Lipocalină asociată cu gelatinază de neutrofile crescută este asociată cu severitatea leziunii renale și cu prognosticul nefavorabil al pacienților cu COVID-19--Partea a II-a

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Katherine Xu1 și colab

Faceți clic aici pentru a obține partea I a acestui articol

REZULTATE

Subiecți Am analizat probe de urină de la 444 de pacienți cu ED cuCOVID-19internat pentru îngrijire internată. Probele au fost colectate prospectiv la o oră mediană a zilei {{0}} (internare în spital, interval interquartil: 0-2 zile), în termen de 1 zi de la un rezultat pozitiv la SARS-CoV-2 testul la 70 la sută dintre pacienți (Figura 1). Cohorta a fost diversă în funcție de vârstă, sex, rasă, etnie (43,9% femei, 20,5% afro-americane, 54,1% latinx) și comorbidități preexistente (Tabelul 1). Au fost excluși din studiu 4 pacienți cu boală renală în stadiu terminal, iar 69 de pacienți aveau înregistrări SCr incomplete și au fost numiți „necunoscut” și analizați separat (Figura 1).

CISTANCHE POATE FI ANTI-BACTERIAN ȘI COVID-19

Asociația uNGAL cu AKI

Nivelurile uNGAL de admitere au fost crescute în rândul pacienților care au îndeplinit ulterior criteriile AKI bazate pe SCr (uNGAL: 267 - 301 vs. 96 -139 ng/ml, P <0.0{{13 }}01)="" și="" printre="" pacienții="" cu="" saki="" (cu="" durată="" de="" 72="" usd;="" saki;="" unngal:="" 332-="" 324="" vs.="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< {{2{0}="" }.0001)="" în="" comparație="" cu="" cei="" care="" nu="" aveau="" dovezi="" de="" aki="" (figura="" 2a,="" date="" transformate="" în="" log="" din="" figura="" suplimentară="" s1).="" nivelurile="" ungal="" au="" crescut="" treptat="" odată="" cu="" creșterea="" stadiului="" akin="" (p=""><0,0001) (figura="" 2b,="" date="" transformate="" în="" log="" din="" figura="" suplimentară="" s1).="" în="" mod="" similar,="" aria="" de="" sub="" curba="" caracteristicilor="" de="" funcționare="" a="" receptorului="" pentru="" ungal="" a="" crescut="" progresiv="" cu="" etapele="" akin="" mai="" mari="" (0,70-0,93;="" figura="" 2c).="" ungal="" a="" avut="" o="" specificitate="" de="" 80%="" și="" o="" sensibilitate="" de="" 75%="" pentru="" a="" diagnostica="" stadiul="" 2="" sau="" 3="" de="" akin="" la="" un="" nivel="" de="" limită="" de="" 150="" ng/ml="" (tabelele="" 2="" și="" 3).="" în="" schimb,="" s-a="" constatat="" că="" ungal="" are="" creșteri="" mai="" mici="" la="" pacienții="" care="" au="" prezentat="" aki="" tranzitorie="" (187="" -257="" vs.="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< 0,05)="" sau="" stadiul="" akin="" 1="" (162="" -="" 219="" vs.="" 96="" -139="" ng/ml,="" p="">< 0,01)="" în="" comparație="" cu="" cei="" fără="" creșterea="" scr="" (figura="" 2a="" și="" b).="" de="" fapt,="" ungal=""><150 ng/ml)="" had="" a="" negative="" predictive="" value="" of="" 95%="" (95%="" ci:="" 92%–97%)="" for="" the="" subsequent="" development="" of="" akin="" stages="" 2="" to="">

Asocierea uNGAL cu rezultatele primare a fost independentă de vârstă, sex, rasă, etnie, creatinina inițială și alte comorbidități și a fost, de asemenea, independentă de proteinuria măsurată în aceeași probă de urină (Tabelul suplimentar S1).

Am efectuat o analiză de subgrup a 198 de pacienți cuCOVID-19care nu aveau dovezi de AKI la prezentarea la ED (etapa AKIN {{0}}). Nivelurile uNGAL au fost mai mari la pacienții cu AKIN 0 care au dezvoltat ulterior stadiile AKIN 1 până la 3 în 7 zile de la internare (n ¼ 51, medie 158 - 237 ng/ml) comparativ cu cei care nu au dezvoltat AKI ( n ¼ 147, medie 74 - 65 ng/ml, P <0,05). în="" acest="" subgrup,="" asocierea="" nivelului="" ungal="" de="" admitere="" cu="" recunoașterea="" ulterioară="" a="" aki="" a="" rămas="" semnificativă="" în="" modelul="" nostru="" multivariabil="" (or="" ajustat="" [ic="" 95="" la="" sută]:="" 1,68="" per="" sd="" al="" ungal="" [1,06–2,80],="" p=""><>

Nivelul uNGAL măsurat folosind o nouă tijă semicantitativă rapidă la punctul de îngrijire20 implementată pe pat, corelată cu măsurătorile ELISA (corelația Spearman r ¼ 0.84, P <0,0001) și a reprodus toate asocierile a uNGAL cu stadiile AKI, sAKI și AKIN (Figura 3a și b și Figura suplimentară S2).

Figura 2. uNGAL este asociat cu durata și severitatea leziunii tubulare acute la pacienții cuCOVID-19: (a) uNGAL, dar nu uKIM-1, a fost asociat cu sAKI (îndeplinește criteriile AKIN pentru 72 USD) la pacienții cuCOVID-19. Fără AKI și AKI tranzitorie (<72 hours)="" levels="" are="" found="" for="" comparison.="" (b)="" ungal,="" but="" not="" ukim-1,="" was="" associated="" with="" the="" severity="" of="" aki="" (akin="" stage);="" bars="" represent="" medians.="" notably,="" mean="" levels="" of="" ukim-1="" were="" equally="" elevated="" in="" all="" 4="" groups,="" including="" in="" patients="" with="">COVID-19cu stadiul AKIN {{0}} (fără elevație a SCr). (c) curbele ROC pentru foruNGAL (nuanțe de roșu) și uKIM-1 (nuanțe de albastru), prin creșterea severității AKI (AKIN 1–3 vs. 0, AKIN 2–3 vs. {{10} }}–1, AKIN 3 vs. 0–2). (d) În non–COVID-19Biopsiile AKI, ARNm NGAL (LCN2) este exprimat în nefronul distal, inclusiv AQP2 plus canalele colectoare (panoul superior), în timp ce KIM-1(HAVCR1) este exprimat în tubii proximali și nu în AQP2 plus canalele colectoare (panoul de jos) . Bare ¼ 50 mM. (e)COVID-19–biopsiile renale pozitive cu leziuni tubulare acute pe scară largă (80 la sută – 100 la sută din tubuli) au avut o expresie extinsă a NGAL într-o distribuție necanonică, în LRP2 și KIM-1þ tubulii proximali (panourile superioare), în timp ce COVID{{4} }rinichibiopsiile cu ATI limitată (30 la sută din tubuli) au prezentat o suprapunere limitată NGAL-KIM-1(panoul din dreapta jos). KIM-1 a fost exprimat numai în AQP2- tubuli proximali (panoul din stânga jos). Secțiunile de țesut au fost contracolorate cu hematoxilină. Bare ¼ 20 mM. AKI, acutrinichi rănire, AKIN, AcutRinichirănireReţea; ATI, leziune tubulară acută; NS, nesemnificativ; ROC, caracteristici de funcționare a receptorului; sAKI, susținut acutrinichirănire; SCr, creatinina serică; uKIM-1, KIM urinar-1; uNGAL, lipocalină asociată neutrofilgelatinazei urinare

EFECTELE CISTANCEI: ÎMBUNĂTĂȚIȚI FUNCȚIA RINCHII

Asociația uNGAL cu boli critice

Pe lângă valorile AKI, nivelul uNGAL de admitere a fost asociat cu inițierea ulterioară a dializei acute (OR ajustat [IC 95 la sută]: 3,59 [1,83–7,45] P < 0.0{{28}="" }1),="" apariția="" șocului,="" a="" decesului="" în="" spital="" (or="" ajustat="" [ic="" 95="" la="" sută]:="" 1,51="" [1,10–2,11],="" p=""><{0},05) și="" creșterea="" duratei="" totale="" a="" spitalului="" șederea="" (figura="" 4a),="" independent="" de="" date="" demografice,="" comorbidități,="" funcție="" renală="" inițială="" și="" proteinurie="" (tabelul="" suplimentar="" s1).="" o="" asociere="" similară="" între="" nivelul="" de="" admitere="" ungal="" și="" inițierea="" ulterioară="" a="" dializei="" și="" deces="" (or="" ajustat="" minim="" [ic="" 95="" la="" sută]:="" 2,43="" [1,47–4,29],="" p="">< 0,01="" și="" or="" complet="" ajustat="" [ic="" 95="" la="" sută]:="" 2,35="" [1,39–4,23]="" ],="" p="">< 0,01)="" a="" fost="" evident="" chiar="" și="" în="" rândul="" pacienților="" cu="" nivel="" normal="" de="" scr="" la="" prezentare="" (akin="" 0).="" în="" schimb,="" pacienții="" cu="" niveluri="" ungal="" de="" admitere="" mai="" scăzute=""><173 ng/ml)="" were="" unlikely="" to="" need="" dialysis="" (negative="" predictive="" value="" [95%="" ci]:="" 0.98="">

In a time-to-event analysis, a dose-dependent association of uNGAL with 90-day mortality was observed in both ELISA and dipstick measurements. Within 30 days of admission, the highest uNGAL ELISA tertile (>128 ng/ml) and the highest uNGAL dipstick category (>150 ng/ml) ambele au evidențiat o probabilitate mai mică de supraviețuire, de la 86,3 la sută la 71,2 la sută și, respectiv, de la 81,8 la sută la 66,7 la sută, comparând tertilele cele mai mici și cele mai înalte (Figura 4b și c).

În figura suplimentară S3 și tabelul suplimentar S2, am rezumat comparațiile rezultatelor secundare pentru subgrupurile de pacienți definite printr-o combinație de niveluri uNGAL (un marker al leziunii tubulare) și niveluri SCr (un marker al AKI funcțională). Aceste analize arată că nivelurile ridicate de uNGAL (150 USD ng/ml) oferă informații de prognostic suplimentare dincolo de criteriile AKIN AKI, în concordanță cu analiza noastră primară.

Spre deosebire de uNGAL, nivelurile uKIM-1 nu au fost asociate cu rezultatele primare ale stadiului AKI, sAKI sau AKIN înCOVID-19cohorta (Figura 2, date transformate în log din Figura suplimentară S1) și nici cu rezultate secundare, inclusiv 90-mortalitatea zilnică (Figura 4a și Tabelul suplimentar S1).

Figura 4. Nivelurile mai ridicate ale NGAL urinare sunt asociate cu boală critică și deces la pacienții cuCOVID-19: (a) Urinary NGAL levels were associated with AKI and sustained AKI (>72 de ore) după ajustarea pentru vârstă, sex, rasă și etnie (model ajustat minim, albastru) și SCr de bază și comorbidități preexistente (model complet ajustat, roșu; n ¼ 371). Nivelurile NGAL urinare au fost, de asemenea, asociate cu rezultate secundare de deces, dializă, șoc și insuficiență respiratorie atât în ​​modelele ajustate minim, cât și complet, N=440. În schimb, nivelul uKIM-1 nu a fost asociat cu AKI sau cu alte rezultate secundare, cu excepția insuficiență respiratorie. OR și HR sunt exprimate pe 1 unitate de SD de distribuție a biomarkerilor; 95 la sută CI. (b) Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier dezvăluie diferențe de supraviețuire în funcție de tertul nivelurilor NGAL urinare măsurate prin ELISA sau (c) de 3 niveluri de test NGAL urinar (valori P neajustate furnizate atât pentru b, cât și pentru c; N=440). AKI, acutrinichirănire; ELISA, test imunosorbent legat de enzime; HR, hazard ratio; NGAL, lipocalină asociată gelatinazei neutrofile; SAU, raportul de cote; SCr, creatinina serică; uKIM-1, urinaryKIM-1

Comparația dintre cohortele ED COVID-19 (-) și COVID-19 (plus )

Pentru a afla dacă constatările noastre au fost specifice COVID 19, am evaluat o a doua cohortă de dimensiuni comparabile (426 de pacienți) internați prin aceeași UR (iunie 2017 – ianuarie 2019)20 înainte deCOVID-19pandemie din New York și analizate folosind metode identice (Tabelul 1). TheCOVID-19cohorta a fost mai în vârstă și îmbogățit la pacienți Latinx, dar povara cronicărinichiboalaa fost similară în ambele cohorte. În special, pacienții cuCOVID-19au avut de 2,6 ori mai multe șanse de a prezenta AKI (35,2 la sută față de 13,6 la sută, P < 0.0001), de 3,9 ori mai multe șanse de a avea sAKI (17,5 la sută față de 4,5 la sută, P < 0,0001) și de 1,8 ori mai multe șanse de a avea boala mai gravă (AKIN 2–3, 12,5 la sută față de 6,8 la sută, P < 0,01) în comparație cu cohorta noastră istorică (Tabelul 1), similar cu datele publicate .28

Leziunea tubulului proximal la COVID-19

Fără AKI la spital Prezentare Constatările urinare au fost diferite înCOVID-19(-) șiCOVID-19( plus ) cohorte chiar și în absența AKI. KIM 1 a fost crescut în cazurile COVID-19 (plus ) AKIN 0 în comparație cu cohorta istorică COVID (-) AKIN 0 (uKIM-1: 2.{{7} },44 în COVID-19 [ plus ] vs. 1.96 - 2,51 ng/ml înCOVID-19[-], P < 0.01;="" figura="" suplimentară="" s4).="" proteinuria="" a="" fost,="" de="" asemenea,="" crescută="" în="" cazurile="" de="" covid-19="" (plus)="" comparativ="" cu="" cazurile="" de="" covid="" (-)="" akin="" 0="" (p=""><{{1{0}}.0001; figura="" suplimentară="" s5).="" în="" plus,="" evaluarea="" granulelor="" celulare="" ale="" probelor="" de="" urină="" akin="" 0="" a="" arătat="" că="" eliminarea="" celulelor="" tubulare="" proximale="" (marcată="" de="" gena="" tubului="" proximal="" lrp2)="" a="" fost="" mai="" proeminentă="" în="" covid-19="" (plus)="" decât="" în="" ​​covid{{13="" }}="" (-)="" cohorta="" (n="" ¼="" 40;="" creștere="" de="" 2.61-ori="" a="" celulelor="" lrp2="" plus="" urinare,="" p=""><0,01), în="" timp="" ce="" celulele="" umod="" plus="" au="" fost="" prezente="" indiferent="" de="" starea="" covid-19="" (figura="" suplimentară="" s6="" ).="" în="" concluzie,="" urina="" akin="" 0="" covid-19="" a="" fost="" îmbogățită="" cu="" kim-1,="" proteinurie="" și="" celulele="" tubulare="" proximale.="" ca="" urmare,="" kim-1="" nu="" a="" fost="" crescut="" substanțial="" cu="" stadiile="" akin="" progresive="" în="" cohorta="" covid="" (plus),="" în="" timp="" ce="" ungal="" a="" fost="" asociat="" cu="" stadiile="" akin="" atât="" în="" ​​cohortele="" covid="" (plus)="" cât="" și="" în="" cohortele="" covid="" (-)="" (figura="" suplimentară="" s4)="">

Expresia ARN-ului NGAL se corelează cu histopatologia

Pentru a explora răspunsurile diferitelor segmente de nefron, am evaluat modelarea transcriptomică a biomarkerilor din biopsiile de rinichi de la 13 pacienți cu COVID-19 23 și 4 martori fărăCOVID-19cu ATI. Atât în ​​rezultatele biopsiei COVID{-19, cât și non-COVID-19, s-a constatat că KIM-1 este exprimat în tubul proximal, în timp ce NGAL a fost exprimat în mod proeminent în membrele Henle și în canalele colectoare. Distribuțiile au fost confirmate prin sondarea simultană a markerilor specifici segmentului, LRP2 (tubul proximal) și AQP2 (ductul colector). În mod surprinzător, pe lângă distribuția sa canonică, transcrierile NGAL au fost exprimate în segmente suplimentare de nefron înCOVID-19biopsy samples. At maximum extent of ATI (>50% din tubuli), KIM-1 a fost exprimat în 27% (3322 din 12.123), în timp ce NGAL a fost exprimat în 65,7% (6580 din 10.111) dintre tubuli, inclusiv coexprimarea semnificativă cu KIM-1 în 85 la sută din COVID-19rinichiși cu marker proximal LRP2 în 77 la sută dinrinichi(Figura 2d și e). În plus, 62,5 la sută dintre tubuli din probele de biopsie cu ATI ridicat și 20 la sută dintre tubuli din probele de biopsie cu ATI scăzută (P < 0,05)="" s-au="" dovedit="" a="" avea="" coexprimarea="" kim-1="" și="" ngal,="" ceea="" ce="" implică="" severitate="" de="" ati="" conduce="" modelarea="" ngal="" arn.="" confirmarea="" faptului="" că="" expresia="" ngal="" se="" corelează="" cu="" histopatologia="" în="" modelele="" de="" leziune="" pentru="" a="" confirma="" că="" modelarea="" arn-ului="" ngal="" în="" probele="" de="" biopsie="" covid="" (þ)="" reflectă="" ati,="" am="" evaluat="" un="" model="" clasic="" de="" leziuni="" de="" ischemie-reperfuzie="" la="" șoarece.="" similar="" cu="">rinichi, gradele crescânde de ATI au dus, de asemenea, la extinderea expresiei ARN NGAL în rinichii de șoarece (Figura 5a-f). În cazul ischemiei arteriale prelungite, întreaga joncțiune corticomedulară, medulara, papilei și KIM-1 plus tubulii proximali au exprimat ARN NGAL. Aceste constatări sunt în concordanță cu un raport recent care descrie expresia NGAL în celulele tubulare proximale prin secvențierea unicelulare după leziuni ischemice29 și care dezvăluie extinderea ARN-ului NGAL în biopsiile COVID (plus) este o consecință reproductibilă a leziunii renale severe.

EFECTELE CISTANCHEI: MULTETI IMUNITATEA

DISCUŢIE

Am identificat o asociere cantitativă între uNGAL și ambele funcționalerinichiinsuficienţă (AKI) şi ATI la pacienţii internaţi în spital cuCOVID-19infecţie. Nivelul uNGAL a fost asociat în mod treptat cu valorile clinice și rezultatele AKI, cum ar fi dializa, în timp ce rezultatele biopsiei renale au corelat ARN NGAL cu forme mai severe de ATI. În consecință, măsurătorile uNGAL la admitere au furnizat date de prognostic relevante pentrurinichirănireși disfuncție la pacienții cu COVID (plus).

Ca instrumente de diagnostic, uNGAL și SCr au multe caracteristici diferite.12 NGAL este exprimat în 2 până la 3 ore de la leziune,13,30,31, în timp ce creșterea nivelului SCr este întârziată cu 24 până la 48 de ore,32,33 în funcție de mecanismele care sporesc excreția sa ( rezervei renale) sau limitează producerea acesteia.34 În plus, NGAL este detectat în urină după mici infarcte pene13 și unilaterale.rinichiboală,35 în timp ce SCr este insensibil la leziuni focale sau subtotale. De fapt, am descoperit că nivelul crescut al uNGAL a fost asociat cu AKI și cu rezultatele clinice, chiar și atunci când pacienții cuCOVID-19prezentat la internare fără AKI (AKIN 0), confirmând internarea nivelul SCr a subestimat evoluțiaCOVID-19– asociatrinichiboală, dezvăluind sensibilitatea diferențială a celor 2 analiți.

Asocierea treptată a unui marker de leziune, NGAL, și a unui marker funcțional al filtrării glomerulare, SCr, poate fi explicată prin inducerea progresivă a ARN-ului NGAL înrinichicu grade mai mari de leziune histopatologică (Figura 2). Creșterea severității leziunii a extins modelul clasic al expresiei NGALRNA în membrul Henle și în conductele colectoare pentru a cuprinde mai multe segmente ale nefronului de la tubul proximal la papilă. Răspunsul la doză a ARN-ului NGAL și modelarea acestuia au fost reproductibile dincolo de biopsiile umane pentru a include modele clasice de leziuni tisulare create de leziuni de ischemie-reperfuzie la șoareci (Figura 5). Într-adevăr, nivelul crescut al uNGAL este asociat cu uropatii inflamatorii, ischemice, toxice și obstructive, care lezează tubul, mai degrabă decât provocările hemodinamice reversibile (de exemplu, depleție de volum, diuretice și insuficiență cardiacă) care induc puțin, dacă este deloc, răspunsul biomarkerilor de diferențiere. 12,32,36 Prin urmare, dezvăluim pentru prima dată că nivelul NGAL reflectă severitatea ATI în biopsiile umane, inclusiv formele severe de ATI înCOVID-19rinichi. În lumina acestui fapt, asocierea uNGAL cu stadiile funcționale ale AKI se datorează probabil asocierii sale cantitative cu ATI, care în cazurile severe limitează clearance-ul SCr. Creșterea progresivă a zonei de sub curbele caracteristicilor de funcționare a receptorului pentru uNGAL, de la {{0}}.70 la 0.93 cu creșterea stadiului AKIN, evidențiază că disfuncția severă (AKI) se găsește în cazurile de leziune gravă (ATI).

Asocierea uNGAL cu AKI și ATI oferă posibilitatea unei strategii de diagnostic sensibile care ocolește întârzierile și insensibilitatea SCr. Dezvăluiți acele teste precise pentru COVID-19asociaterinichirănireeste posibil în ED folosind joje rapide la punctul de îngrijire.20,37 Joja NGAL a corelat strâns cu măsurătorile bazate pe ELISA (r ¼ 0,84, P< 0.0001),="" but="" the="" dipstick="" limits="" the="" risk="" of="" handling="" infectious="" body="" fluids.="" the="" dipstick="" may="" be="" particularly="" helpful="" in="" the="" setting="" of="" high="" patient="" volumes="" witnessed="" in="" eds="" during="">COVID-19creșteri, oferind informații de prognostic în timp real.

De asemenea, sugerăm că strategia noastră de diagnostic poate fi îmbunătățită în continuare prin măsurarea proteinuriei, ceea ce este indicativrinichirănirechiar și fără creșterea SCr (AKIN 0) și este asociat cu o serie de rezultate clinice adverse, independent de NGAL. Atunci când sunt măsurate împreună, NGAL și proteinuria pot oferi o evaluare cuprinzătoare arinichirănireinCOVID-19 în special la pacienții care nu au atins criteriile pentru stadializarea AKIN.

Studiul nostru are o serie de limitări. Similar cu studiile anterioare,38,39 am fost limitati de utilizarea SCras standardul de aur pentru AKI. În special, mulți pacienți cuCOVID-19nu aveau înregistrări medicale anterioare, ceea ce face dificilă stabilirea valorilor de bază ale SCr și detectarea AKI și calcularea stadiului acesteia. În consecință, nu am putut defini AKI la 69 de pacienți (15,5 la sută) cu măsurători SCr lipsă la momentul inițial (neînregistrări) sau urmărire (deces precoce sau externare). De asemenea, nu am putut colecta probe de urină în zilele următoare din cauza severității bolii, excluzând studiile comparative ale cineticii biomarkerilor urinari și rămâne posibil ca măsurătorile ulterioare ale uNGAL, uKIM-1 și proteinuriei să fi furnizat informații suplimentare de prognostic. ,sugerat fiind important de Nugent et al.40 în înțelegerea impactuluiCOVID-19.

În concluzie, o cohortă mare de pacienți cuCOVID-19au avut o relație de răspuns la doză a uNGAL cu ATI și AKI și rezultate clinice severe, independent de alți factori de risc stabiliți. Aceste relații au fost găsite chiar și la pacienții care nu au îndeplinit criteriile AKIN bazate pe SCr în ED. În schimb, absența uNGAL crescută nivelurile au exclus în mod esențial nevoia de dializă și au identificat pacienții cu risc mai scăzut de deces. Utilitatea unei joje subliniază în continuare valoarea uNGAL pentru deciziile de triaj rapid. Având în vedere provocările recente legate de resursele pe care pandemia de COVID-19 le-a creat pentru departamentele de urgență, nefrologie și serviciile de îngrijire critică41, uNGAL poate ajuta la triarea și eliminarea pacienților fără a aștepta măsurători repetitive ale SCr saurinichibiopsii

EFECTELE CISTANCEI: MULTE FUNȚIA RINCHILOR

DEZVĂLUIRE

Universitatea Columbia deține și a licențiat brevete care implică NGAL către BioPorto și Abbott. Dr. Mohan raportează că a primit finanțare prin granturi și taxe personale de la AngionBiomedica și taxe personale de la KI Reports în calitate de redactor adjunct. Autorii nu au altceva de dezvăluit.

MULȚUMIRI

Salutăm serviciul statornic al Departamentului de Medicină de Urgență de la Centrul Medical Irving de la Universitatea Columbia în timpul creșterii continue aCOVID-19pandemic. Mulțumim tuturor pacienților pentru participare și următorilor membri ai Biobancii COVID-19 a Universității Columbia: Sheila O'Byrne, Renu Nandakumar, AmrithaMenon, Yat So, Danielle Pendrick, Eldad Hod, SoumitraSengupta, Wendy Chung și Muredach Reilly. Universitatea ColumbiaCOVID-19Biobank este susținută de Colegiul Vagelos de Medici și Chirurgi Biroul pentru Cercetare, Resurse de Medicină de Precizie și Resursă Informatică Biomedicală a Institutului Irving pentru Cercetare Clinică și Translațională a Universității Columbia (ColumbiaCTSA).

XK este susținut de National Institutes of Health-National Institute of Diabetes and Digestive șiRinichiDiseasesT32 Research in Nefrology Training Grant (5T32DK108741-05). KK, JB, NS, SK și VD sunt acceptate deRinichiProiect de medicină de precizie al Institutului Național de Sănătate-Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi (4UH3DK114926-03). SM și JS sunt susținute de Institutul Național de Sănătate-Institutul Național de Diabet și Digestiv șiRinichiBoli (R01-DK126739). SM este susținut și de subvențiile National Institutes of Health R01DK114893, R01MD014161 și U01DK116066. Columbia Clinical and Translational ScienceAward sunt finanțate de Centrul Național pentru AdvancingTranslational Sciences, National Institutes of Health, prin numărul de grant UL1TR001873. Finanțatorii nu au avut niciun rol în formularea ipotezelor, colectarea sau analiza mostrelor, interpretarea datelor sau pregătirea și revizuirea manuscrisului și a seturilor de date.

CONTRIBUȚIILE AUTORULUIKK, KX și JB au conceput și conceput studiul. Universitatea ColumbiaCOVID-19Biobank a colectat probe reziduale de sânge și urină după testarea clinică de la fiecare pacient COVID-19 diagnosticat la Centrul Medical Irving al Universității Columbia. KX, JB și UN au efectuat măsurători de laborator, inclusiv măsurători de biomarkeri urinari și proteine ​​și hibridizări in situ. N a implementat definițiile electronice AKI și a analizat Evidențele electronice de sănătate pentru a defini rezultatele clinice și covariatele. AL, AC, AY, KX și JB au cuantificat distribuția expresiei ARN. RVS a efectuat experimente cu șoarece. VDA și SK au analizat umanrinichibiopsie de țesut pentru a diagnostica AKI și a cuantifica leziunea tubulară. JS și SM au contribuit la analiza comparativă aCOVID-19-set de date negative. KX și KK au efectuat analize statistice. KX, KK, SM, JB și AMM au scris manuscrisul. Toți autorii au revizuit și editat manuscrisul. Dr.Kiryluk, Xu și Barasch au avut acces deplin la date și își asumă responsabilitatea pentru integritatea și acuratețea rezultatelor. Toate analizele și rezultatele datelor sunt descrise în acest articol și în fișierele suplimentare. Datele de-identificate primare sunt disponibile de la autorii corespunzători, la cererea rezonabilă, dacă sunt aprobate de Institutional Review Board al Universității Columbia. Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health sau ale Universității Columbia.

MATERIAL SUPLIMENTAR Fișier suplimentar (PDF)

Tabelul S1. Asocieri ale biomarkerilor urinari cu rezultate primare și secundare (PDF).

Tabelul S2. Asocieri ale stratificării AKI bazate pe uNGAL cu rezultate clinice (PDF).

Figura S1. Nivelurile transformate în jurnal ale pacienților uNGAL și uKIM-1 cuCOVID-19(PDF).

Figura S2. Comparație a măsurătorilor NGAL în urină prin ELISA sau joja (PDF).

Figura S3. Comparație a rezultatelor clinice la pacienți stratificati prin uNGAL și AKI bazată pe SCr (PDF).

Figura S4. NGAL urinar și KIM-1 în cohortele COVID-19-negative și COVID-19-pozitive (PDF).

Figura S5. Comparația proteinuriei în COVID-19–negativ șiCOVID-19–cohorte pozitive (PDF).

Figura S6. Eliminarea celulelor tubului proximal LRP2 în urină înCOVID-19cazuri (PDF).STROBE Statement (PDF).

CISTANCHE SI EXTRACT DE CISTANCHE

Din: „Lipocalinul asociat cu gelatinaza neutrofilă crescută este asociat cu severitateaRinichirănireși prognosticul slab al pacienților cu COVID-19'--deKatherine Xu1 și colab

---Kidney International Reports (2021) 6, 2979–2992 CERCETARE CLINICĂ

REFERINȚE
1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Cursul clinic și factorii de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu de cohortă retrospectiv [corecția publicată apare în Lancet. 2020;395:1038] [corecția publicată apare în Lancet. 2020;395:1038]. Lancet. 2020;395:1054–1062. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Caracterizarea și evoluția clinică a 1000 de pacienți cu boală coronavirus 2019 la New York: serie de cazuri retrospective. BMJ. 2020;369: m1996. https://doi.org/10.1136/bmj.m1996.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, et al. Manifestări extrapulmonare ale COVID-19. Nat Med. 2020;26:1017–1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Prezentarea caracteristicilor, comorbidităților și rezultatelor în rândul a 5700 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în zona New York City [corecția publicată apare în JAMA. 2020;323:2098]. JAMA. 2020;323:2052–2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
5. Cheng Y, Luo R, Wang K și colab. Boala de rinichi este asociată cu decesul în spital al pacienților cu COVID-19. Rinichi Int. 2020;97:829–838. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005.

6. Robbins-Juarez SY, Qian L, King KL, et al. Rezultate pentru pacienții cu COVID-19 și leziuni renale acute: o revizuire sistematică și meta-analiză. Kidney Int Rep. 2020;5:1149–1160. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.013.
7. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, et al. Rată ridicată de recuperare renală la supraviețuitorii insuficienței renale acute asociate cu COVID-19 care necesită terapie de substituție renală. Plus unu. 2020;15:e0244131. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0244131. 8. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, şi colab. Leziuni renale acute la pacienții spitalizați cu COVID-19. Rinichi Int. 2020;98:209–218. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.
9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, et al. Leziuni renale acute în COVID-19: dovezi emergente ale unei fiziopatologii distincte. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1380–1383. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040419.
10. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL, et al. Leziuni renale acute asociate cu COVID{{1}: raport de consens al grupului de lucru al 25-a inițiativă pentru calitatea bolilor acute (ADQI) [corecția publicată apare în Nat Rev Nephrol. 2020;16:765. Nat Rev Nephrol. 2020;16:747–764. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00356-5.
11. Yang X, Jin Y, Li R, Zhang Z, Sun R, Chen D. Prevalența și impactul insuficienței renale acute asupra COVID-19: o revizuire sistematică și meta-analiză. Crit Care. 2020;24:356. https://doi. org/10.1186/s13054-020-03065-4.
12. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Stratificarea diagnosticului și prognostic în departamentul de urgență folosind biomarkeri urinari ai afectarii nefronului: un studiu de cohortă prospectiv multicentric. J Am Coll Cardiol. 2012;59:246–55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.854.
13. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. Şoarecele reporter Ngal detectează răspunsul rinichilor la leziuni în timp real. Nat Med. 2011;17:216–222. https://doi.org/10.1038/nm.2290.
14. Kariyawasam JC, Jayarajah U, Riza R, Abeysuriya V, Seneviratne SL. Manifestări gastrointestinale în COVID-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. Publicat online 16 martie 2021. https://doi.org/10.1093/trstmh/trab042
15. Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D, Kyventidis A, Kourkouni E, Vergoulas G. Rhabdomyolysis actualizat. Hipocratia. 2007;11:129–137.
16. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol. 2000;11:1553–1561. https://doi.org/10. 1681/ASN.V1181553.
17. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, et al. Programele transcripționale unice identifică subtipurile de AKI. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1729–1740. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090974.
18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): un biomarker nou pentru leziunea tubului proximal renal uman. Rinichi Int. 2002;62:237– 244. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
19. Bonventre JV. Moleculă de leziune renală-1 (KIM-1): un biomarker urinar și multe altele. Transplant Nephrol Dial. 2009;24: 3265–3268. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp010.
20. Stevens JS, Xu K, CorkerA și colab. Excludeți leziunea renală acută în departamentul de urgență cu o tijă urinară. Kidney Int Rep. 2020;5:1982–1992. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.006.
21. Albert C, Zapf A, Haase M, et al. Lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă măsurată pe platformele de laborator clinic pentru predicția leziunii renale acute și nevoia asociată de terapie de dializă: o revizuire sistematică și meta-analiză. Am J Rinichi Dis. 2020;76:826–841.e1. HTTPS:// doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.05.015.

22. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Sensibilitatea și specificitatea unei singure măsurători în departamentul de urgență a lipocalinei asociate gelatinazei neutrofile urinare pentru diagnosticarea leziunii renale acute. Ann Intern Med. 2008;148: 810–819. https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003.
23. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al. Rezultatele biopsiei renale la pacienții cu COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1959– 1968. https://doi.org/10.1681/ASN.2020060802.
24. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. Nomenclatura pentru funcția și boala renală: raportul unei boli de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) Conferință de consens. Rinichi Int. 2020;97:1117–1129. https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.02.010.
25. Jason P, Grey RJ. Un model de pericole proporționale pentru subdistribuția unui risc concurent. J Am Stat Asoc. 1999;94:496–509. https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144.
26. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J. Cum să gestionați mortalitatea atunci când se investighează durata șederii în spital și timpul până la stabilitatea clinică. Metoda BMC Med Res. 2011;11:144. https://doi.org/10.1186/1471-2288-11-144.
27. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale. J Clin Epidemiol. 2008;61:344–349. https://doi.org/10. 1016/j.jclinepi.2007.11.008.
28. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, et al. AKI la pacienții spitalizați cu și fără COVID-19: un studiu de comparație. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2145–2157. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040509.
29. Rudman-Melnick V, Adam M, Potter A, et al. Profilul unicelular al AKI într-un model murin dezvăluie semnături transcripționale noi, fenotip profibrotic și diafonie epitelial-stromală. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2793–2814. https://doi.org/10.1681/ASN.2020010052.

30. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă (NGAL) ca biomarker pentru leziuni renale acute după intervenția chirurgicală cardiacă. Lancet. 2005;365:1231–1238. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-X.
31. Dong L, Ma Q, Bennett M, Devarajan P. Biomarkerii urinari ai opririi ciclului celular sunt predictori întârziați ai leziunii renale acute după bypass cardiopulmonar pediatric. Pediatr Nephrol. 2017;32:2351–2360. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3748-7.
32. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. Combinarea biomarkerilor de afectare funcțională și tubulară îmbunătățește precizia diagnosticului pentru leziunea renală acută după intervenția chirurgicală cardiacă [corecția publicată apare în J Am Coll Cardiol. 2015;65:1158-1159]. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2753–2762. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.066.
33. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Identificarea lipocalinei asociate cu gelatinaza neutrofilă ca un nou biomarker urinar timpuriu pentru leziunea renală ischemică. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2534–2543.
34. Desanti De Oliveira B, Xu K, Shen TH, et al. Nefrologie moleculară: tipuri de leziuni tubulare acute. Nat Rev Nephrol. 2019;15:599–612. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0184-x.

35. Sise ME, Forster C, Singer E, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin identifies unilateral and bilateral urinary tract obstruction. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:4132–4135. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfr569.
36. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, et al. Înrăutățirea funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă acută supuși diurezei agresive nu este asociată cu leziuni tubulare [corecția publicată apare în Circulation. 2018;137:e853]. Circulaţie. 2018;137:2016–e2028. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030112.
37. Vaidya VS, Ford GM, Waikar SS, et al. Un test rapid de urină pentru depistarea precoce a leziunilor renale. Rinichi Int. 2009;76:108–114. https://doi.org/10.1038/ki.2009.96.
38. Komaru Y, Doi K, Nangaku M. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in criticly ill patients with coronavirus Disease 2019. Crit care Explor. 2020;2:e0181. 000000181. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000

39. He L, Zhang Q, Li Z și colab. Încorporarea lipocalinei asociate cu gelatinaza neutrofilă urinară și cuantificarea tomografiei computerizate pentru a prezice leziunile renale acute și decesul în spital la pacienții cu COVID-19. Kidney Dis (Basel). 2021;7:120–130. https://doi.org/10.1159/000511403.
40. Nugent J, Aklilu A, Yamamoto Y, et al. Evaluarea leziunii renale acute și a funcției renale longitudinale după externarea din spital în rândul pacienților cu și fără COVID-19 [corecția publicată apare în JAMA Netw Open. 2021;4: e2111225]. JAMA Netw Open. 2021;4, e211095. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1095.
41. Stevens JS, Velez JCQ, Mohan S. Terapia de substituție renală continuă și pandemia COVID. Semin Dial. Publicat online 11 martie 2021. https://doi.org/10.1111/sdi.12 962.