Efectele receptorilor L-argininei și adrenergici asupra reglării funcțiilor renale

Pentru mai multe informatii. vă rog contactațitina.xiang@wecistanche.com

REZUMAT: Rinichiul este unul dintre organele importante ale corpului. Cu atât funcții excretoare, cât și endocrine, joacă un rol vital în reglarea stării fiziologice normale. Ca precursor al sintezei de oxid nitric (NO) în zit, L-arginina este implicată în semnalizarea intracelulară și intercelulară prin NO, un factor vasoactiv joacă astfel un rol cheie în menținerea funcțiilor fiziologice normale ale rinichilor. Receptorul alfa-adrenergic (,-AR) mediază nervii simpatici pentru a regla inima, vasele de sânge și sistemul nervos al corpului. Q-AR distribuit în mușchiul neted vascular mediază în principal vasoconstricția. Reactivitatea ,-AR la agoniştii adrenergici scade la modelele de şobolan de insuficienţă renală, diabet, hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă, care afectează starea hemodinamică şi tonusul vascular al rinichiului. Aici analizăm căile prin care

L-arginina îmbunătățește capacitatea de răspuns a y-AR la agoniştii săi prin elucidarea modului de acțiune f NO/;-AR și a efectelor acestora asupra funcțiilor renale.

Cuvinte cheie: L-arginina; oxindol nitric; -receptor adrenergic; rinichi

Fiind o țară cu cea mai mare populație din lume, odată cu îmbătrânirea populației, prevalența bolilor cronice este din ce în ce mai mare, printre careboală cronică de rinichia ajuns la 10,8%, care este unul dintre „ucigașii invizibili” care amenință serios sănătatea publică. În ultimii ani, cercetările asuprafunctie renalaa atras multă atenție, în special cercetările privind prevenirea și tratamentul bolilor renale, iar îmbunătățirea funcției renale este deosebit de importantă. L-arginina este cel mai abundent purtător de azot în proteinele țesutului organismului și este precursorul sintezei poliaminelor și oxidului de azot (oxid de azot, NO) și a altor molecule foarte active din organism. NO este o moleculă semnal de gaz endogen importantă, care poate fi eliberată de neuroni și poate fi, de asemenea, produsă de celulele tisulare ale unor organe precum inima, creierul,ficat, rinichi și tractul gastrointestinal. Este implicat încardiovascular, nervos șisisteme imunitarea corpului. Joacă un rol important într-o varietate de procese fiziologice și patologice. Studiile au arătat că NO este esențial pentru reglarea funcției renale. , Receptorii adrenergici ( receptor -adrenergic, , -AR) sunt larg distribuiti în diferite celule ale țesuturilor din organism și sunt implicați în reglarea glicogenolizei, vasoconstricției, inotropiei cardiace și a altor efecte fiziologice. Studiile au arătat că apariția hipertensiunii arteriale, a hipertrofiei ventriculare stângi (LVH) și a bolilor de rinichi sunt legate de lipsa de NO din organism, iar L-arginina exogenă are un efect pozitiv asupra ameliorării acestor boli. Reactivitatea ;-AR la agoniştii adrenergici a fost redusă semnificativ la şobolanii cu insuficienţă renală şi LVH comparativ cu şobolanii sănătoşi. Recent, Ahmad et al. au arătat că precursorii exogeni de NO pot regla în sus calea endotelială a oxidului nitric sintaza (eNOS)/NO/ciclic guanozin momo-fosfat (cGMP) la șobolanii LVH și reactivitatea ,-AR, dezvăluind pentru prima dată că există o interacțiune între q;-AR și precursori NO, dar modul de acțiune dintre cei doi și efectele lor asupra reglării funcției renale nu sunt încă clare. Prin urmare, acest articol trece în revistă rolurile L-argininei și ;-AR în reglarea funcției renale, cu scopul de a oferi materiale de referință pentru practica clinică.

Faceți clic pentru a afla beneficiile extractului de cistanche tubulosa

Generarea de NO și reglarea funcției renale

Producerea L-argininei și NO Aminoacidul esențial condiționat L-arginina este precursorul sintetic al diferitelor substanțe biologic active din organism. Organismul folosește L-arginina ca materie primă și completează sinteza NO endogen cu participarea oxigenului, a x-id sintazei azotice (NOS) și a unei cantități mici de coenzima II redusă (NADPH). În prezent, sunt cunoscute trei subtipuri de NOS: endotelial, neuronal și inductibil. Ca factor de relaxare endotelială, celulele endoteliale nu numai că sintetizează și secretă continuu NO în starea bazală, dar eliberează și NO către mușchiul neted vascular atunci când sunt stimulate de acetilcolină, bradikinină, trombocite agregate și modificări ale stresului fluxului sanguin. O serie de acțiuni exercită efecte vasodilatatoare. Există două moduri principale de acțiune ale NO. Una este calea dependentă de cGMP. NO produs de celulele endoteliale difuzează către celulele musculare netede vasculare și activează guanilat ciclaza solubilă (sGC), care catalizează guanozin ciclaza. Trifosfatul este convertit în cGMP, iar protein kinaza G este activată sub stimularea cGMP și acționează asupra diferitelor proteine ​​țintă pentru a fosforila, participând astfel la vasodilatație și la activarea neutrofilelor și așa mai departe. Cealaltă este calea independentă de cGMP, adică NO adaugă direct o grupare nitrozo la reziduul de cisteină al proteinei țintă prin S-nitrozilare pentru a regla funcția proteinei țintă.

Efectul NO asupra reglarii funcției renale Ca factor vasodilatator important în organism, NO poate regla tensiunea vasculară și fluxul sanguin prin relaxarea mușchilor netezi vasculari, inhibarea proliferării celulelor musculare netede, inhibarea agregării trombocitelor și activarea leucocitelor, afectând sistemul vascular. remodelare și vasodilatație. Efectul NO asupra reglarii functiei renale este foarte important. De exemplu, NO poate regla funcția tubului contort proximal al rinichiului, poate afecta reabsorbția Na* și a apei și poate menține echilibrul de apă și sare. Podocitele sunt principalul tip de celule care constituie stratul visceral al capsulei renale și o parte importantă a barierei de filtrare glomerulară. NO catalizat de eNOS are un anumit efect protector asupra podocitelor glomerulare. Bachmann şi colab. a studiat expresia eNOS în rinichi prin imunohistochimie și alte metode experimentale și a constatat că proteina eNOS a fost distribuită în principal în celulele endoteliale ale arteriolelor aferente și eferente, capilare glomerulare, artere intrarenale și vase mici medulare drepte, propriul și produs NO poate îmbunătăți. rezistența vaselor de sânge renale, participă la reglarea fluxului sanguin renal și a perfuziei sângelui medular renal, afectează rata de filtrare glomerulară, reglează activitatea nervului simpatic renal și inhibă aderența și agregarea trombocitelor în timpul inflamației. Deficiența de NO este frecventă în bolile renale, cum ar fi deficiența de NO poate afecta excreția renală de sodiu, elasticitatea vasculaturii renale și reabsorbția și excreția renală. În plus, remodelarea matricei renale va duce în cele din urmă la leziuni renale. Producția de matrice și acumularea acesteia în rinichi sunt legate de lipsa de NO in vivo. NO este implicat și în procesul patologic al glomerulosclerozei.

Exprimarea -AR și reglarea funcției renale

Structura și distribuția -AR -AR este un receptor cuplat cu proteina G cu 7 structuri transmembranare, constând din 3 structuri de buclă intracelulare și 3 extracelulare, capătul său N-terminal este situat extracelular, iar capătul său C-terminal este situat în intracelular. Capătul C-terminal al lanțului peptidic și a doua și a treia buclă intracelulară au situsuri de legare pentru proteina G (proteina de legare a guanilatului), care poate genera transducția semnalului prin cuplarea cu proteina G. În 1985, Uniunea Internațională de Farmacologie a clasificat -AR în baza diferențelor de proprietăți farmacologice. -AR, u-AR și up-AR 3 subtipuri. ;-AR este distribuit pe scară largă în țesuturile și organele corpului, dintre care x-AR este distribuit în principal în creier, vasele de sânge, inimă, ficat, glanda suprarenală și canalele deferente, iar o mică parte este distribuită în prostată și rinichi; în comparație cu alte țesuturi, u-AR este în Distribuția a fost mai mare în creier și inimă, în timp ce up-AR a fost abundent doar în creier. Feng şi colab. a studiat rinichiul de șobolan ;-AR și a constatat că este cel mai abundent distribuit în cortexul renal, iar densitatea sa a scăzut de la cortexul renal la papila renală; densitățile u-AR și u-AR în rinichi au fost aproape aceleași în cortex și medular. În mod similar, cele trei subtipuri de -AR, ug-AR și up-AR au fost aproape egal distribuite în tubul contort proximal.

Rolul și modul -AR -AR pot participa la reglarea funcțională a țesuturilor și celulelor prin diferite căi. Ca receptor cuplat cu proteina G, -AR poate acționa prin intermediul celui de-al doilea sistem mesager, adică fosfolipaza C de pe membrana plasmatică este activată de proteina Gq/11 pentru a hidroliza molecula de fosfolipide fosfatidilinozitol difosfat la primele Două molecule mesager inozitol trifosfat și diacilglicerol. Trifosfatul de inozitol poate lega și deschide canalele ionice de calciu de pe reticulul endoplasmatic sau membrana tonoplastică pentru a elibera ionii interni de calciu; diacilglicerolul se poate lega și activa protein kinaza C pentru a provoca o serie de efecte. -AR activează, de asemenea, mulți alți efectori, inclusiv calea protein kinazei activată de mitogen, metabolismul ciclic al adenozin monofosfatului etc. În plus, ,-AR activează mitocondriile și reglează proliferarea și creșterea celulelor.

Reglarea funcției renale de către -AR Numeroase studii au arătat că NO are un efect reglator asupra funcției renale. Cu toate acestea, există puține studii care se concentrează pe reglarea ,-AR asupra funcției renale. Studiile au arătat că activarea anormală a ,-AR stimulează expresia factorului nuclear-kB pentru a induce inflamația, conducând la depunerea matricei extracelulare, fibroză tubulointerstițială renală și o altă remodelare a matricei renale și, în cele din urmă, la afectarea renală. Experimentele in vitro și in vivo au arătat că u și -AR joacă un rol semnificativ în vasoconstricția mediată de epinefrină atât în ​​starea normală, cât și în cea bolnavă, iar p-AR se poate sinergiza cu ;, -AR pentru a media vasoconstricția renală. , iar șobolanii hipertensivi au indus insuficiență renală pentru a crește funcția un-AR. Vasoconstricția renală mediată de ,-AR poate afecta perfuzia sângelui renal, reglarea hemodinamică etc. și este esențială pentru menținerea funcției renale normale. În stările de boală, cum ar fi insuficiența renală și hipertensiunea diabetică, receptivitatea ,-AR la agonişti este semnificativ atenuată, sugerând importanţa -AR în reglarea funcţiei renale.

L-arginina și calea -AR

Lee şi colab. a arătat că un aport exogen de L-arginină ar putea corecta hiperactivitatea cardiacă locală a norepinefrinei la șobolanii hipertensivi spontan prin reglarea în sus a căii NOS/sGC/cGMP. Studiile au arătat că creșterea stresului oxidativ renal și reglarea în jos a eNOS atenuează răspunsul la u-AR renal la șobolanii LVH. Reducerea perfuziei corticale renale bazale și a răspunsului vasoconstrictor -AR la șobolanii LVH este asociată cu reglarea în jos a căii eNOS/NO. Studiul lui Ahmad et al. a arătat că interacțiunea dintre precursorul exogen de NO și ,-AR a indicat că precursorul de NO ar putea regla în sus calea eNOS/NO/cGMP în rinichiul șobolanilor LVH și poate face u-AR, u-AR și p-AR să interacționeze cu reciproc. Reactivitate crescută la agonişti adrenergici.

Reglarea de către proteinele G În glomeruli, expresia eNOS este localizată în celulele endoteliale, în timp ce NOS neuronal este exprimat în principal în plăcile dense. NO produce vasodilatație într-o manieră dependentă de cGMP într-un model spațial specific, adică, NO difuzează în glomerul și activează SCC în celulele endoteliale pentru a crește nivelurile de cGMP, care activează în continuare protein kinaza G pentru a acționa prin fosforilarea proteinelor țintă. Rezultatele de mai sus sugerează că NO acționează prin reglarea în sus a nivelului celui de-al doilea mesager-cGMP într-o cale a proteinei G. Având în vedere că ,-AR acționează ca un receptor cuplat cu proteina G, modul său de acțiune de bază este prin intermediul sistemului al doilea mesager. . Prin urmare, precursorii NO pot regla răspunsul la ,-AR prin proteinele G.

Reglarea prin -arrestin -arrestin este o proteină adaptoare și o proteină reglatoare a transducției semnalului care este esențială în transducția semnalului legată de receptorul cuplat cu proteina G. În prezent, sunt considerați patru membri ai familiei arrestinei, arrestinul vizual (arrestin 1 și 4) și arrestin non-vizual (arrestin 2 și 3, cunoscut și sub numele de -arrestin 1 și 2). Ele sunt similare structural, conținând aproximativ 400 de resturi de aminoacizi, cu o structură spațială foarte conservată, cu două foi antiparalele, domeniile N-terminal și, respectiv, C-terminal. După ce receptorii cuplați cu proteina G sunt activați și fosforilați de către agoniști, aceștia pot fi recunoscuți de -arrestină și se pot lega de aceasta și inhibă cuplarea dintre proteinele G și receptori prin formarea unei piedici sterice, terminând sau slăbind astfel căile de semnalizare mediate de receptori. -arrestina nu numai că participă la internalizarea, desensibilizarea și degradarea receptorilor cuplați cu proteina G, dar acționează și ca o moleculă de semnalizare pentru a media transducția semnalului -AR. Mai recent, Hayashi et al. a arătat o legătură între -arrestină și ,-AR, prin care nitrozilarea unui nou situs al -arrestinului inhibă selectiv -arrestina însăși ca o cale mediată de molecule de semnalizare, propunând un mecanism general pentru transducția semnalului părtinită de -arrestină prin receptorii cuplați cu proteina G. . În același timp, Ozawa și colab. a arătat, de asemenea, legătura dintre NO, -arrestin și ;-AR, adică -arrestin interacționează cu o singură cisteină prin eNOS și este nitrozilată, iar S-Nitrozilarea și denitrarea sa dinamică modulează căile proteinei G induse de stimul. Ca și în cazul modului de acțiune independent de cGMP al NO, NO reglează sensibilitatea -AR la agonişti prin nitrozilarea -arrestinei.

În concluzie, rinichiul nu este doar organul excretor al organismului, ci și un important organ endocrin, care joacă un rol important în reglarea fiziologică normală a organismului. În ultimii ani, cercetările privind prevenirea și tratamentul bolilor renale și îmbunătățirea funcției renale au atras multă atenție. Ca factor vasodilatator, NO este esențial pentru menținerea funcției renale normale, în timp ce ,-AR este implicat în reglarea vasoconstricției renale, iar reducerea răspunsului său afectează direct sau indirect funcția renală. În această lucrare, prin discutarea funcției și modului de acțiune al NO și -AR, s-a analizat rolul și reglarea L-argininei și -AR în reglarea funcției renale și s-a clarificat faptul că precursorii de NO reglează în sus funcția renală. Calea NO/cGMP și face renale Calea de răspuns îmbunătățit la ,-AR oferă indicii pentru studiul mecanismului de progresie a bolii renale cronice și oferă o bază teoretică pentru studiul noilor medicamente vizate.