Diferit, dar nu unic: descifrarea imunității liliacului de fructe din Jamaica prin studierea virologiei acestuia

Abstract:

Se crede că un răspuns imunitar specializat și reglat fin al liliecilor la infecția cu viruși oferă baza unei coexistențe „prietenoase” cu acești agenți patogeni, care sunt adesea letali pentru oameni și alte mamifere. Primele perspective asupraimunitatedintre lilieci sugerează că liliecii au evoluat pentru a avea strategiile lor de a face față infecțiilor virale. Cu toate acestea, detaliile moleculare pentru această coexistență inofensivă rămân prost descrise, iar modelele de infecție a liliecilor sunt cheia dezvăluirii acestor secrete. La liliecii din Jamaica (Artibeus jamaicensis), o specie de lilieci din Lumea Nouă, experimentele de infecție cu agenții patogeni virali naturali (pututivi) virusul Tacaribe (TCRV), virusul rabiei (RABV) și virusul gripal A (IAV) H18N11 au contribuit la o reprezentare exactă, deși încă incompletă, a imunității impuse de lilieci. În mod surprinzător, deși multe aspecte ale răspunsurilor lor imune înnăscute și adaptive diferă de cele ale răspunsului imun uman, cum ar fi o contracție a locusului IFN și reducerea numărului de subclase de imunoglobuline, ar putea fi observate și variații între liliecii de fructe din Jamaica și alți lilieci. specii.

Click cistanche wirkung product

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Introducere

Liliacul jamaican care mănâncă fructe, Artibeus jamaicensis, este o specie de lilieci frugivoră, originară din America Centrală. Principalele sale habitate sunt pădurile tropicale care se extind din sudul Mexicului în Caraibe și regiunile nordice ale Americii de Sud, dar locuiesc pe o gamă largă de altitudini de la nivelul subalpin la nivelul mării [1,2]. Liliecii de fructe jamaicani pot atinge o greutate de până la 60 g, cu o anvergură a aripilor de doar 96–150 mm; pot trăi până la zece ani și pot naște de două ori pe an, în general dând naștere unui singur pui [1,2]. La fel ca toți ceilalți lilieci, ei au un metabolism extraordinar de ridicat pentru dimensiunea lor care necesită un aport caloric constant [3]. Caracteristic acestor lilieci este frunza nasului, un organ facial care este folosit pentru ecolocație, inclusiv pentru comunicare, hrană și detectarea prădătorilor. Ca lilieci care mănâncă fructe, dieta lor constă în principal din Ficus spp. smochine, deși vor recurge ocazional la mâncarea de flori și insecte dacă fructul nu este disponibil [2,4]. Drept urmare, acești lilieci contribuie la răspândirea semințelor, la polenizare și la controlul dăunătorilor în mediul lor. În plus, ei reprezintă o sursă importantă de hrană pentru o varietate de prădători, inclusiv bufnițe, șerpi și chiar alți lilieci [1].

Mai multe studii din anii 1950 au constatat că liliecii din Jamaica au un rol important și în ecologia virală. S-a dovedit a fi infectați cu mai mulți viruși în natură, inclusiv virusul dengue (DENV) [5–7], virusul West Nile (WNV) [8], virusul Zika (ZIKV) [8], coronavirusurile alfa (-CoV) [ 9], virusul chikungunya (CHIKV) [10], virusul Tacaribe (TCRV) [11,12] și virusul rabiei (RABV) [13–16], dintre care multe sunt patogene pentru oameni. Deși infecțiile cu DENV, WNV și ZIKV se datorează evenimentelor epizootice, s-ar putea demonstra că liliecii de fructe din Jamaica pot reprezenta un rezervor pentru RABV [15]. TCRV, care a fost izolat de la liliecii din două specii de Artibeus, nu s-a transmis altor lilieci în condiții experimentale [17].

Spre deosebire de aceasta, secvențele genomice ale virusului gripal A (liliac IAV) de subtip H18N11 au fost detectate la mai multe specii Artibeus și, în plus, s-a descoperit că virusul se transmite în serie între liliecii fructiferi jamaicani infectați experimental, în concordanță cu rolul său ca specie rezervor presupusă. Studierea relației dintre acești viruși și gazda lor naturală (putitivă), liliacul de fructe din Jamaica, a aruncat o lumină asupra mecanismelor modului în care acești lilieci pot tolera infecțiile virale și pot evita simptomele severe de boală, spre deosebire de gazdele fără margini, cum ar fi oamenii. .

2. Studii de infecție

2.1. Virusul Tacaribe

TCRV este un arenavirus care a fost izolat pentru prima dată în anii 1950, se pare că din liliecii de fructe jamaicani și marii lilieci fructiferi (Artibeus lituratus) din Port-of-Spain, Trinidad [12]. Cercetările ulterioare folosind instrumente moleculare au determinat că liliecii de fructe din Jamaica nu se găsesc în Trinidad, dar, în schimb, aceștia au fost probabil identificați greșit lilieci de fructe cu față plată (Artibeus planirostris) [18]. În total, TCRV a fost izolat de la șase mari lilieci care mănâncă fructe și cinci lilieci de fructe cu fața plată în anii 1950, ceea ce sugerează o distribuție pe scară largă a acestor virusuri printre Artibeus spp. În ciuda eforturilor de a păstra toate cele unsprezece izolate, a rămas doar unul dintre acești viruși: TRVL-11573, care a fost izolat dintr-un mare liliac mâncător de fructe [19]. Anticorpi împotriva TCRV au fost găsiți și la alți lilieci care mănâncă fructe, cum ar fi liliacul cu coadă scurtă a lui Seba (Carollia perspicillata) și liliacul fructifer cu umeri galbeni (Sturnira Lilium) [11].

În plus, deoarece TCRV a fost izolat de căpușe numai în nordul Floridei, SUA (unde nu se găsesc lilieci cu fructe) [20], se suspectează că este singurul arenavirus din Lumea Nouă care nu are un rezervor de rozătoare cunoscut [17].

Infecția experimentală a liliecilor de fructe din Jamaica cu o doză mică de TCRV (104 TCID50), fie subcutanat, fie pe cale intranazală, a dus la o infecție asimptomatică, apatogenă și eliminarea virusului. În schimb, o doză mare de virus (106 TCID50) administrată subcutanat sau intranazal a dus la o boală neurologică severă (de exemplu, răspunsuri slabe la stimuli mecanici și necoordonare, precum și tremurări ale aripilor, urechilor și capului), incapacitatea de a zbura, și mortalitate ridicată. În ciuda unui model clar de progresie a virusului la liliecii infectați cu doze mari, ARN-ul specific TCRV și virusul infecțios au fost identificate pentru prima dată în splină înainte de detectarea lor în diferite alte organe, inclusiv în plămâni, ficat, intestin și creier, acesta din urmă. părea a fi asociat în special cu un rezultat fatal.

Analiza histopatologică a relevat că liliecii sufereau de pneumonie împreună cu leziuni tisulare prezente în ficat și splină, precum și (în majoritatea cazurilor) leziuni la nivelul creierului [17]. În mod intrigant, experimentele de transmisie orizontală au demonstrat că TCRV nu se poate răspândi între liliecii donatori inoculați și animalele de contact naive, ceea ce duce la presupunerea că liliecii de fructe din Jamaica ar putea să nu fie speciile rezervor naturale de TCRV [17]. Cu toate acestea, rămâne de stabilit modul în care TCRV infectează liliecii Artibeus în natură și cum realizează circulația pe scară largă printre acești lilieci.

Studiile ulterioare ale transcriptomului ale splinei, ficatului și rinichilor liliecilor fructiferi jamaicani infectați au evidențiat diferențe specifice organelor în inducerea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative [21]. În mod intrigant, printre căile cele mai proeminente reglementate a fost calea de semnalizare a interferonului (IFN), dintre care majoritatea genelor înrudite (Ifit1, Ifit3, Ifi6, Irf9, Bax, Socs1 și Bcl2) au fost reglate în sus în cel puțin două dintre cele trei. țesuturile analizate.

În plus, transcrierile pentru IFN de tip II, dar nu și pentru IFN de tip I, au fost crescute față de controalele neinfectate. În plus, transcrierile pentru citokină (Il6, Il8, Il1a și Il1b) și genele chemokine (Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5 și Cxcl6) au fost crescute. Semnăturile de expresie ale apoptozei, care este în general asociată cu activitatea antivirală, au fost crescute în rinichi, deși au scăzut în splină și ficat, pe baza nivelurilor de transcriere pentru markerul anti-apoptotic BCL-2. Serurile colectate de la liliecii infectați cu doze mari și mici au fost în mare parte negative pentru anticorpi neutralizanți.

Cu toate acestea, trei lilieci, la care ARN-ul specific TCRV nu a fost detectat, au fost testați pozitivi pentru anticorpi neutralizanți. În ciuda exprimării abundente a transcrierilor care codifică izotipurile de imunoglobuline (Ig) IgM, IgE, IgA și IgG în splină, liliecii infectați nu au prezentat nicio inducție a genelor implicate în hipermutația somatică și maturarea afinității, ceea ce poate explica titruri scăzute de anticorpi. După cum era de așteptat, genele asociate cu activitatea limfocitelor T și B au fost suprareglate, dar nu a fost observată nicio reglare în sus în transcrierile asociate cu activarea celulelor NK [21].

2.2. Virusul Rabiei

RABV este un rabdovirus care se găsește la nivel global la multe specii de mamifere, în special asociat cu canini și lilieci [22]. Infecțiile umane cu RABV sunt aproape întotdeauna letale, chiar și cu intervenția [23]. În 1974, RABV a fost izolat din creierul unui liliac de fructe jamaican dezorientat în La Tanta, Grenada [14]. În concordanță cu capacitatea sa de a infecta o gamă largă de animale, virusul circulă în multe alte specii de Artibeus, inclusiv liliacul cu față plată și liliacul mare care mănâncă fructe. Prin urmare, se crede că coloniile de lilieci Artibeus din Grenada sunt rezervoare de RABV [13–16].

RABV este un virus neurotrop letal, care se reproduce în creier și glandele salivare. Saliva care conține virusul pătrunde în organism pe cale intramusculară prin mușcătură, zgârietură sau în timpul îngrijirii, după care progresează către sistemul nervos central [24]. Prin aceasta, un studiu anterior, folosind o tulpină RABV CVS-24 adaptată la șoarece, a constatat că injectarea intramusculară a liliecilor din Jamaica cu o tulpină cu virulență ridicată (CVS-24-N2c) în mușchiul maseter drept a dus la răspândirea pe scară largă. inflamație în sistemul nervos central, caracterizată prin infiltrarea limfocitelor, în special în trunchiul cerebral, regiunile leptomeningeale și perivasculare. În ziua a șaptea după infecție, liliecii infectați cu CVS-24-N2c au dezvoltat ataxie, pareză la picioare și incapacitate de a zbura, în timp ce liliecii infectați cu tulpina CVS-24-B2c cu virulență scăzută nu prezentau niciun simptom de boală. [25]. Spre deosebire de observațiile făcute folosind virusul CVS-24-N2c derivat din murină, infecția intramusculară și subcutanată a liliacului intermediar de fructe (Artibeus intermedius) cu diferite RABV derivate din lilieci vampir nu a provocat semne clinice de boală și majoritatea liliecii infectați experimental s-au seroconvertit cu anticorpi neutralizanți [26].

Cu toate acestea, studiile care investighează calea naturală de transmitere lipsesc în prezent și, având în vedere caracteristicile speciale ale sistemului nervos central și starea sa imunitară de repaus [27], studiile imunologice sunt îngreunate [28].

Examenele serologice recente care au avut ca scop identificarea expunerii liliecilor la RABV în Trinidad au relevat că liliecii de fructe cu față plată, la acea vreme identificați greșit ca lilieci de fructe din Jamaica, sunt cei mai seropozitivi dintre speciile testate [15]. Interesant, s-a părut că liliecii tineri aveau mai multe șanse să fie seropozitivi decât liliecii adulți. Zonele urbane erau, de asemenea, mai probabil să conțină lilieci seropozitivi decât regiunile rurale.

Mai mult decât atât, în ciuda prezenței anticorpilor neutralizanți (titruri cuprinse între 10 și 1900), acești lilieci nu au prezentat semne de boală [15], ceea ce indică faptul că, spre deosebire de experimentele experimentale de infecție folosind tulpina murină CVS-24-N2c, infecția nu a fost letală pentru acești lilieci sălbatici. Studiile au arătat, în special, că tulpinile RABV de origine lilieci tind să fie mai puțin patogene la șoareci decât tulpinile din alte rezervoare, indicând o adaptare a virusului la gazda sa [29]. Pe baza cazurilor raportate de transmitere între lilieci și animale în apropierea coloniilor de lilieci fructiferi din Jamaica, RABV care circulă în acești lilieci este considerat o problemă de sănătate publică în anumite regiuni din Grenada, cu toate acestea, patogenitatea sa în comparație cu RABV de la alte specii nu a fost încă determinată. .

2.3. Virusul gripei A la lilieci H18N11

În 2010, o secvență de genom aparținând unui IAV de liliac necunoscut anterior din subtipul H18N11 a fost izolată din liliecii de fructe cu față plată în Amazonia peruană. În anii următori, secvențele genomului H18N11 au fost găsite și la liliecii întunecați care mănâncă fructe (Artibeus obscurus) din Bolivia și marii lilieci fructiferi din Brazilia, indicând o circulație pe scară largă a virusului H18N11 printre Artibeus spp. [30].

În urma inoculării intranazale a liliecilor cu fructe din Jamaica, un rezervor probabil de lilieci IAV [30], cu 5 × 105 TCID50 de H18N11, unii lilieci au prezentat semne clinice ușoare de boală, cum ar fi scurgeri nazale și oculare. Cu toate acestea, spre deosebire de IAV convenționale (subtipurile H1-16 și N{1-9), care se reproduc predominant în epiteliul organelor respiratorii, liliacul IAV H18N11 a vizat epiteliul scuamos al amigdalelor palatine, lamina propria a intestinul subțire și epiteliul asociat foliculilor din plasturii Peyer jejunale. Colorarea histologică a țesutului intestinal infectat a evidențiat ARN viral atât în ​​enterocite, cât și în celulele prezentatoare de antigen (macrofage sau celule dendritice). În conformitate cu replicarea intestinală observată, liliecii infectați elimină fecalele care conțin virusuri, ceea ce duce la o transmitere orizontală fecal-orală a virusului la liliecii de contact naivi [31]. Rapoartele anterioare despre lilieci cu fructe cu față plată infectați în mod natural și lilieci mari care mănâncă fructe au raportat în mod similar replicarea intestinală și eliminarea H18N11 în specimenele rectale [30,32]. Capacitatea neconvențională a liliacului IAV de a infecta și de a se replica în țesutul limfoid, care este ocupat de un număr mare de leucocite, se datorează glicoproteinei H18 de suprafață a hemaglutininei, care utilizează proteinele complexului major de histocompatibilitate clasa II (MHC-II) pentru celule. intrare [33].

În contextul infecției liliecilor din Jamaica, proteina neuraminidază N11, a doua glicoproteină de suprafață a liliecilor IAV, părea a fi crucială pentru transmiterea virală. Experimentele ulterioare in vitro au arătat că N11 a reglat negativ expresia MHC-II [31], probabil pentru a facilita evacuarea virală. Având în vedere tropismul celular al H18N11 în celulele prezentatoare de antigen, trebuie abordate consecințele imunologice în ceea ce privește celulele CD4 plus T.

Testele serologice ale liliecilor capturați în regiunea pădurii tropicale peruane au arătat, în primul rând, că proporția de lilieci seropozitivi a fost cea mai mare în rândul Artibeus spp. și, în al doilea rând, prezența IgG direcționate către glicoproteinele de suprafață H18 HA și N11 NA, cu titruri de 1000 și, la unii lilieci, chiar 16.000 [30]. La infecția experimentală a liliecilor cu fructe din Jamaica, liliecii index și de contact au fost seroconvertiți în mod similar cu anticorpi la nucleoproteina virală cu titruri de 300-1000 (anticorpii la HA și NA nu au fost testați în acest studiu) [31].

3. Discuție

Liliecii cu fructe din Jamaica sunt o specie de lilieci din Lumea Nouă, larg răspândită, care împart habitate suprapuse cu mai multe alte specii și, din ce în ce mai mult, cu oamenii. În consecință, așa cum am menționat mai sus, liliecii de fructe din Jamaica sunt infectați cu o multitudine de viruși diferiți în natură [5,6,8,9,11,13,15,16,30]. Mai mult, a fost folosit ca model experimental de infecție pentru mai multe dintre aceste virusuri, inclusiv pentru cei pentru care liliecii din Jamaica constituie un rezervor natural presupus, cum ar fi TCRV [17,21], RABV [25] și liliacul IAV H18N11 [31]. ]. Aceste experimente de infecție au dezvăluit aspecte specifice ale interacțiunii virus-gazdă și impuseimunitate. De exemplu, infecțiile cu TCRV cu doze mici, dar nu infecțiile cu doze mari, au permis replicarea virală fără patologie evidentă [17].

Deși infecțiile naturale cu RABV nu au cauzat o patologie evidentă, infecțiile experimentale cu o tulpină RABV derivată de șoarece au dus la o patologie severă [14-16]. În cele din urmă, infecția experimentală a liliecilor cu H18N11 a dus la replicare predominant intestinală, semne de boală nu până la foarte ușoare și transmitere eficientă fecal-oral [31]. Pe lângă aceste studii, liliecii de fructe din Jamaica au fost utilizați și pentru infecții experimentale cu ZIKV [34], DENV [35,36] și coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV) [37]. Infecția cu acești virusuri nu a dus la replicarea virală susținută (cu excepția MERS-CoV) și nici nu a provocat semne de boală. Cu toate acestea, rezultatele acestor studii, în special în ceea ce privește aspectele imunologice, trebuie interpretate cu prudență, deoarece răspunsurile imune observate în aceste experimente ar putea să nu fie reprezentative pentru o adaptare reală a gazdei la un anumit virus. În loc să fie un exemplu de co-evoluție virus-gazdă, aceste experimente de infecție epizootică sunt predispuse să genereze un răspuns imun dezechilibrat, așa cum se observă la oameni după infecții cu agenți patogeni zoonotici [38-43].

Deși preliminare, datele actuale disponibile permit tragerea primelor concluzii despreimunitatea liliecilor din Jamaica și diferențele sale față de alte specii de lilieci, precum și față de oameni. Studiile transcriptomului au arătat că liliacul de fructe din Jamaica codifică 466 de gene legate de imun, ceea ce corespunde la 2% din totalul transcriptomului [44]. În mod similar, vulpea neagră zburătoare din Lumea Veche (Pteropus alecto) și liliacul egiptean fructifer (Rousettus aegyptiacus) bine studiate adăpostesc 500 și 407 gene legate de imunitate, corespunzând la 3,5% și, respectiv, 2,75% din întregul transcriptom [45,46] . În comparație, genomul uman are 1562 de gene legate de sistemul imunitar, cuprinzând 7% din totalul transcriptomului [47]. O diferență izbitoare de imunitate care a fost descrisă pentru vulpea zburătoare neagră este contracția locusului IFN de tip I [48]. Doar zece gene intacte de tip I IFN au putut fi identificate pentru acești lilieci, în comparație cu cele 16 cunoscute pentru oameni și 25 cunoscute pentru șoareci (Figura 1 A, B) [45,49]. Liliecii de fructe jamaicani par să urmeze tendința observată pentru vulpea zburătoare neagră, deoarece în genomul său au fost identificate atâtea pseudogene IFN de tip I (șase) câte gene codificatoare, sugerând o presiune evolutivă asupra locilor IFN de tip I. Cu toate acestea, această contracție genică este dramatic diferită de expansiunea descrisă a genelor IFN de tip I determinate pentru liliacul maro mic din Lumea Nouă (Myotis lucifugus), 28 de gene, precum și pentru vulpea zburătoare mare (Pteropus vampyrus), 33 de gene. și liliacul egiptean cu fructe, 46 de gene [49,50]. Spre deosebire de alte mamifere, există un singur IFN de tip II (IFN- ), care nu are nicio relație evolutivă cu IFN de tip I [51], la liliecii fructiferi jamaicani, vulpile zburătoare negre, vulpile zburătoare mari, liliecii fructiferi egipteni și micii maro. lilieci. Deși ambele componente ale heterodimerului receptorului IFN de tip III, IFNLR1 și IL10R2, s-au dovedit a fi exprimate în liliacul de fructe din Jamaica, o genă funcțională a IFN de tip III (IFN-λ) nu a fost încă identificată atât în ​​baza de date a genomului NCBI, cât și date transcriptomice (Figura suplimentară S1).

Cu toate acestea, nu poate fi exclus că potențialele erori în datele de secvențiere contribuie la lipsa aparentă a interferonului de tip III la liliecii de fructe din Jamaica. Dacă susține că IFN-ul de tip III este supus selecției negative, ar fi în contrast cu vulpile zburătoare negre, vulpile zburătoare mari, liliecii maro mici și liliecii de fructe egipteni, pentru care a fost identificată cel puțin o genă funcțională care codifică IFN-λ. (Figura 1C) [52,53]. Important, IL10R2 formează, de asemenea, receptorul heterodimeric pentru IL-10 și IL{-22 [54], ambele fiind exprimate în liliecii de fructe din Jamaica.

Cu toate acestea, prezența componentei IFNLR1, care este specifică semnalizării IFN de tip III [55], nu a fost încă explicată, cu excepția cazului în care IFN-λ este identificat în studiile viitoare. În special, componentele receptorilor de IFN și citokine, cum ar fi IL10R2 [54], tind să facă parte din complexe multiple de receptori heterodimeri care leagă diferiți liganzi [56]. Prin urmare, dacă o lipsă de IFN-λ la liliecii de fructe din Jamaica sugerează un ligand nou pentru componenta receptorului IFNLR1 este o ipoteză posibilă.

Mai multe rapoarte anterioare au proclamat „ipoteza IFN mereu activă” ca parte a unei explicații pentru capacitatea specială a liliecilor de a face față virusurilor adesea letale și patogenice umane [48,57,58]. Pentru vulpea zburătoare neagră, s-a demonstrat că, în ciuda expresiei constitutive a celor trei IFN-uri ale sale, numai nivelurile de IFN- (și nu IFN- adițional) au crescut după infecție [48].

Datorită expresiei constitutive a IFN-urilor, genele stimulate de interferon (ISG) activate în aval s-au dovedit a fi la fel de active din punct de vedere constitutiv în culturile de țesut netratate imortalizate de vulpe zburătoare [48]. Liliecii cu fructe jamaicani par să aibă și o expresie constitutivă a IFN-ului și a IFN-ului; cu toate acestea, la infecția cu TCRV, numai transcriptele IFN- și nu tip I au fost crescute [21]. Mai mult, infecția a condus la o reglare în sus a genelor legate de calea de semnalizare a IFN și la inducerea Isg15 și Irf7 [21]. Interesant, în același studiu, gena care codifică componenta MHC-II HLADRA a fost reglată negativ în rinichi [21]. Astfel, implicațiile pentru infecțiile cu H18N11 care utilizează MHC-II pentru intrarea în celule nu au fost încă evaluate. Spre deosebire de aceasta, liliecii de fructe egipteni nu au o expresie constitutivă de IFN și celulele imortalizate ale acestei specii răspund la infecția virală prin inducerea IFN-ω și, chiar mai pronunțată, a IFN- [49].

Un studiu anterior a arătat că răspunsul IFN este atenuat la vulpile negre zburătoare în comparație cu oamenii, datorită înlocuirii unui reziduu de serină foarte conservat (S358) cu o histidină (S358H) în stimulatorul proteinei genelor IFN (STING) [59] ], despre care se crede că în cele din urmă limitează producția de IFN [60]. În mod similar, liliecii de fructe din Jamaica și liliecii de fructe egipteni prezintă substituția S358H, în timp ce vulpea mare zburătoare găzduiește o tirozină (S358Y), iar liliacul mic maro o asparagină (S358N) în această poziție [60]. Cu toate acestea, trebuie să se abordeze dacă semnalizarea IFN este de asemenea diminuată la aceste specii. Studii in vitro recente au arătat, de asemenea, că vulpea zburătoare neagră și liliacul myotis al lui David (Myotis davidii) au o activare NLRP3-inflamazomului amortizată, însoțită fie de o reducere a caspazei-1, fie de IL{{11} }, în timp ce semnalizarea NF-κB și genele sale reglate (Il1, Il6 și Tnf) par să fie neafectate [61,62]. În consecință, a fost observată o creștere a transcrierilor de citokine (Il6, Il8, Il1a, Il1b și Ifng) la liliecii de fructe din Jamaica la infecție [21].

În afară de răspunsul imunitar înnăscut, trăsăturile intrigante ale liliecilor de fructe din Jamaica sunt adaptativeimunitatear putea fi identificate. Ca la toate vertebratele, s-a constatat că infecțiile virale declanșează umoralimunitate, deși titrurile au variat în funcție de virus, așa cum este descris mai sus. După cum s-a descris pentru alte specii de lilieci [63–67], patru izotipuri de imunoglobuline (IgM, IgE, IgA și IgG) au fost exprimate în liliacul de fructe din Jamaica (Tabelul 1) [21]. Interesant, IgD pare să fie specifică pentru speciile de lilieci insectivore și, prin urmare, nu este codificată în liliecii de fructe din Jamaica, precum și în genomul altor specii frugivore, cum ar fi liliacul cu coadă scurtă a lui Seba din Lumea Nouă [58,65], liliacul cu coadă scurtă din Asia de Sud. -liliac de fructe cu nas (Cynopterus sphinx) [65], vulpea zburătoare neagră și vulpea zburătoare mare [45,63]. Doar o subclasă de IgG a fost identificată atât la liliecii de fructe din Jamaica, cât și la liliecii cu coadă scurtă ai lui Seba [21], ceea ce este în contrast cu cele patru subclase distincte de IgG cunoscute pentru oameni și cu multiplele subclase de IgG găsite la șoareci, precum și cu cele mici. liliecii bruni, liliecii maroi mari (Eptiscus fuscus) și liliecii de fructe cu nas scurt [65] (Tabelul 1). În mod intrigant, la infecția cu TCRV a liliecilor de fructe din Jamaica, s-a demonstrat că, deși toate clasele de anticorpi au fost reglate, transcrierea citidin deaminazei induse de activare (AID), o proteină implicată în recombinarea cu comutare de clasă și hipermutația somatică, nu a fost.

Cu toate acestea, datele transcriptomului de lilieci de fructe din Jamaica au indicat o diversitate ridicată în regiunile variabile cu lanț greu (VH) ale anticorpilor [21,58]. Acest lucru este în conformitate cu studiile anterioare la lilieci maro mici și vulpi zburătoare negre, sugerând că diversitatea combinatorie timpurie în producția de anticorpi ar putea compensa rolul mai puțin important al hipermutației somatice și al maturizării afinității [58,63,68]. În mod interesant, liliecii maro mici au demonstrat în mod similar un repertoriu VH divers și o lipsă de hipermutație somatică [68]. Vulpea zburătoare neagră, în ciuda faptului că găzduiește un repertoriu variat de VH, s-a dovedit că folosește hipermutația somatică, deși într-un grad mai mic decât cel cunoscut pentru oameni [63,69]. În plus față de variațiile în producția de anticorpi, constelația de celule imune adaptative implicate în răspunsul antiviral pare să difere de cea a oamenilor și a speciilor de lilieci.

Deși markerii de activare pentru limfocitele T și B au fost suprareglați la infecția liliecilor din Jamaica, nu același lucru a fost valabil și pentru celulele natural killer (NK), ceea ce indică faptul că acestea ar putea să nu fie la fel de importante ca la oameni [21]. În conformitate cu aceasta, secvențierea genomului egiptean al liliecilor de fructe a arătat că multe dintre complexele receptorilor implicate în reglarea și inhibarea celulelor NK, inclusiv receptorii de tip imunoglobulinei celulei ucigașe (KIR) [70,71], nu au fost prezenți [49] ]. În plus, cei care au fost conservați, inclusiv receptorii multipli de tip lectină ucigașă (KLR) care au fost identificați și la vulpea neagră zburătoare [45], au avut tendința de a conține motive inhibitoare, care pot indica un rol redus pentru celulele NK la aceste specii. de asemenea [46,49].

Studiile anterioare la vulpea zburătoare neagră folosind anticorpi specifici celulei au arătat că componența populațiilor de celule limfocite poate varia foarte mult între specii [72,73]. La om, celulele B și celulele T constituie 3-15% și, respectiv, 40-60% din celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC). La vulpile zburătoare negre, procentul este mai mare pentru ambele tipuri de celule (celule B: 29–33 la sută, celule T; 62–64 la sută) [72]. Studiile ulterioare la liliacul de nectar din peșteră (Eonycteris spelaea) au arătat procente comparabile de celule B și T în splină, măduvă osoasă și sânge. Cu toate acestea, liliecii de nectar din peșteră le lipseau complet celulele NK atât în ​​splină, cât și în măduva osoasă, chiar dacă această populație de celule era proeminentă în splină și măduva osoasă a vulpei zburătoare negre [73]. Sunt necesare experimente suplimentare pentru a determina care dintre aceste celule sunt implicate în răspunsul imun adaptativ antiviral al liliecilor din Jamaica, care a fost limitat până acum de lipsa anticorpilor specifici celulei [17,21]. În special pentru studiul H18N11, care se reproduce în țesutul imunitar, markerii pentru aceste tipuri diferite de celule vor fi deosebit de utili.

Prin urmare, pentru a înțelege pe deplin răspunsul lor la infecția virală, experimentele viitoare trebuie să abordeze informațiile lipsă despre liliacul de fructe din Jamaica.imunitate. În primul rând, ar trebui să se determine dacă răspunsul imun înnăscut la acești lilieci este atenuat la infecție. Aceasta include caracterizarea nivelurilor inițiale de IFN, precum și componente ale căilor de activare a STING și inflamazomului, atât înainte, cât și după infecție.

În plus, trebuie luate în considerare diferențele specifice organelor și celulelor specifice în răspunsul antiviral. Prin urmare, studiile viitoare ale transcriptomului ar trebui să se concentreze nu numai pe expresia genelor în organele infectate, ci și în celulele infectate individuale. În schimb, funcțiile imunomodulatoare ale proteinelor virale, cum ar fi antagonistul IFN al liliacului IAV NS1 [74–77], ar trebui luate în considerare atunci când se interpretează răspunsul imun al liliecilor din Jamaica la infecție.

Luate împreună, observațiile făcute pentru diferite specii de lilieci indică faptul că multe generalizări despre lilieciimunitateeste puțin probabil să țină și să sugereze un răspuns imunitar mai variat la infecția virală. Acest lucru nu este surprinzător, având în vedere că există peste 1400 de specii de lilieci în ordinul Chiroptera care au apărut cu cel puțin 64 de milioane de ani în urmă [78]. Având în vedere această mare variație imunologică, devine clar că diferitele specii de lilieci și răspunsurile lor imune au evoluat împreună cu viromul respectiv pe care îl găzduiesc. Pentru a studia cu acuratețe sistemul imunitar al liliecilor, ar trebui utilizată o setare autentică de virus-gazdă. Despre liliecii de fructe din Jamaica, cercetările ulterioare folosind virușii model corespunzători vor completa golurile rămase în cunoștințele actuale ale acestuia.imunitateși să exploreze mecanismele virale, în special funcțiile imunomodulatoare, care ar putea permite virușilor să intre în celulele gazdă, să se replice și să fie transmise printre această specie de lilieci fără a provoca daune semnificative.

Contribuții ale autorului:

QD și KC au conceput schița conceptuală și au scris schița originală. MS și TS au corectat și editat manuscrisul. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:

Acest proiect a primit finanțare de la Consiliul European de Cercetare (ERC) în cadrul programului de cercetare și inovare Orizont 2020 al Uniunii Europene (acord de grant nr. 882631)" către MS și Institutul Național de Alergie și Boli Infecțioase din SUA (AI134768, AI140442) și National Science Fundația (2033260) către TS

Declarația Comisiei de revizuire instituțională:

Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat:

Nu se aplică.

Conflicte de interes:

Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea și scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.

Referințe

1. Morrison, P. Artibeus jamaicensis. Web pentru diversitatea animalelor. 2011.

2. Ortega, J. Artibeus jamaicensis. Mamm. Specia 2001, 662, 1–9. [CrossRef]

3. Shen, Y.-Y.; Liang, L.; Zhu, Z.-H.; Zhou, W.-P.; Irwin, DM; Zhang, Y.-P. Evoluția adaptivă a genelor metabolismului energetic și originea zborului la lilieci. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2010, 107, 8666–{8671. [CrossRef] [PubMed]

4. Liliacul jamaican mâncător de fructe. Lilieci Conservation International: Despre lilieci. 2021.

5. Aguilar-Setién, Á.; Romero-Almaraz, ML; Sánchez-Hernández, C.; Figueroa, R.; Juárez-Palma, LP; García-Flores, MM; Vázquez-Salinas, C.; Salas-Rojas, M.; Hidalgo-Martínez, AC; Pierlé, SA; et al. Virusul dengue la liliecii mexicani. Epidemiol. Infecta. 2008, 136, 1678–1683. [CrossRef]

6. Machain-Williams, C.; López-Uribe, M.; Talavera-Aguilar, L.; Carrillo-Navarrete, J.; Vera-Escalante, L.; Puerto-Manzano, F.; Ulloa, A.; Farfán-Ale, JA; García-Rejón, JE; Blitvich, BJ; et al. Dovezi serologice ale infecției cu flavivirus la lilieci din Peninsula Yucatan din Mexic. J. Wildl. Dis. 2013, 49, 684–689. [CrossRef] [PubMed]

7. Sotomayor-Bonilla, J.; Daszak, P.; Aguirre, AA; Gutiérrez-Espeleta, G.; Salas-Rojas, M.; Rico, O.; Rosal, MK; Aguilar-Setien, Á.; Faisal, JLA; Ojeda-Flores, R.; et al. Virusul dengue la liliecii din sud-estul Mexicului. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 129–131. [CrossRef]

8. Torres-Castro, M.; Noh-Pech, H.; Hernández-Betancourt, S.; Peláez-Sánchez, R.; Lugo-Caballero, C.; Virușii Puerto, FI West Nile și Zika la lilieci dintr-o zonă suburbană din Merida, Yucatan, Mexic. Zoonoze Public Health 2021, 68, 834–841. [CrossRef]

9. Moreira-Soto, A.; Taylor-Castillo, L.; Vargas-Vargas, N.; Rodríguez-Herrera, B.; Jimenez, C.; Corrales-Aguilar, E. Liliecii neotropici din Costa Rica găzduiesc diverse coronavirusuri. Zoonoze Public Health 2015, 62, 501–505. [CrossRef]

10. Stone, D.; Lyon, AC; Huang, Y.-JS; VanLandingham, DL; Higgs, S.; Blitvich, BJ; Adesiyun, AA; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Cheetham, S. Dovezi serologice ale expunerii pe scară largă a liliecilor de fructe din Grenada la virusul chikungunya. Zoonoze Public Health 2018, 65, 505–511. [CrossRef]

11. Malmlov, A.; Seetahal, J.; Carrington, C.; Ramkisson, V.; Foster, J.; Miazgowicz, KL; Quackenbush, S.; Rovnak, J.; Negrete, O.; Munster, V.; et al. Dovezi serologice ale circulației arenavirusului printre liliecii de fructe din Trinidad. PLoS ONE 2017, 12, e0185308. [CrossRef]

12. Price, JL Dovezi serologice ale infecției cu virusul Tacaribe și arbovirusurile la liliecii din Trinidad. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 1978, 27, 162–167. [CrossRef]

13. Mc Lean, R.; Trevino, H.; Sather, G. Prevalența unor boli zoonotice selectate la vertebrate din Haiti, 1972. J. Wildl. Dis. 1979, 15, 327–330. [CrossRef] [PubMed]
14. Preț, JL; Everard, COR Rabie Virus and Antibody in Lilieci din Grenada și Trinidad. J. Wildl. Dis. 1977, 13, 131–134. [CrossRef] [PubMed]

15. Seetahal, JFR; Greenberg, L.; Satheshkumar, PS; Sanchez-Vazquez, MJ; LeGall, G.; Singh, S.; Ramkissoon, V.; Schountz, T.; Munster, V.; Oura, CAL; et al. Prevalența serologică a anticorpilor de neutralizare a virusului rabiei în populația de lilieci de pe insula Trinidad din Caraibe. Viruși 2020, 12, 178. [CrossRef] [PubMed]

16. Zieger, U.; Cheetham, S.; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Matei-Belmar, V.; Goharriz, H.; Fooks, AR Expunerea naturală a liliecilor din Grenada la virusul rabiei. Infecta. Ecol. Epidemiol. 2017, 7, 1332935. [CrossRef]

17. Cogswell-Hawkinson, A.; Bowen, R.; James, S.; Gardiner, D.; Calisher, CH; Adams, R.; Schultz, T. Virusul Tacaribe cauzează infecția fatală a unei gazde aparent rezervor, liliacul de fructe din Jamaica. J. Virol. 2012, 86, 5791–5799. [CrossRef]

18. Larsen, PA; Marchán-Rivadeneira, MR; Baker, RJ Hibridizarea naturală generează descendență de mamifere cu caracteristici ale speciei. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2010, 107, 11447–11452. [CrossRef]

19. Downs, WG; Anderson, CR; Spence, L.; Aitken, THG; Greenhall, AH Virusul Tacaribe, un agent nou izolat de liliecii și țânțarii Artibeus din Trinidad, Indiile de Vest. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 1963, 12, 640–646. [CrossRef]

20. Sayler, KA; Barbet, AF; Chamberlain, C.; Clapp, WL; Alleman, R.; Loeb, JC; Lednicky, JA Izolarea virusului Tacaribe, un arenavirus din Caraibe, de la căpușele Amblyomma americanum care caută gazdă din Florida. PLoS ONE 2014, 9, e115769. [CrossRef]

21. Gerrard, DL; Hawkinson, A.; Sherman, T.; Modahl, C.; Hume, G.; Campbell, CL; Schountz, T.; Frietze, S. Semnăturile transcriptomice ale liliecilor de fructe din Jamaica infectați cu virusul Tacaribe. mSphere 2017, 2, e00245-17. [CrossRef]

22. Nahata, KD; Bollen, N.; Gill, MS; Layan, M.; Bourhy, H.; Dellicour, S.; Baele, G. Despre utilizarea inferenței filogeografice pentru a deduce istoria dispersării virusului rabiei: un studiu de revizuire. Viruși 2021, 13, 1628. [CrossRef]

OMS. Rabia. Fișe informative ale Organizației Mondiale a Sănătății. 2021.

24. Katz, ISS; Guedes, F.; Fernandes, ER; Silva, SDR Aspecte imunologice ale rabiei: o revizuire a literaturii. Arc. Virol. 2017, 162, 3251–3268. [CrossRef] [PubMed]

25. Reid, JE; Jackson, AC Infecție experimentală cu virusul rabiei la liliecii Artibeus jamaicensis cu variante CVS-24. J. Neurovirol. 2001, 7, 511–517. [PubMed]

26. Obregón-Morales, C.; Aguilar-Setién, Á.; Martínez, LP; Galvez-Romero, G.; Martínez-Martínez, FO; Aréchiga-Ceballos, N. Infecția experimentală a Artibeus intermedius cu virusul rabiei liliecilor vampir. Comp. Imunol. Microbiol. Infecta. Dis. 2017, 52, 43–47. [CrossRef] [PubMed]

27. Ousman, SS; Kubes, P. Supravegherea imună în sistemul nervos central. Nat. Neurosci. 2012, 15, 1096–1101. [CrossRef]

28. Lafon, M. Receptorii virusului rabiei. J. Neurovirol. 2005, 11, 82–87. [CrossRef]

29. Fuoco, NL; Fernandes, ER; Silva, SDR; Luiz, FG; Ribeiro, OG; Katz, ISS Street tulpinile virusului rabiei asociate cu liliecii insectivori sunt mai puțin patogene decât tulpinile izolate din alte rezervoare. Antivir. Res. 2018, 160, 94–100. [CrossRef]

30. Tong, S.; Zhu, X.; Li, Y.; Shi, M.; Zhang, J.; Bourgeois, M.; Yang, H.; Chen, X.; Recuenco-Cabrera, S.; Gomez, J.; et al. Liliecii din Lumea Nouă găzduiesc diverse viruși gripali A. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003657. [CrossRef]
31. Ciminski, K.; Ran, W.; Gorka, M.; Lee, J.; Malmlov, A.; Schinköthe, J.; Eckley, M.; Murrieta, RA; Aboellail, TA; Campbell, CL; et al. Virusurile gripei liliecilor se transmit printre lilieci, dar sunt slab adaptate la speciile care nu sunt liliecii. Nat. Microbiol. 2019, 4, 2298–2309. [CrossRef]

32. Campos, ACA; Góes, LGB; Moreira-Soto, A.; De Carvalho, C.; Ambar, G.; Sander, A.-L.; Fischer, C.; Da Rosa, AR; De Oliveira, DC; Kataoka, APG; et al. Virusul gripei liliecilor A(HL18NL11) la liliecii de fructe, Brazilia. Emerg. Infecta. Dis. 2019, 25, 333–337. [CrossRef]

33. Karakus, U.; Thamamongood, T.; Ciminski, K.; Ran, W.; Günther, SC; Pohl, MO; Eletto, D.; Jeney, C.; Hoffmann, D.; Reiche, S.; et al. Proteinele MHC clasa II mediază intrarea între specii a virusurilor gripei liliecilor. Natura 2019, 567, 109–112. [CrossRef]

34. Malmlov, A.; Bantle, C.; Aboellail, T.; Wagner, K.; Campbell, CL; Eckley, M.; Chotiwan, N.; Gullberg, RC; Perera, R.; Tjalkens, R.; et al. Infecția experimentală cu virusul Zika a liliecilor din Jamaica (Artibeus jamaicensis) și posibila intrare a virusului în creier prin intermediul celulelor microgliale activate. PLOS Neglected Trop. Dis. 2019, 13, e0007071. [CrossRef] [PubMed]

35. Cabrera-Romo, S.; del Angel, R.; Recio-Tótoro, B.; Moreno, AR; Lanz, H.; Sánchez-Cordero, V.; Ludert, JE; Alcala, A. Inocularea experimentală a liliecilor Artibeus jamaicensis cu serotipurile 1 sau 4 a virusului dengue nu a arătat nicio dovadă de replicare susținută. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 1227–1234. [CrossRef] [PubMed]

36. Moreira-Soto, A.; Soto-Garita, C.; Corrales-Aguilar, E. Liniile celulare primare neotropicale de lilieci prezintă o replicare limitată a virusului dengue. Comp. Imunol. Microbiol. Infecta. Dis. 2017, 50, 101–105. [CrossRef] [PubMed]

37. Munster, VJ; Adney, DR; Van Doremalen, N.; Brown, VR; Miazgowicz, KL; Milne-Price, S.; Bushmaker, T.; Rosenke, R.; Scott, D.; Hawkinson, A.; et al. Replicarea și eliminarea MERS-CoV la liliecii de fructe din Jamaica (Artibeus jamaicensis). Sci. Rep. 2016, 6, 21878. [CrossRef]

38. Cheung, CY; Poon LL, M.; Lau, AS; Luk, W.; Lau, YL; Shortridge, KF; Gordon, S.; Guan, Y.; Peiris, JSM Inducerea citokinelor proinflamatorii în macrofagele umane de către virusurile gripei A (H5N1): un mecanism pentru severitatea neobișnuită a bolii umane? Lancet 2002, 360, 1831–1837. [CrossRef]

39. Caballero, IS; Honko, AN; Gire, SK; Winnicki, SM; Melé, M.; Gerhardinger, C.; Lin, AE; Rinn, JL; Sabeti, PC; Hensley, LE; et al. Infecția cu virusul Ebola in vivo duce la un răspuns înnăscut puternic în celulele imune circulante. BMC Genom. 2016, 17, 707. [CrossRef]

40. Colavita, F.; Biava, M.; Castilletti, C.; Lanini, S.; Miccio, R.; Portella, G.; Vairo, F.; Ippolito, G.; Capobianchi, MR; Di Caro, A.; et al. Răspunsul imun inflamator și umoral în timpul infecției cu virusul Ebola la supraviețuitori și cazuri fatale au avut loc în Sierra Leone în timpul focarului din 2014-2016 din Africa de Vest. Viruși 2019, 11, 373. [CrossRef]

41. Alosaimi, B.; Hamed, EU; Naeem, A.; Alsharef, AA; AlQahtani, SY; AlDosari, KM; Alamri, AA; Al-Eisa, K.; Khojah, T.; Assiri, AM; et al. Infecția cu MERS-CoV este asociată cu reglarea în jos a genelor care codifică citokinele/chemokinele Th1 și Th2 și răspunsul imun înnăscut inflamator crescut în tractul respirator inferior. Cytokine 2020, 126, 154895. [CrossRef]

42. McKechnie, JL; Blish, CA Sistemul imunitar înnăscut: luptă pe linia frontului sau avântă flăcările COVID-19? Cell Host Microbe 2020, 27, 863–869. [CrossRef]

43. Qin, C.; Zhou, L.; Hu, Z.; Zhang, S.; Yang, S.; Tao, Y.; Xie, C.; Ma, K.; Shang, K.; Wang, W.; et al. Dereglarea răspunsului imun la pacienții cu coronavirus 2019 (COVID-19) în Wuhan, China. Clin. Infecta. Dis. 2020, 71, 762–768. [CrossRef]

44. Shaw, T.; Srivastava, A.; Chou, W.-C.; Liu, L.; Hawkinson, A.; Glenn, T.; Adams, R.; Schultz, T. Secvențierea transcriptomului și adnotarea pentru liliacul de fructe din Jamaica (Artibeus jamaicensis). PLoS ONE 2012, 7, e48472. [CrossRef] [PubMed]

45. Papenfuss, AT; Baker, ML; Feng, Z.-P.; Tachedjian, M.; Crameri, G.; Cowled, C.; Ng, J.; Janardhana, V.; Câmp, EL; Wang, L.-F. Repertoriul genelor imune a unui important rezervor viral, vulpea zburătoare neagră australiană. BMC Genom. 2012, 13, 261. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lee, AK; Kulcsar, KA; Elliott, O.; Khiabanian, H.; Nagle, ER; Jones, ME; Amman, BR; Sanchez-Lockhart, M.; Towner, JS; Palacios, G.; et al. Reconstituirea transcriptomului de novo și adnotarea liliacului de ruletă egipteană. BMC Genom. 2015, 16, 1–11. [CrossRef] [PubMed]

47. Kelley, J.; de Bono, B.; Trowsdale, J. IRIS: O bază de date de cercetare a cunoscut genele sistemului imunitar uman. Genomics 2005, 85, 503–511. [CrossRef]

48. Zhou, P.; Tachedjian, M.; Wynne, JW; Boyd, V.; Cui, J.; Smith, I.; Cowled, C.; Ng, JHJ; Mok, L.; Michalski, WP; et al. Contracția locusului IFN de tip I și expresia constitutivă neobișnuită a IFN-ului la lilieci. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2016, 113, 2696–2701. [CrossRef]

49. Pavlovici, SS; Lovett, SP; Koroleva, G.; Guito, JC; Arnold, C.; Nagle, ER; Kulcsar, K.; Lee, A.; Thibaud-Nissen, F.; Hume, A.; et al. Genomul ruzetei egiptene dezvăluie caracteristici neașteptate ale antiviralului liliecilorImunitate. Celula 2018, 173, 1098–1110.e18. [CrossRef]

50. Kepler, TBC; Probă, C.; Hudak, K.; Roach, J.; Haines, A.; Walsh, A.; Ramsburg, EA Chiropteran tipurile I și II de gene de interferon deduse din urmele de secvențiere a genomului de către un asamblator statistic de familie de gene. BMC Genom. 2010, 11, 444. [CrossRef]

51. Platanias, LC Mecanisme de semnalizare mediată de interferon de tip I și tip II. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 375–386. [CrossRef]

52. Zhou, P.; Cowled, C.; Marsh, GA; Shi, Z.; Wang, L.-F.; Baker, ML Tip III IFN Receptor Expression and Functional Characterization in Pteropid Bat, Pteropus alecto. PLoS ONE 2011, 6, e25385. [CrossRef]

53. Zhou, P.; Cowled, C.; Todd, S.; Crameri, G.; Virtutea, ER; Marsh, GA; Klein, R.; Shi, Z.; Wang, L.-F.; Baker, ML tip III IFN la liliecii pteropide: modelele de expresie diferențială oferă dovezi pentru roluri distincte în antiviralImunitate. J. Immunol. 2011, 186, 3138–3147. [CrossRef]

54. Ouyang, W.; O'Garra, A. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: From Basic Science to Clinical Translation.Imunitate2019, 50, 871–891. [CrossRef] [PubMed]

55. Zanoni, I.; Granucci, F.; Broggi, A. Interferonul (IFN)-λ preia conducerea: Rolurile imunomodulatoare ale IFN-urilor de tip III. Față. Imunol. 2017, 8, 1661. [CrossRef] [PubMed]

56. de Weerd, NA; Nguyen, T. Interferonii și receptorii lor – distribuție și reglare. Imunol. Cell Biol. 2012, 90, 483–491. [CrossRef] [PubMed]

57. Irving, AT; Ahn, M.; Doamne, G.; Anderson, DE; Wang, L.-F. Lecții din apărarea gazdei a liliecilor, un rezervor viral unic. Natura 2021, 589, 363–370. [CrossRef]

58. Schountz, T.; Baker, M.; Butler, J.; Munster, V. Controlul imunologic al infecțiilor virale la lilieci și apariția virusurilor foarte patogenice pentru oameni. Față. Imunol. 2017, 8, 1098. [CrossRef]

59. Nandakumar, R.; Windross, SJ; Paludan, SR Comunicarea intercelulară în sistemul imunitar înnăscut prin calea cGAS-STING. Metode Enzima. 2019, 625, 1–11.

60. Xie, J.; Li, Y.; Shen, X.; Doamne, G.; Zhu, Y.; Cui, J.; Wang, L.-F.; Shi, Z.-L.; Zhou, P. Activarea interferonului dependentă de STING în lilieci. Cell Host Microbe 2018, 23, 297–301.e4. [CrossRef]

61. Ahn, M.; Anderson, DE; Zhang, Q.; Tan, CW; Lim, BL; Luko, K.; Wen, M.; Ni Chia, W.; Mani, S.; Wang, LC; et al. Inflamația mediată de NLRP3-atenuată la lilieci și implicații pentru o gazdă rezervor virală specială. Nat. Microbiol. 2019, 4, 789–799. [CrossRef]

62. Goh, G.; Ahn, M.; Zhu, F.; Lee, LB; Luo, D.; Irving, AT; Wang, L.-F. Reglarea complementară a caspazei-1 și IL-1 dezvăluie mecanisme suplimentare de atenuare a inflamației la lilieci. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2020, 117, 28939–28949. [CrossRef]

63. Baker, ML; Tachedjian, M.; Wang, L.-F. Diversitatea lanțului greu de imunoglobuline la liliecii Pteropid: dovezi pentru un repertoriu divers și foarte specific de legare a antigenului. Imunogenetică 2010, 62, 173–184. [CrossRef]

64. Wynne, J.; Di Rubbo, A.; Shiell, BJ; Beddome, G.; Cowled, C.; Peck, GR; Huang, J.; Grimley, SL; Baker, M.; Michalski, WP Purificarea și caracterizarea imunoglobulinelor de la vulpea zburătoare neagră australiană (Pteropus alecto) folosind cromatografia de afinitate anti-fab dezvăluie abundența scăzută a IgA. PLoS ONE 2013, 8, e52930. [CrossRef] [PubMed]

65. Butler, JE; Wertz, N.; Zhao, Y.; Zhang, S.; Bao, Y.; Bratsch, S.; Kunz, TH; Whitaker, JO; Schountz, T. Cele două subordine de chiroptere au repertoriul canonic al genei imunoglobulinei cu lanț greu (Ig) al mamiferelor eutheriene. Dev. Comp. Imunol. 2011, 35, 273–284. [CrossRef] [PubMed]

66. Noapte bună, Diagnostic AL și managementul paliativ al dermatitei atopice la o vulpe zburătoare malaeză (vampirii Pteropus). J. Zoo Wildl. Med. 2015, 46, 386–392. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, G.; Cowled, C.; Shi, Z.; Huang, Z.; Bishop-Lilly, KA; Fang, X.; Wynne, JW; Xiong, Z.; Baker, ML; Zhao, W.; et al. Analiza comparativă a genomurilor liliecilor oferă o perspectivă asupra evoluției zborului șiImunitate. Știință 2013, 339, 456–460. [CrossRef]

68. Bratsch, S.; Wertz, N.; Chaloner, K.; Kunz, TH; Butler, JE Micul liliac maro, M. lucifugus, prezintă un repertoriu VH, DH și JH foarte divers, dar puține dovezi de hipermutație somatică. Dev. Comp. Imunol. 2011, 35, 421–430. [CrossRef]

69. Diaz, M.; Casali, P. Hipermutarea imunoglobulinei somatice. Curr. Opinează. Imunol. 2002, 14, 235–240. [CrossRef]

70. Middleton, D.; Curran, M.; Maxwell, L. Celulele ucigașe naturale și receptorii lor. Transpl. Imunol. 2002, 10, 147–164. [CrossRef]

71. Moretta, L.; Moretta, A. Receptori asemănător imunoglobulinei ucigașe. Curr. Opinează. Imunol. 2004, 16, 626–633. [CrossRef]

72. Gómez, JMM; Periasamy, P.; Dutertre, C.-A.; Irving, A.; Ng, JHJ; Crameri, G.; Baker, M.; Ginhoux, F.; Wang, L.-F.; Alonso, S. Caracterizarea fenotipică și funcțională a populațiilor majore de limfocite în liliacul fructifer Pteropus alecto. Sci. Rep. 2016, 6, 37796. [CrossRef]

73. Periasamy, P.; Hutchinson, PE; Chen, J.; Bonne, I.; Hameed, SSS; Selvam, P.; Hei, YY; Fink, K.; Irving, AT; Dutertre, C.-A.; et al. Studii asupra celulelor B la vulpea zburătoare neagră care mănâncă fructe (Pteropus alecto). Față. Imunol. 2019, 10, 489. [CrossRef]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pavlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; CorralesAguilar, E.; Schwemmle, M.; et al. Mutațiile specifice ale proteinei PB2 ale virusului gripal A compensează lipsa antagonismului eficient de interferon al proteinei NS1 a virusurilor asemănătoare gripei A la lilieci. J. Virol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pavlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; CorralesAguilar, E.; Schwemmle, M.; et al. Mutațiile specifice ale proteinei PB2 ale virusului gripal A compensează lipsa antagonismului eficient de interferon al proteinei NS1 a virusurilor asemănătoare gripei A la lilieci. J. Virol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

76. Turkington, HL; Juozapaitis, M.; Tsolakos, N.; Corrales-Aguilar, E.; Schwemmle, M.; Hale, BG Divergență funcțională neașteptată a proteinelor NS1 ale virusului gripei liliecilor. J. Virol. 2018, 92, e02097-17. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, B.; Ma, J.; Liu, Q.; Bawa, B.; Wang, W.; Shabman, R.; Duff, M.; Lee, J.; Lang, Y.; Cao, N.; et al. Caracterizarea virusului gripal al liliecilor necultivabil folosind un virus sintetic replicativ. PLOS Pathog. 2014, 10, e1004420. [CrossRef] [PubMed]

78. Teeling, CE; Springer, MS; Madsen, O.; Bates, P.; O'Brien, SJ; Murphy, WJ O filogenie moleculară pentru lilieci luminează biogeografia și înregistrarea fosilelor. Science 2005, 307, 580–584. [CrossRef]