Efectul și mecanismul verbascozidei în tratamentul bolilor neurodegenerative

Pentru mai multe informatii. vă rog contactați:tina.xiang@wecistanche.com

Abstract: Verbascozid este ingredientul activ al ierburilor chinezești precum Rehmannia glutinosa,Cistanchedeserticola și Forsythia. Studiile au arătat că verbascozidul poate antagoniza neurotoxicitatea mediată de ionii de amiloid, glutamat și peroxinitrit prin transducția semnalului Nrf2, ERK și PI3K/Akt și inhibă apoptoza căii mitocondriale; prin transducția semnalului NF-κB și TAK-1/JNK/AP{-1 reglează funcția imună, inhibă inflamația; reglează de asemenea autofagia. Verbasin a arătat o promisiune terapeutică înBoala Alzheimerșiboala Parkinson.

Cuvinte cheie: Verbasin; Boala Alzheimer; boala Parkinson

Verbascozid(Verbascoside/Acteoside), alias ergosterozid, Verbasin, aparține glicozidelor fenilpropanoide. Studiile au arătat că cinci specii de Rehmannia glutinosa, frunza Rehmannia glutinosa, frunza Lithoptera lima, Cistanche deserticola, Forsythia suspans și floarea Sycamore conțin diferite cantități de verbascozidă, printre care frunza Rehmannia glutinosa are cel mai mare conținut. Din punct de vedere medicinal, Rehmannia glutinosa și Cistanche deserticola sunt cele mai frecvent utilizate medicamente chinezești care conțin verbasin și sunt utilizate pe scară largă în practica clinică.Verbasinare diverse funcții fiziologice, cum ar fi antioxidant, răspuns antiinflamator, neuroprotecție, reglare imunitară, antitumoral și vindecarea rănilor. Mecanismul verbascozidei în tratamentul bolilor neurodegenerative comuneBoala Alzheimersi se introduce boala Parkinson.

Faceți clic pentru a afla mai multe informații despre produse.

1 Efectul farmacologic al Verbasinului

1. 1 Stresul antioxidant, antagonizează neurotoxicitatea, inhibă apoptoza neuronală

1. 1. 1 Reglarea ascendentă a hemului HO-1 prin căile Nrf2, ERK și PI3K/Akt

Oxigenaza-1 (HO-1) este enzima limitatoare de viteză în procesul de catabolism al hemului, catalizând conversia hemului în biliverdină, monoxid de carbon și fier liber și transformând substanțele de mai sus în bilirubină în formează protecția endogenă Substanțele sunt factori cheie în răspunsul la deteriorarea oxidativă. Studiile au arătat că HO-1 are un efect neuroprotector asupra daunelor neuronale induse de stresul oxidativ. Prin studii experimentale, HONG et al. a constatat că expresia proteinei HO-1 a fost crescută într-o manieră dependentă de timp și dependentă de concentrație după tratamentul celulelor PC12 cu verbasin. Studiile in vivo au arătat că verbasin a indus expresia proteinei HO-1 la șobolanii SD, iar mecanismul s-a datorat în principal activării Nrf2 de către verbasin. factor de transcripție și reglează expresia HO-1 prin căile ERK și PI3K/Akt. Printre acestea, majoritatea genelor care codifică faza II de detoxifiere și enzime antioxidante au o secvență ARE în regiunea lor promotoare, iar Nrf2 este un factor de transcripție important care reglează expresia genei HO-1 condusă de ARE, iar produsul său de expresie este superoxid dismutaza (SOD), catalaza și alte enzime antioxidante și sistemul de reducere a GSH sunt implicate în reglarea stresului oxidativ din organism; ERK și Akt sunt ambele enzime majore de conversie a semnalului implicate în protecția celulelor împotriva stresului oxidativ. Prin urmare, acest studiu consideră căVerbasineste un activator al Nrf2 și un inductor al expresiei HO-1 și joacă un rol antioxidant și de atenuare a neurotoxicității prin reglarea în sus a HO-1.

1. 1. 2 Inhibarea apoptozei căii mitocondriale

Speciile reactive de oxigen (ROS) sunt produse de reducere cu un singur electron ai unei clase de oxigen din organism. Ele sunt produse de fagocite din organism prin mecanismul de explozie respiratorie atunci când sunt stimulate și sunt principalii mediatori pentru ca fagocite să joace fagocitoză și ucidere. Cu toate acestea, dacă apare o anomalie în organism, speciile reactive de oxigen își pierd echilibrul și se acumulează, ceea ce va provoca daune oxidative. ROS poate fi generat în mitocondrii, ducând la atacul radicalilor liberi al fosfolipidelor membranei și la o scădere a potențialului membranei mitocondriale (MMP), ducând la eliberarea proteinei intermembranare citocrom c din mitocondrii și, în cele din urmă, la activarea Caspazei-3. Creșterea lui Bax, un membru al familiei Bcl-2, și translocarea acestuia în membrana mitocondrială joacă un rol cheie în calea apoptozei mitocondriale. După translocarea în membrana mitocondrială, Bax poate homodimeriza și activa caspazele terminale prin modificarea funcției mitocondriale, ducând la eliberarea de factori pro-apoptotici în citoplasmă. Bcl-2 a inhibat depolarizarea mitocondrială și producția de ROS, în timp ce Bax a indus depolarizarea mitocondrială și producția de ROS. Bax și Bcl-2 sunt legate de procesul de apoptoză indus de agenții generatori de ROS, cum ar fi A 25-35. Studiile au arătat că Verbasin inhibă creșterea ROS intracelular și joacă un rol antioxidant; în același timp, reduce raportul Bax/Bcl-2, deoarece eliberarea citocromului c în mitocondrii declanșează activarea caspazei, blocarea acestui pas cheie va interfera cu programul de moarte celulară, salvând astfel neuronii pe moarte. Studiul a mai arătat că verbascozidul a atenuat disfuncția mitocondrială indusă de A 25-35-, care a protejat celulele SHSY5Y de neurotoxicitatea A 25-35. În plus, unele studii au arătat că verbasin are un efect neuroprotector semnificativ asupra apoptozei induse de disfuncția mitocondrială indusă de MPP plus în celulele PC12, care este legată de captarea radicalilor liberi, inhibarea reducerii potențialului membranei mitocondriale și protejarea împotriva stresului oxidativ. daune toxice induse. legate de.

1. 1. 3 Prin inhibarea afluxului de calciu indus de glutamat, reducând producția de NO

Glutamatul este principalul neurotransmițător excitator din sistemul nervos central, care este implicat în transmiterea sinaptică și este legat de plasticitatea neuronală, de învățare și de memorie. Dar supraactivarea cauzează neurotoxicitate mediată de glutamat, care joacă un rol cheie într-o varietate de boli neurodegenerative. Excitotoxicitatea indusă de glutamat este caracterizată prin afluxul rapid de ioni de calciu în exces, urmat de activarea unei varietăți de enzime, inclusiv NOS, care produce exces de NO prin creșterea formării de ROS, rezultând neurotoxicitate. Deoarece pierderea homeostaziei ionilor de calciu poate provoca depolarizarea mitocondrială, potențialul de membrană al membranei mitocondriale interioare poate fi disipat, deschizând astfel porul de tranziție a permeabilității mitocondriale, ducând la trecerea citocromului C, a factorului care induce apoptoza și a altor substanțe, deci glutamatul cauze Afluxul de ioni de calciu poate produce daune oxidative și efecte pro-apoptotice. Studiile au arătat că verbascozidul menține potențialul mitocondrial prin reducerea influxului de calciu indus de glutamat, îmbunătățind sistemul de apărare antioxidantă împotriva neurotoxicității.

1. 1. 4 Inhibarea hiperactivării mitocondriale induse de ONOO--

ONOO- (peroxinitrit) este produs prin reacția rapidă a anionului superoxid (O2-) și a oxidului nitric (NO) generat de activarea NOPH oxidazei și respectiv iNOS, în comparație cu speciile reactive de oxigen și speciile reactive de azot, ONOO- au o penetrare membranară mai puternică și o citotoxicitate mai mare la nivelul SNC [10]. Proteina 1 legată de dinamică (Drp1) este un mediator mitotic important, ONOO- poate media modificarea nitrației și asamblarea Drp1, poate promova recrutarea mitocondrială și activarea mitotică și crește permeabilitatea membranei mitocondriale, astfel încât mitocondriile sunt principalele ținte ale ONOO-. Într-un studiu experimental care a folosit verbascozida pentru a trata șoarecii model de scleroză multiplă, cercetătorii au descoperit că verbascozidul a redus producția de ONOO, iNOS reglat în jos și expresia NADPH oxidazei și a inhibat fagocitoza în exces mediată de ONOO. , protecția celulelor neuronale de citotoxicitatea de nitrificare suprimă apoptoza neuronală și deteriorarea mitocondrială în măduva spinării la șoarece.

1. 2 Reglează funcția imunitară

1. 2. 1 Inhibarea activării NF-kB

NF-kB (imbunătățirea lanțului ușor al celulelor B activate de factor nuclear κ) este un factor important de transcripție nucleară intracelulară, care participă la răspunsul inflamator al organismului și la răspunsul imunitar și reglează apoptoza și răspunsul la stres. , a căror hiperactivare este asociată cu o varietate de modificări inflamatorii. Interleukina-32 (IL{-32) este o citokină proinflamatoare care poate induce macrofagele să producă o cantitate mare de factor de necroză tumorală, care este strâns legat de apariția inflamației cronice și a tumorilor. Studiile au arătat că IL-32 induce celulele precursoare de osteoclaste să degradeze IκB într-o manieră dependentă de timp, activează calea NF-kB, afectează eliberarea diferitelor citokine și factori de adeziune și produce efecte antiinflamatorii. Mecanismul principal este că IL-32 stimulează domeniile 1 și 2 de oligomerizare a nucleotidelor, activând astfel proteina 2/RICK/CARDI-AK care interacționează cu receptorul serină/treonin kinazei, ducând la activarea NF-kB. În ultimii ani, studii străine au arătat că verbascozidul inhibă expresia unei serii de factori proinflamatori (cum ar fi IL-1, IL{-6 și TNF-) prin blocarea IL-32 și blocând calea NF-kB, inhibând astfel expresia citokinelor proinflamatorii. Activarea celulelor asemănătoare macrofagelor joacă un rol antiinflamator. În plus față de IL-32, TLR4 (receptorul Toll-like 4) activează neutrofilele prin calea NF-kB și crește producția de citokine proinflamatorii. Într-un studiu experimental al hemoragiei intracerebrale, am descoperit că prin inhibarea semnalizării TLR4, verbascozidul a inhibat activarea microglială într-un sistem de co-cultură și într-un model de șoarece de ICH, reducând astfel toxicitatea inflamatorie neuronală.

1. 2. 1 Inhibați activarea căii de semnalizare TAK-1/JNK/AP-1

Factorul de creștere transformator b-activat kinaza-1 (TAK-1) este un membru al familiei protein kinazei activate de mitogen (MAPK), care a devenit un regulator cheie al semnalului activat AP-1- cascade de transducție. Mai multe linii de dovezi susțin activarea moleculelor proinflamatorii, cum ar fi lipopolizaharidele bacteriene prin TAK-1, pentru a activa diferite proteine ​​kinaze, inclusiv p38, JNK, IKK-b și PKB/Akt. În plus, a fost raportată și activarea factorului de transcripție AP-1 în fosforilarea MAPK. Aceste căi de semnalizare intracelulară care controlează expresia genelor înrudite pot media răspunsul inflamator. Faza proteinei tirozin fosfat (SHP-1) este un regulator negativ important al expresiei genelor inflamatorii în sistemul imunitar și sistemul nervos central. SHP-1 produce funcții antiinflamatorii prin promovarea supraviețuirii macrofagelor. În plus, SHP-1 este un regulator negativ important al mai multor kinaze, cum ar fi ERK1/ERK2 MAPK, p38 MAPK și JNK, care joacă un rol în producția de oxid nitric indusă de IFN și/sau LPS. S-a demonstrat că verbascozidul poate preveni și inactiva fosforilarea TAK1 cauzată de lipopolizaharide, ducând la o scădere semnificativă a nivelului proteinei JNK, ducând la inactivarea factorului de transcripție AP-1. Cercetătorii au redus la tăcere gena care codifică proteina SHP-1 și au arătat că pierderea sa transcripțională este asociată cu fosforilarea sistemului TAK{-1/JNK, rezultând o expresie îmbunătățită a AP{-1, sugerând că efectul inhibitor al verbascozidei este dependent de SHP-1. În general, verbascozidul a atenuat activarea căii de semnalizare TAK-1/JNK/AP{-1 prin creșterea fosforilării SHP1 și a exercitat un efect antiinflamator.

1. 3 Inhibarea toxicității amiloidului

Amiloidul (A) este o polipeptidă care conține 39 până la 43 de aminoacizi produși prin proteoliza proteinei precursoare de amiloid (APP) de către - și -secretază. în sânge și lichid cefalorahidian. Dacă A se acumulează prea mult, acesta poate fi depus în țesutul cerebral pentru a forma plăci senile, care este unul dintre principalii markeri patologici ai bolii Alzheimer. Printre acestea, A 1-42 are o toxicitate mai puternică și este o proteină cheie în patogeneza AD. Injectarea intracerebrală de A 1-42 la șobolanii AD poate cauza tulburări de memorie, modificări morfologice în țesutul cerebral și include sistemele nervoase colinergice și monoamine. degenerare neuronală. Cercetările lui Hu Hangjing au descoperit că verbasinul poate rezista leziunilor sinaptice și apoptozei neuronale cauzate de depunerea A 1-42 prin creșterea expresiei SHY (o proteină care reglează eliberarea neurotransmițătorilor) în neuronii din creier. Studii străine au descoperit că, în modelele animale asemănătoare AD, mecanismul prin care injectarea A 1-42 în ventriculul lateral duce la afectarea memoriei este strâns legat de depunerea A și de reacțiile în cascadă ulterioare, cum ar fi disfuncția colinergică centrală, inclusiv scăderea Nivelurile ACh și AChE. activitatea este suprareglementată. Verbasin în 2. 5 până la 5. La 0 mg/kg, nivelul de ACh din hipocamp poate fi crescut, iar reglarea în sus a activității AChE în hipocamp poate fi inhibată, dar numai în 5,5. La 0 mg/kg, poate reduce depunerea de A și poate inversa perturbarea nivelului de Ach cortical la șobolanii perfuzați A 1-42. Alte studii au arătat că verbasin inhibă agregarea A 42 într-o manieră dependentă de doză, iar partea catecol a moleculei sale joacă un rol cheie în această activitate inhibitoare.

1.4 Reglarea autofagiei

Ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) este o serină/treonin-protein kinază conservată care reglează inițierea translației proteinelor. Este implicat în transducția semnalului în căi multiple de semnalizare, inclusiv transcripția genelor, biosinteza ribozomilor, inițierea translației proteinelor, autofagia și apoptoza. Autofagia este un mod programat de moarte celulară. Autofagia moderată poate menține homeostazia celulară și poate răspunde la stimuli externi, în timp ce autofagia excesivă poate deteriora organele și structurile celulare, provocând modificări funcționale anormale. Stresul oxidativ produce un număr mare de specii reactive de oxigen și azot reactiv, care pot inhiba calea de semnalizare mTOR, ducând la blocarea traducerii ARNm corespunzătoare și a expresiei proteinei. Cu toate acestea, unele studii au arătat că verbascozidul poate reduce formarea autofagozomilor și poate crește, de asemenea, expresia markerilor de autofagie, cum ar fi Beclin-1, LC3-II și P62 pentru a activa calea mTOR atunci când organismul este stimulat de ischemie externă și hipoxie. , ceea ce indică faptul că verbasinul nu poate doar să inhibe activarea excesivă a autofagiei, ci și să mențină o anumită activitate de autofagie și să joace un rol în protejarea neuronilor prin reglarea echilibrului autofagiei.

2 Verascozide în tratamentul bolilor neurodegenerative

2. 1 Boala Alzheimer

Boala Alzheimer (AD) este cea mai frecventă boală neurodegenerativă progresivă, caracterizată prin tulburări de comportament, cum ar fi disfuncții cognitive și pierderi neuronale, plăci senile și încurcături neurofibrilare. modificări patologice ganglionare. cunoașterea pacienților cu AD

Disfuncția și tulburările neurotransmițătorilor sunt strâns legate de cascada amiloidului, oligomerizarea amiloidului și citotoxicitatea amiloidului. Există mulți factori implicați în mecanismul patologic al AD, inclusiv cascada amiloid A, hiperfosforilarea proteinei Tau, stresul oxidativ și cascada inflamatorie. Conform cercetărilor existente, principalele modele celulare utilizate pentru tratamentul bolii Alzheimer prin verbasin sunt celulele PC12 și celulele SH-SY5Y, iar modelele animale sunt modelul de șobolan AD perfuzat cu A 1-42, d-galactoză și scopolamină. soareci cu demență Model și inducere combinată cu AlCl3

model de îmbătrânire ghidată de șoarece [30]. Mecanismul său terapeutic poate fi rezumat după cum urmează: ①Reducerea depunerilor de A, îmbunătățirea depunerilor de A în creierul pacienților cu AD și îmbunătățirea activității sinaptice normale dintre neuronii blocați de depunerea A. ②Reduce producția de ROS mediată de A, reglează calea de semnalizare a apoptozei prin familia Bcl-2, citocromul c și caspaza-3, protejează celulele nervoase de deteriorarea oxidativă și reduce apoptoza. (3) In vitro, participă la efectul neuroprotector împotriva neurotoxicității A prin activarea căilor de semnalizare ERK și PI3 K/Akt și provocând simultan translocarea nucleară a Nrf2 pentru a crește expresia HO-1. ④ A crescut semnificativ neuronii hipocampali și corpurile Nissl, a scurtat latența de răspuns a șoarecilor model AD și a redus numărul de erori pentru a atenua afectarea memoriei.

2. 2 boala Parkinson

boala Parkinson(PD) este a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă caracterizată prin manifestări clinice cum ar fi tremor de repaus, bradikinezie, miotonie, tulburări posturale de mers și neuroni dopaminergici nigrostriatali. Degenerarea, agregarea -sinucleinei și alte modificări patologice. Degenerarea masivă a neuronilor dopaminergici determină o reglare în jos a MAP2 și creșterea caspazei-3, iar aceste modificări pot duce la depolarizarea mitocondrială și pot agrava apoptoza neuronului dopaminergic. În plus, modificările în expresia tirozinhidroxilazei în sistemul nigrostriatal sunt strâns legate de apariția și dezvoltarea bolii Parkinson. Conform cercetărilor existente, principalele modele animale utilizate pentru tratamentul PD cu verbasin sunt șobolanii PD induși de rotenonă și modelele de leziuni ale nervilor pește-zebră induse de 6-hidroxidopamină ({6-OHDA). Mecanismul său terapeutic poate fi rezumat la următoarele aspecte: 1) Prin pătrunderea în bariera hematoencefalică, activarea căii Nrf2-ARE, creșterea activității SOD, CAT, GSH-Px și a altor substanțe antioxidante și reducerea conținutului de MDA pentru a exercita activități de detoxifiere și neuroprotectoare. ②Reduceți -sinucleina, reduceți expresia acesteia prin combinarea cu caspaza-3, creșteți expresia MAP2 și protejați celulele neuronale deteriorate de MPP plus și glutamat. ③ A crescut semnificativ expresia ARNm și a proteinei tirozinhidroxilazei (TH), iar numărul de neuroni imunoreactivi tirozin hidroxilazei a redus pierderea expresiei TH în substanța nigra in vivo și a blocat 6-OHDA in vivo. Neuronii dopaminergici deteriorați de substanță neagră mor.

3 Concluzie

boli neurodegenerative comune,Boala Alzheimer, șiboala Parkinson, ambele apar în stadiul târziu al disfuncției cognitive, ceea ce aduce o povară grea multor indivizi și familii. Odată cu dezvoltarea medicinei, cercetarea oamenilor asupra bolilor neurodegenerative a continuat să se aprofundeze, iar tratamentul multicanal și multi-țintit a fost folosit pentru a îmbunătăți simptomele pacienților cu boli neurodegenerative. Glicozidul verbal este ingredientul activ al Rehmannia glutinosa,Cistanche, Forsythia și alte medicamente tradiționale chinezești. Antagonizează neurotoxicitatea mediată de ionii de amiloid, glutamat și peroxinitrit prin transducția semnalului, cum ar fi Nrf2, ERK și PI3K/Akt. Inhibă apoptoza căii mitocondriale; reglează funcția imună și inhibă inflamația prin transducția semnalului NF-kB și TAK-1/JNK/AP-1; reglează de asemenea autofagia. Prin urmare, verbascozidul prezintă perspective terapeutice bune în boala Alzheimer și boala Parkinson și este o clasă de medicamente cu potențial de dezvoltare.