Utilitatea diagnostică a FGF-23 în tulburarea oaselor minerale în timpul bolii cronice de rinichi

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

ABSTRACT

Datele noastre confirmă faptul că concentrația intactă a factorului de creștere a fibroblastelor 23(iFGF-23) este crescută la pacienții cuboală cronică de rinichi (CKD) și că crește odată cu progresia bolii (stadiile IV). Prin urmare, iFGF-23 ar putea fi considerat un biomarker precoce în cursul bolii renale cronice - tulburări osoase minerale (CKD-MBD), care are mai multe aspecte care îl fac potențial util în practica clinică. Disponibilitatea unei metode automate pentru testul iFGF-23 poate reprezenta o valoare adăugată în managementul pacientului cu CKD-MBD încă din stadiile incipiente ale bolii, înainte de creșterea parametrilor de laborator utilizați în mod obișnuit, 1-84 paratiroidă hormonul (PTH) și 25-OH-vitamina D({{25-OH-vitD), care apar în stadii mai avansate ale bolii.

Cuvinte cheie: densitate osoasă, CKD, FGF-23

Faceți clic aici pentru a afla despre cistanche organice și beneficiile sale

Introducere

Termenul de „boală renală cronică – tulburare osoasă minerală” (CKD-MBD) este definit ca o tulburare sistemică a metabolismului osos și mineral datorată CKD, care apare în prezența uneia sau a unei combinații a următoarelor afecțiuni: modificări ale parametrilor de laborator (calcemie, fosforamidă, parathormon, vitamina D); anomalii ale turnover-ului, mineralizării, volumului, creșterii liniare sau rezistenței osoase; calcificari vasculare sau ale tesuturilor moi secundare CKD (1). Cele trei modificări prezente în CKD-MBD au prevalență diferită la pacienți; adică modificările metabolice apar primele urmate de alterările osoase şi calcificări vasculare.

Recent, moleculele care sunt produse de os șirinichiAu fost identificate. Aceste căi joacă un rol esențial în mecanismele modificărilor osoase și cardiovasculare în timpul CKD-MBD. Factorul de creștere a fibroblastelor 23(FGF-23)/axa Klotho, în plus față de axa hormon paratiroidian (PTH)/vitamina D, are un rol cheie în patofiziologia CKD-MBD, deoarece este implicată în calciu, fosfor. , și homeostazia calcitriolului, precum și în mecanismele de îmbătrânire celulară.

FGF-23 este o glicoproteină cu 252 de aminoacizi (32 kDa), codificată de gena omonimă situată pe cromozomul 12. FGF-23 își exercită activitatea biologică prin interacțiunea cu unul dintre cei patru receptori specifici (FGFR {{ 5}})prin un mecanism paracrin(3). FGF-23 este metabolizat în fragmentele sale C-terminale și N-terminale inactive și FGF-23 intact (iFGF{-23) reprezintă forma sa biologic activă(4). La nivel celular, FGF-23 acționează prin legarea la un complex FGF-23-FGFR cu Klotho. Deși receptorii sunt exprimați omniprezent, expresia Klotho este restricționată în primul rând la nivelul tubilor renali, al glandelor paratiroide și al plexului coroid, determinând specificitatea tisulară a FGF-23.

FGF-23 acționează la nivelul tubilor renali prin reducerea reabsorbției fosforului și inhibarea expresiei cotransportatorului sodiu/fosfat (Npt2a și Npt2c) pe membrana celulară din tubul proximal. De asemenea, reduce conversia 25-OH-vitamina D ({25-OH-vitD) la forma sa activă 1,25(OH) prin inhibarea expresiei 1 -hidroxilazei și crește degradarea acesteia prin creșterea activității 24-hidroxilazei.

În CKD există o creștere progresivă a nivelurilor de FGF-23 asociată cu reducereafunctie renala. Mai mulți factori pot contribui la acest fenomen, cum ar fi hiperfosfatemia. hipercalcemie, hiperparatiroidism secundar și deficit de Klotho. Nivelurile serice de FGF-23 cresc în stadiile incipiente ale CKD ca mecanism compensator pentru a preveni apariția hiperfosfatemiei și a hiperparatiroidismului secundar. Chiar și o creștere tranzitorie a fosforamidei, în stadiile incipiente ale CKD, stimulează producția de FGF-23, care apoi tinde să normalizeze fosforemia, dar în același timp provoacă o reducere a 1,25(OH)vitD, rezultând atât parathormonul crescut. sinteza si secretia.

Manifestările extrarenale ale FGF-23în CKD pot fi dependente de Klotho și/sau independente de Klotho, acțiunea receptorului FGF-23 care nu necesită prezența coreceptorului membranar. Efectele kloto-independente ale FGF-23 în CKD sunt exprimate la nivel cardiac, cu hipertrofie a miocitelor ventriculare stângi, și la nivel hepatic, cu sinteza crescută de citokine proinflamatorii.

Pe parcursulinsuficiență renală, efectele atât ale FGF-ului Klotho-dependent, cât și ale independentei FGF-23 sunt exprimate în schimb la nivelul sistemului nervos central, al sistemului imunitar și al sistemului vascular.

Imunotestele enzimatice, utilizate până acum pentru a testa FGF-23, au recunoscut atât porțiunea C-terminală, cât și forma intactă a FGF-23. Disponibilitatea actuală a unui nou test imunologic cu chemiluminiscență (CLIA) automatizat pentru determinarea moleculei intacte permite doar depășirea acestor limitări metodologice, favorizând o utilizare de rutină a testului FGF-23 în practica clinică, în asociere cu parametrii deja utilizați de rutină, cum ar fi parathormonul și vitamina D.

Scopul prezentului studiu descriptiv a fost de a evalua nivelurile circulante de iFGF-23 la pacienții cu CKD în diferite stadii în urmărirea de specialitate cu testul Liaison iFGF-23.

Metode

Au fost selectați 63 de pacienți (35 de bărbați și 28 de femei, cu vârsta de 20-80 ani) diagnosticați cu CKD-MBD; toate au suferittransplant renal. Pacienții au fost internați la Spitalul didactic al Universității din Campania „Luigi Vanvitelli” din Napoli (Italia) și au semnat consimțământul informat la momentul admiterii.

Pacienți în vârstă<18 years,="" with="" inflammatory="" bowel="" dis-ease,="" acute="" infectious="" or="" inflammatory="" disease,="" or="" advanced="" neoplasia="" were="" excluded="" from="" the="">

Nivelurile circulante ale iFGF-23,1-84 PTH, 25-OH-vitD, creatininei și albuminei au fost testate pentru fiecare pacient.

Probele de sânge au fost colectate la ora 8 dimineața de la pacienții aflați în post, centrifugate și păstrate la gradul de -20 până la testare.

1-84 PTH, 25-OH-vitD și iFGF-23 au fost testate folosind metode de chimioluminiscență (CLIA) pe platforma LIAISON XL (DiaSorin spa, Italia).

Albumina și creatinina au fost testate prin metoda colorimetrică (Arhitect Abbott Diagnostics).

Valorile de referință pentru 1-84 PTH au variat între 4,6 și 58,1 pg/mL, în timp ce pentru 25-OH-vitD au fost<10 ng/ml="" (deficiency),="" 10-30="" ng/ml="" (insufficiency),="" 30-100="">

Intervalul de referință pentru ifFGF{{0}} a fost 25,1-95,5 pg/mL; pentru creatinină a fost 0.{72-1,25 mg/dL pentru bărbați și 0,57-1,11 mg/dL pentru femele; iar pentru albumină a fost de 3,5-5,2 g/dL.

Filtratul glomerular a fost estimat utilizând clearance-ul creatininei conform ecuației eGFR-EPI pentru clasificarea pacienților într-un anumit stadiu al CKD. Astfel, din cei 63 de pacienți cu eGFR între 16 și 104 mL/min/1,73 m2. 10 au avut stadiul II, 19 stadiul ll, 22 stadiul IⅢl, 7 stadiul IV și 5 stadiul V CKD.

analize statistice

Datele sunt raportate ca medii ± abatere standard (SD), dacă nu se specifică altfel. Comparația între grupuri a fost efectuată folosind testul x². S-a presupus semnificație pentru valorile p mai mici de 0,05.

Rezultate

About 39.7%(25/63)of patients with CKD had iFGF-23 levels above normal (>95.5 pg/mL), 14.3%(9/63) of patients had 1-84 PTH values increased beyond the normal range (>58,1 pg/mL) și 7,9 la sută (5/63) au avut valori 25-OH-vitD insuficiente(<10>

Tabelul I arată numărul de pacienți repartizați în diferitele stadii ale CKD cu valori iFGF-23 și 1-84 PTH peste limita și cu deficit de 25-OH-vitD.

Mai exact, 20% din stadiul I, 26,3% din stadiul II, 40,9% din stadiul, 85,7% din stadiul IV și 60% dintre pacienții cu BRC în stadiul V au avut niveluri de iFGF-23peste limita. Nu s-au găsit diferențe semnificative statistic între etapele CKD (p<>

Valori ale 1-84 PTH peste intervalul normal au fost observate la 10,5% din stadiul Il, 18,2% din stadiul II și 14,3% și 40% dintre pacienții cu BRC în stadiul IV și, respectiv, în stadiul V. Pentru pacienții cu BRC în stadiul I, nu s-au găsit valori crescute ale 1-84 PTH.

În plus, s-au găsit valori insuficiente de 25-OH-vitD la 9%, 28,6% și 20% dintre pacienții aflați în stadiile I, IV și, respectiv, V CKD.

Tabelul Il prezintă procentele de pacienți cu valori serice crescute ale deficitului de iFGF-23,1-84 PTH și 25-OH-vitD împărțit în funcție de numărul de ani de la transplant (<10 years,11-20years,="" and="">20 de ani).

Treizeci și doi dintre cei 63 de pacienți au primit transplant pentru<10 years,="" 20="" for="" 11-20="" years,="" and="" 11for="">21 de ani.

Values of iFGF-23 beyond the normal range were found in 43.7% of organ transplant patients received less than 10 years, 35% received between 11 and 20 years, and 36%received >20 de ani.

Au fost detectate valori crescute ale 1-84 PTH la 18,7% dintre pacienții cu transplant care au primit mai puțin de 10 ani, 10% dintre pacienții cu transplant au primit 11-20 ani și 9,1% dintre pacienții cu transplant au primit mai mult de 20 de ani.

Un deficit de 25-OH-vitD a existat la 9,4% dintre pacienții care au primit transplant de mai puțin de 10 ani și la 10% dintre pacienții care au primit transplant de mai mult de 11 ani. Nu au fost găsite valori deficitare de 25-OH-vitD pentru pacienții care au fost transplantați de peste 20 de ani.

Discuţie

Nivelurile serice crescute de FGF-23 din primele stadii ale CKD reprezintă primul indicator al modificărilor metabolismului mineral. Nivelurile crescute de FGF-23,1-84 PTH și fosfor cu o reducere concomitentă a nivelurilor serice de vitamina D activă sunt strâns legate de rata redusă de filtrare glomerulară (GFR).

Creșterea concentrației de FGF-23 poate fi cauzată de stimularea anormală a secreției acestuia exercitată de substanțele eliberate din parenchimul renal deteriorat sau de efectele exercitate de starea uremică asupra proceselor de mineralizare osoasă. Alte frânturi de dovezi, în schimb, sugerează rolul crucial pe care îl joacă fosforul în stimularea necontrolată a secreției de FGF-23 (3). Limitarea studiului nostru este distribuția probelor în funcție de stadiul bolii. Din 63 de pacienți înrolați, 41 au avut stadiile Il-I de CKD.

În ciuda acestei limitări, rezultatele noastre arată niveluri crescute de FGF-23 la un procent ridicat de pacienți cu CKD, ceea ce este în concordanță cu ceea ce a fost raportat recent(12). Mai mult, datele noastre arată că procentul de pacienți cu valori iFGF-23 peste limitele de referință crește odată cu progresia bolii (stadiile IV).

În stadiile incipiente ale CKD, creșterea iFGF-23 ar putea reprezenta un mecanism compensator pentru a preveni apariția hiperfosfatemiei și a hiperparatiroidismului secundar. Începând cu stadiul IV, cu o reducere suplimentară a funcției renale reziduale, nivelurile de Klotho sunt, de asemenea, reduse, rezultând rezistență periferică datorită acțiunii FGF-23 și creșterea suplimentară a nivelurilor iFGF-23.

Transplantul renal reprezintă terapia de elecție în IRC, permițând, în comparație cu dializa, o mai bună calitate a vieții și o supraviețuire crescută.

Într-adevăr, se raportează că după transplantul renal, concentrația de FGF-23 scade rapid. Aici, am observat o corelație între concentrația plasmatică de iFGF-23 și anii de la transplant. Într-adevăr, valorile iFGF-23 peste limita normală au fost găsite la 43,7% dintre pacienții transplantați în mai puțin de 10 ani, la 35% dintre pacienții transplantați 10-20 ani și la 36% dintre pacienții care au primit transplant pentru mai mult de 20 de ani.

În plus, s-au observat niveluri crescute de 1-84 PTH la 18,7% dintre pacienți după transplant renal timp de mai puțin de 10 ani, în timp ce 10% dintre pacienții cu transplant de 10-20 ani și 9% dintre pacienții cu transplant de mai bine de 20 de ani. Aceste date indică, după cum s-a subliniat, că, după transplantul renal, hiperparatiroidismul persistent este asociat cu niveluri crescute de iFGF-23, care pot apărea odată cu inhibarea sintezei formei active a vitaminei D, ducând la persistența niveluri crescute de 1-84 PTH.

Persistența unor niveluri ridicate de iFGF-23 după transplantul renal poate fi interpretată ca un mecanism de compensare și adaptare la noul echilibru metabolic creat în fazele timpurii post-transplant. Factorii care pot favoriza persistența unor niveluri ridicate de FGF-23 după transplant pot include terapia imunosupresoare: corticosteroizi, inhibitori ai calcineurinei și inhibitori ai rapamicinei (mTOR) la mamifere, care stimulează producția de iFGF-23.

Concluzii

Disponibilitatea unei metode automate pentru testul iFGF-23 poate reprezenta o valoare adăugată în managementul pacientului cu CKD-MBD încă din stadiile incipiente ale bolii, înainte de creșterea parametrilor de laborator utilizați în mod obișnuit, {{ 2}} PTH și 25-OH-vitD, care apar în stadii mai avansate ale bolii.