Contact:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche poate îmbunătăți funcția imunitară și are efect antitumoral

Abstract: Apariţia luiimuninhibitori ai punctelor de control (ImunCheckpoint Inhabitor, ICI) a îmbunătățit rata de supraviețuire globală a pacienților cu diferite malignetumori. Cu toate acestea, problema rezistenței la terapia ICI rămâne un obstacol major care limitează aplicarea sa clinică. Apariția rezistenței la medicamente este legată de diverși factori, inclusiv nivelul de expresie al PD-L1 întumoracelulele, celtumoramicromediu și încărcătura de mutație genetică care determină punctul de referință al imunului tumoral.

În 2017, oamenii de știință au prezentat teoria tumoriiimunpunct de referință, care consideră că există o stare imunitară în mod specifictumorațesutul, adică „punctul de control” este o combinație de factori stimulatori și inhibitori ai gazdei și ai mediului, care determină gradul deimunrăspunsul anti-tumoral al sistemului. Tratamentul este eficient doar dacă efectul imunoterapiei depășește „punctul de referință”.

Studiile recente de secvențiere metagenomică au dezvăluit că microbiota intestinală este un alt mediator cheie al acestui lucrutumoraimunpunct de control. Studiile au arătat că utilizarea antibioticelor înainte de inițierea terapiei cu ICI reduce diversitatea microbiotei intestinale la pacienții cu cancer pulmonar avansat non-microcelular, ceea ce duce la rezultate slabe ale tratamentului. Utilizarea microbiotei intestinale ca adjuvant la terapia ICI a devenit o nouă direcție pentru a aborda rezistența ICI.

Pe 14 ianuarie 2022, o echipă de cercetare formată din Canada, Elveția și Franța a publicat un articol intitulat „Un polifenol natural exercită activitate antitumorală și eludează rezistența anti-PD-1 prin efectele asupra microbiotei intestinale” în prestigioasa jurnală Cancer Descoperirea (Figura 1), care demonstrează pentru prima dată că castalagina izolată din Camu-camu (CC) modifică compoziția microbiană intestinală și remodeleazătumoramicromediul prin interacțiunea directă cu bacteriile comensale intestinale, stimuleazătumorapentru a produce un răspuns anti-PD-1 mai puternic pentru a depăși eficient problema rezistenței la medicamente.

Figura 1. Rezultatele cercetării (Sursa: Cancer Discovery)

Camufructul, cunoscut și sub numele de camme, este originar din pădurea tropicală din râul Amazon superior din Republica Peru. Are forma unui strugure și are un diametru al fructului de 2-3 cm. Fructul este un frumos roșu purpuriu când este copt, iar pulpa este aproape albă translucidă. Camu Camu conține o doză extrem de mare de vitamina C naturală, al cărei conținut este de 60 de ori mai mare decât al citricelor și se crede că are activități antioxidante și antiinflamatorii. În plus, oamenii de știință au descoperit recent că camu camu poate juca și un rol prebiotic protector prin creșterea abundenței de Akkermansia muciniphila și Bifidobacterium în intestin pentru a atenua obezitatea și tulburările metabolice asociate la șoareci.

Studiul de față a constatat că combinația de CC și anti-PD-1 a inhibattumoracreșterea mai mult decât tratamentul singur. Într-un model de șoarece de cancer de sân rezistent la terapia anti-PD-1, suplimentarea cu CC depășește într-o anumită măsură problema rezistenței la medicamente. Prin explorare ulterioară, s-a constatat căanti-tumoraefectul CC depinde de microbiota intestinală și poate crește diversitatea microbiomului și poate contribui la modificarea compoziției microbiomului. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că activitatea antitumorală a CC a fost dependentă și de celulele CD8 plus T și a fost asociată cu bacterii imunogene precum Ruminococcus, Christensenellaceae R-7grup și Biliophilus. Bilophila) și Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) în abundență (Fig. 2).

Figura 2. Efectul CC asupra compoziției microbiene și corelarea acestuia cu activitatea antitumorală a celulelor CD8 plus T (Credit: Cancer Discovery)

CC este format din peste 50 de compuși, fiecare dintre care contribuie la menținerea proprietăților sale prebiotice, dar care este componenta care afectează compoziția florei și își exercităantitumoralefect? Cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță, acest studiu a identificat un polifenol bioactiv al CC, elagitanina de castan, ca bază moleculară pentru ca CC să își exercite efectul antitumoral (Figura 3). Pentru a confirma această constatare, studiul a repetat experimentele de mai sus cu elagitanina de castan, demonstrând că singur elagitanina de castan poate modifica compoziția microbiană intestinală, induceimunrăspunsurile și afectează celulele CD8 plus T. Explorările ulterioare au descoperit că elagitanina de castan poate depăși într-o anumită măsură rezistența anti-PD-1 șiefect antitumoraleste legat de abundenţa Ruminococcus. Din punct de vedere molecular, elagitanina de castan se leagă de preferință de anvelopa celulară a Ruminococcus, declanșând efecte antitumorale ulterioare.

Figura 3. Experimente de etichetare și imagini reprezentative ale elagitaninelor de castan marcate fluorescent cu mai multe bacterii (Credit: Cancer Discovery)

Acest studiu este primul care a descoperit că elagitaninii de castan izolați din camucamuaveaantitumoralefecte prin interacțiunea directă cu bacteriile comensale, remodelând astfeltumoramicromediu. În plus, elagitanina de castan a reușit să restabilească eficacitatea terapiei anti-PD-1 într-un model preclinic de rezistență la anti-PD-1. Acesta este primul studiu care demonstrează o dependență de microbiomantitumoralefectul unui singur polifenol ca prebiotic, deschizând calea pentru viitoare studii clinice care utilizează elagitanina de castan ca adjuvant la ICI la pacienții cu cancer.

De fapt, strategiile de modificare a microbiotei intestinale prin intervenția umană pentru a îmbunătăți imunoterapia au primit o atenție din ce în ce mai mare din partea cercetătorilor. În 2015, Universitatea din Chicago Ayelet S și colab. au descoperit că administrarea orală de bifidobacterie numai la șoareci poate atinge același nivel de efect ca imunosupresoarele anti-PD-L1, iar combinația de bifidobacterii și anticorpii anti-PD-L1 poate promova miciAntitumoralimunitatea la șoareci, inhibă aproape complet melanomul de șoarece. În 2020, oamenii de știință japonezi au descoperit că probioticele sunt, de asemenea, folosite ca intervenție în imunoterapia clinică a pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici avansate. Pacienții au fost tratați cu Clostridium butyricum MI-YAIRI 588 în timpulimunterapia de blocare a punctelor de control. Rezultatele au arătat că tratamentul cu probiotice a fost asociat cu prelungirea supraviețuirii globale. În plus, Bifidobacterium K57 a arătat, de asemenea, un efect terapeutic potențial bun în terapia sinergică cu blocant PD-1 sau oxaliplatin. În concluzie, ca o clasă de probiotice sigure și eficiente, probioticele prezintă un mare potențial de dezvoltare în intervenția florei intestinale pentru a îmbunătățitumoraimunoterapie.