Editorial: Cercetare, dezvoltare și studii clinice pentru vaccinuri pe bază de peptide

De la eradicarea variolei până la răspunsul global la pandemia COVID-19, vaccinurile au reprezentat o piatră de temelie în lupta împotriva bolilor infecțioase la oameni și animale încă din secolul al XVIII-lea (1). Deși este puțin probabil ca vaccinurile împotriva COVID-19 să elimine boala în modul în care a făcut-o vaccinul împotriva variolei, ele s-au dovedit foarte eficiente în prevenirea decesului și a spitalizării, cu beneficii societale și economice enorme (2). Există acum un efort considerabil de cercetare investit în dezvoltarea succesului vaccinurilor profilactice în controlul bolilor infecțioase prin dezvoltarea de vaccinuri terapeutice pentru bolile cronice, cum ar fi inflamația și cancerul. Aceste abordări se bazează pe răspunsuri imune de reglare în jos sau de reglare în sus pentru tratamentul bolii inflamatorii și respectiv al cancerului, prin alegerea judicioasă a epitopilor, adjuvanților și modului de afișare la sistemul imunitar. Deși astfel de vaccinuri terapeutice s-au dovedit a fi promițătoare timpurii, nu sunt încă disponibile produse disponibile comercial.

Faceți clic pe beneficiile pentru sănătate ale cistanche

Există șase categorii de vaccinuri în uz sau în curs de dezvoltare: vaccinuri vii atenuate, vaccinuri inactivate, vaccinuri subunități, vaccinuri toxoide, vaccinuri pe bază de vectori virali și vaccinuri cu acid nucleic (ADN sau ARN) (3). În fiecare caz, există mai multe exemple de vaccinuri aprobate pentru uz uman. În ciuda diferitelor moduri de livrare a sarcinii antigenice în aceste șase clase, scopul lor comun este de a stimula unul sau toate următoarele tipuri de răspunsuri imune: 1) imunitatea înnăscută, 2) imunitatea anticorpilor (umoral) și 3) celulele T. imunitate.

Vaccinurile pe bază de peptide sunt un tip particular de vaccin subunitate caracterizat de obicei printr-un accent pe secvențe scurte care cuprind epitopi unici, produși în mod normal prin sinteză chimică. Vaccinurile cu peptide au mai multe avantaje, inclusiv răspunsuri imune mai bine definite și mai specifice; un profil bun de siguranță; fabricarea simplă și dezvoltarea relativ rapidă a medicamentului (4). Mai mult decât atât, secvențele vaccinurilor peptidice pot fi convertite în acizi nucleici, astfel încât acestea sunt ușor transformate în vaccinuri nucleice sau vaccinuri pe bază de vectori. Pentru a face vaccinurile cu peptide mai eficiente și mai potrivite pentru fabricarea industrială, sunt propuse noi forme de vaccinuri pe bază de peptide dincolo de un singur epitop și sinteza chimică, de exemplu, vaccinuri sintetice cu peptide lungi și vaccinuri cu peptide recombinate suprapuse (5-7).

În această colecție de unsprezece articole pentru Frontiers in Immunology, intitulată „Cercetare, dezvoltare și studii clinice pentru vaccinuri pe bază de peptide”, acoperim aspecte cheie ale dezvoltării vaccinului peptidic, inclusiv selecția epitopilor și designul vaccinului, metodele de conjugare și adjuvanți, echilibrul dintre anticorpi și Imunitatea celulelor T și proiectarea studiilor clinice.

PROIECTAREA VACCINURILOR PEPTIDE ŞI UTILIZAREA EPITOPURILOR

Punctul cheie de plecare pentru proiectarea vaccinurilor peptidice este alegerea epitopilor care stimulează imunitatea umorală și/sau a celulelor T. Există mai multe moduri de identificare a epitopilor.

Peptide sintetice suprapuse

Jiang şi colab. au folosit peptide sintetice suprapuse care acoperă secvența țintă ca bibliotecă pentru screening. În acest caz, au obținut antiseruri de la porci sau șoareci imunizați cu domeniul de legare a receptorului SARS-CoV-2 (RBD). Antiserurile au fost incubate cu peptide suprapuse care acoperă RBD pentru a le identifica pe cele care poartă epitopi de celule B. Autorii au arătat apoi că aceste peptide erau imunogene în sine și capabile să stimuleze anticorpii neutralizanți. Cu toate acestea, o avertizare evidentă în utilizarea acestei abordări cu peptide suprapuse este că va rata epitopii conformaționali non-secvențiali care pot juca un rol important în neutralizarea țintelor (8).

Algoritm de calculator/bază de date

Epitopii pot fi prezis de software de calculator. Gong și colab. și-au ales epitopii lor potențiali de celule T restricționați HLA-DR1, țintiți pentru TB din baza de date a epitopilor imunitari (IEDB, https://www.iedb.org/), pe care i-au validat apoi folosind un test ELISPOT. În loc să utilizeze peptidele reunite ca vaccin, ei au produs un poli-epitop recombinant în care peptidele relevante au fost unite printr-un linker flexibil (GGGGS). La șoarecii umanizați, vaccinul poli-epitop a generat o imunitate celulară puternică care a protejat șoarecii de infecția cu TBC. Avantajul evident al legării epitopilor în acest mod (față de utilizarea peptidelor reunite) este că există doar un singur produs, simplificând foarte mult controlul calității în timpul producției și conformarea cu reglementările.

Neoantigene: Secvențiere plus algoritm computerizat

Vaccinurile terapeutice împotriva cancerului depind de identificarea neoantigenelor specifice tumorii care pot fi vizate cu vaccinuri pe bază de peptide. Chen şi colab. a combinat secvențierea de generație următoare (NGS) cu bioinformatică și algoritmi de predicție a epitopilor pentru a proiecta vaccinuri peptidice personalizate. Vaccinurile concepute în acest fel au fost testate pe șapte pacienți cu cancer pancreatic cu rezultate promițătoare (vezi secțiunea de studii clinice de mai jos).

Agenti patogeni procesati

O abordare nouă de cartografiere a epitopilor este descrisă de D'haeseleer et al. Autorii au obținut antiseruri de la șoareci care au fost imunizați cu un agent patogen. Antiserurile au fost conjugate în granule care au fost incubate cu agentul patogen tripsinizat ca bibliotecă de peptide. Peptidele reținute de perle au fost ulterior eluate și identificate prin spectroscopie de masă. Ei au validat epitopi identificați în acest fel pentru doi agenți patogeni bacterieni (Francisella tularensis și Burkholderia pseudomallei) și au arătat că sunt imunogeni. Interesant, ei au comparat abordarea lor cu cea a cartografierii epitopilor bazate pe computer și au descoperit că a fost mai eficientă la identificarea epitopilor validați experimental, chiar dacă unii epitopi selectați de computer au dat scoruri mai mari în siliciu. Cu toate acestea, o limitare necesară a abordării este că va rata epitopii care poartă un situs de clivaj triptic.

Peptide suprapuse recombinante

Zhang şi colab. au folosit peptide suprapuse recombinante (ROP) din papilomavirusul uman (HPV) tip 16 E7 (ROP-HPV16-E7) ca agent de stimulare a celulelor T. Peptidele suprapuse evită problema limită și, prin urmare, trebuie să conțină toți epitopii de celule T posibili pentru diferite fenotipuri MHC. Ca rezultat, ele stimulează imunitatea largă a celulelor T în mod promiscuu. Întrucât ROP-urile sunt făcute ca un singur produs proteic în E.coli, ele beneficiază de un proces de fabricație simplu și oferă o cale relativ simplă de la dezvoltarea preclinică la aprobarea de reglementare.

CONJUGAREA ȘI AJUVANTUL VACCINURILOR PEPTIDE

În plus față de epitopii capabili să stimuleze celulele B, CD4 plus și CD8 plus celulele T, vaccinurile cu peptide au nevoie de adjuvanți puternici pentru a stimula imunitatea înnăscută. Rossi și colab. descrie rezultatele cu vaccinuri bazate pe peptidă care pătrunde celulele purtătoare de HPV sau epitopi de celule T de ovalbumină (OVA) combinate cu un stimulator al agonistului genei interferon-gamma (STINGa) ca adjuvant pentru a provoca un răspuns inflamator înnăscut puternic. Această strategie a stimulat atât răspunsurile celulelor T CD8 plus cât și Th1 CD4 plus în timp ce a inhibat răspunsul Treg. Vaccinul a fost eficient în prelungirea supraviețuirii la șoarecii inoculați cu tumori TC-1.

Calzas și colab. descrieți o formulare de vaccin care conține antigene slabe, dar conservate de la virusul gripal, combinate cu un nanoring care cuprinde elemente din virusul sincițial respirator. Această „nanoring” stimulează imunitatea înnăscută – posibil prin TLR5. Vaccinul este administrat pe calea mucoasei și a indus răspunsuri imune umorale și celulare puternice. Vaccinul a protejat șoarecii (dar nu și puii) de provocări virale.

STUDII CLINICE ALE VACCINURILOR PEPTIDE

Trei dintre articolele de mai sus au implicat studii clinice. Două dintre acestea s-au adresat infecției cu HPV și ambele arată importanța imunității celulelor T în recuperare și clearance-ul viral. Shibata și colab. descrieți în detaliu un caz care a apărut din studiul clinic de fază I al vaccinului lor peptidic (PepCan). Pacienta, care avea o leziune intraepitelială scuamoasă cervicală de grad înalt, a primit patru doze de vaccin peptidic la intervale de 4-săptămâni. În timp ce nivelurile de citokine Treg și Th2 au rămas neschimbate, nivelurile de citokine Th1 au fost îmbunătățite semnificativ. La douăsprezece săptămâni (sfârșitul urmăririi), leziunea intraepitelială a dispărut complet, potențial datorită acestui răspuns sporit al celulelor T. Mai mult decât atât, folosind secvențierea cu o singură celulă, autorii au arătat o expansiune specifică a celulelor CD3 plus T clonală sistemic și la locul leziunii.

În al doilea studiu de cohortă clinic legat de HPV, Zhang și colab. a urmărit 131 de pacienți infectați cu HPV16-pentru 12 luni și a constatat că imunitatea celulelor T specifică HPV este importantă pentru eliminarea virală.

În raportul final al studiului clinic, Chen și colab. a investigat siguranța și imunogenitatea unui vaccin pe bază de neoantigen la șapte pacienți cu cancer pancreatic. Autorii au arătat că vaccinul a fost sigur și a indus atât răspunsuri CD4 plus cât și CD8 plus celulelor T. Un pacient care a prezentat o expansiune semnificativă a unei clone de celule T reactive a supraviețuit timp de 21 de luni, cu mult mai mult decât media preconizată de 6-lună pentru pacienții cu acest stadiu al bolii.

CONCLUZIE

Vaccinurile împotriva bolilor infecțioase s-au dovedit până în prezent mult mai de succes decât vaccinurile împotriva cancerului, în esență pentru că agenții patogeni sunt non-auto și prezintă o țintă imunologică mult mai mare care stimulează imunitatea înnăscută, umorală și celulară puternică. Cu toate acestea, s-au făcut progrese semnificative în identificarea altor antigene decât agenții patogeni străini, de exemplu, neoantigene și antigene asociate tumorilor (TAA) care pot fi exploatate prin tehnologia vaccinului, în special folosind vaccinuri peptidice. Aceste progrese, împreună cu evoluțiile recente în aplicarea clinică a agenților IO, oferă perspectiva unor terapii combinate personalizate care ar putea fi transformatoare în tratamentul multor tipuri de cancer.

Rețineți că articolele de cercetare colectate pe această temă de cercetare sunt concentrate în mare măsură pe proiectarea vaccinurilor peptidice. Pentru o perspectivă de frontieră asupra vaccinurilor peptidice, în special a vaccinurilor cu peptide canceroase, a se vedea articolul de revizuire al lui Stephens și colab.

CONTRIBUȚII AUTORULUI

SJ, MG și XNX au redactat acest articol. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

FINANȚAREA

Innovate UK finanțează SJ, numerele de grant 104992 și 133783 și prin granturi de la CBI și Oxford Vacmedix UK, Ltd. MG este susținută de programul național chinez de finanțare a științelor naturale (81771221, 81870967 și 82071384). Finanțatorii nu au fost implicați în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor, scrierea acestui articol sau decizia de a-l trimite spre publicare.

Conflict de interese:

SJ și XNX sunt fondatori sau consultanți ai Oxford Vacmedix UK Ltd, care dezvoltă vaccinuri pe bază de peptide.

Autorul rămas declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului:

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

For more information:1950477648nn@gmail.com