu august 2021, focarul bolii Coronavirus 2019 (COVID-19) cauzat deSindromul respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a dus la aproape 216 milioanecazuri cumulate, cu 4,5 milioane de decese la nivel mondial (OMS, 2021, accesat la 31 august 2021).Interesul clinic s-a mutat recent de la faza acută la cea cronică COVID-19ceea ce cauzează probleme suplimentare de gestionare a bolii. Într-adevăr, o proporție de COVID-19supraviețuitorii nu reușesc să revină la starea lor preexistentă și să raporteze simptome debilitante persistentecomparat cu CFS la câteva luni după infecția acută cu COVID-19rezoluție [172–174]. Acest sindrom post-viral cronic a fost denumit „covid lung” sau „covid post-acut”.19” și s-a raportat că afectează pacienții, indiferent de severitateainfecție acută [175]. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că termenul „lung-COVID”, deșiutilizat pe scară largă acum, este încă prost definit, așa cum sunt mai multe entități dincolo de oboseala cronicăincluse, ridicând astfel întrebări cu privire la caracterul concludent al studiilor privind COVID-19. Înîn acest sens, cercetarea de bază asupra mecanismelor moleculare și celulare subiacente poate fi dede mare ajutor pentru a defini mai multe despre relația dintre simptomele post-COVID-19 și ME/SFC.Estimările privind COVID-ul de lungă durată variază foarte mult în funcție de momentul urmăririi. Un studiu raporteazăcă aproape 90 la sută din 143 de pacienți au prezentat cel puțin un simptom, în special obosealăși dispnee, la două luni după recuperarea infecției acute [176]. Procentul de paciențicu simptome persistente la nouă luni de urmărire sa raportat că a scăzut la 30 la sută,conform unui studiu de cohortă longitudinal prospectiv incluzând și pacienții ambulatori cu uşoarecurs acut al bolii, cu oboseală, pierderea mirosului și a gustului și „ceața creierului” fiind printrecele mai frecvente plângeri adresate [177]. Cu o gamă largă de simptome centrate pe oboseală, ceață cerebrală, mialgie difuză,somn non-restaurator și simptome depresive, COVID-ul îndelungat seamănă cu ME/CFS, care esteasociat frecvent cu infecții virale [178,179]. Interesant, grupuri de ME/CFS-likesimptomele au fost observate în urma altor focare de coronavirus, inclusiv SARS în2001 și MERS în 2012 [180]. Scăderea calității vieții și durerea persistentă și oboseala au fostraportat la 6 luni după externarea din spital la 30% dintre supraviețuitorii SARS și MERS [181]. Pe lângă aceasta, un studiu a raportat că 27% dintre supraviețuitorii SARS au îndeplinit criteriile pentru ME/SFC41 de luni după infecție [182]. Mai mult, într-o meta-analiză recentă a post-infecțioasesimptome după SARS și MERS, oboseala a fost cel mai debilitant simptom în 19,3 la sutăa pacienților până la 39 de luni după rezolvarea infecției [183]. Prevalența și durata simptomelor de lungă durată COVID care seamănă cu ME/CFS sunt încăîn curs de investigare și există unele incertitudini din cauza pacientului eterogenpopulații, durata urmăririi și criteriile de includere [184]. Doar câteva studii până acumau aplicat criteriile de diagnostic ME/SFC. O analiză retrospectivă a raportat că 85,3 la sutădin 231 de supraviețuitori COVID-19 adunați din baza de date genomică a populației letone biobanca națională a atins pragul pentru diagnosticul ME/SFC, cu trei sau mai multe pe termen lungSimptome asemănătoare ME/CFS care persistă la 6 luni de urmărire [185]. Un singur centrustudiu longitudinal prospectiv a constatat că doar 13 la sută din 130 de pacienți cu moderată până la severăPneumonia COVID-19 a îndeplinit criteriile pentru ME/SFC la 6 luni după externare [186]. Într-un studiu pilot mic, cu un singur centru, caracteristicile asemănătoare ME/CFS au fost găsite în 27% din 37 de cazuri de COVID-19.19 supraviețuitori, la șase luni după recuperare, fără nicio diferență în inflamația clinică, plămânfuncția, lanțul ușor al neurofilamentului seric (un biomarker al leziunii axonale) și obiectivtestarea cognitivă atunci când se compară pacienții cu caracteristici asemănătoare ME/CFS față de cei fără [187]. Un alt studiu a constatat că 14,2% dintre cei 120 de supraviețuitori COVID-19 au îndeplinit diagnosticul ME/SFCcriterii la 6 luni de la debutul infecției [188]. O serie de cazuri a descris modele asemănătoare ME/CFSdupă rezolvarea infecției cu COVID-19 la trei adolescenți și adulți tineri la 6 luni dupărecuperare [189]. În ciuda asemănărilor dintre simptomele pacienților cu COVID-19 și ME/CFS,sunt necesare dovezi suplimentare pentru a enumera COVID-19 printre infecțiile asociate cu ME/SFC.În sfârșit, investigații suplimentare cu urmăriri mai lungi, criterii mai uniforme pentru ME/SFCdiagnostic, incluzând atât pacienții internați, cât și ambulatoriu, cu infecții de severitate diferită și agrupul de control al persoanelor afectate de alte infecții este necesar pentru a caracteriza mai bine risculfactori, prevalența și progresia caracteristicilor asemănătoare cu COVID ME/CFS și pentru proiectareinterventii si tratamente specifice.

4. Discutie

În total, perspectivele prezentate arată că ME/CFS este o boală sistemică complexăcare afectează multe organe. Prin revizuirea celor mai importante căi și sisteme asociatecu patogeneza și simptomele bolii, revizuirea noastră încurajează să luăm în considerareME/SFC ca o boală multifactorială care nu poate fi diagnosticată sau tratată corespunzător dacă aceastanu este considerată în întregime. În consecință, orice metodă de diagnosticare bazată pe analize de sângesau biomarkerii trebuie să ia în considerare eterogenitatea și complexitatea bolii. În plus,variabilitatea interindividuală a manifestărilor ME/CFS este izbitoare și ar trebui luată în considerarela dezvoltarea unor instrumente terapeutice noi. Abordările personalizate și personalizate ar trebui să fies-a referit la o terapie universală în acest sens, dar mai rămân multe de elucidat pentrudefiniți subgrupuri specifice de pacienți.Deși sunt necesare urgent mai multe studii, rezumatul nostru oferă o privire de ansamblucare poate fi util pentru a oferi o mai bună înțelegere a patogenezei ME/CFS și pentru a găsinoi oportunități de diagnostic/terapeutic pentru o boală care, deși puternic debilitantă,este încă în mare parte neexplorat.

GĂSIȚI CEA MAI BUNĂ ÎNGRIJIRE BOTANICĂ HOLISTICĂ PENTRU ALINEAREA OBOSOILOR

Formula noastră Neuro Regen, realizată manual cu grijă, include cele mai bine cercetate plante medicinale. Fiecare prezintă un potențial uimitor pentru managementul anti-oboseală, plus sprijin general pentru nervi și neuroni.

Include:

ameliorează oboseala fizică -

① Cistancheconține o varietate de polifenoli și glicozide, care pot crește activitatea enzimelor antioxidante și au funcția de a elimina radicalii liberi;

③ Cistancheare funcția dehrănește rinichii și întărește yang-ul,si poate imbunatati hipotalamus-hipofiza-hipofiza cauzata de efortul intens Functia axei gonadale favorizeaza secretia de testosteron, este benefica pentru anabolismul organismului si are efecte anti-oboseala;

④ Cistancheconține o varietate de ingrediente eficiente, care pot promova metabolismul energetic al organismului și pot juca unefect anti-oboseală.