Semn distinctiv emergent al micromediului gliomelor în evitarea imunității: un concept de bază Partea 1

Abstract

fundal

În ultimul deceniu, din moment ce studiile clinice care examinează terapiile țintite pentru glioame nu au reușit să demonstreze o creștere semnificativă a supraviețuirii, accentul a fost recent îndreptat către tehnici inovatoare pentru modularea răspunsului imun împotriva tumorilor și a micromediilor acestora (TME). Celulele canceroase au unsprezece semne distinctive care le fac distincte de cele normale, printre care se numără evaziunea imună. Evaziunea imună în glioblastom îl ajută să evite diferitele modalități de tratament.

În ultimii ani, odată cu dezvoltarea științei și tehnologiei și aprofundarea cercetării medicale, tot mai mulți oameni au început să acorde atenție tratamentului și prevenirii cancerului. Printre acestea, gliomul, ca o tumoare malignă comună, a primit o atenție extinsă. În procesul de tratare a gliomului, terapia țintită și imunoterapia sunt puncte fierbinți de cercetare actuale. Acest articol va explora relația dintre țintele gliomului și imunitate și va explora perspectivele sale pentru tratamentul gliomului dintr-o perspectivă pozitivă.

Gliomul este o tumoare care apare la nivelul creierului și măduvei spinării, iar tratamentul acesteia a fost întotdeauna un punct dificil în cercetarea medicală. În prezent, metodele de tratament utilizate în mod obișnuit includ rezecția chirurgicală, radioterapia și chimioterapia. Cu toate acestea, aceste metode au anumite limitări, cum ar fi rezecția chirurgicală dificilă, rata scăzută de vindecare, utilizarea pe termen lung a radioterapiei și chimioterapiei vor provoca efecte secundare și așa mai departe. Prin urmare, este deosebit de important să se caute metode de tratament mai eficiente.

Terapia țintită se referă la utilizarea unor medicamente țintă specifice pentru a interfera și a controla creșterea și diviziunea celulelor canceroase, astfel încât celulele canceroase să nu poată efectua metabolismul și supraviețuirea normală. În tratamentul gliomului, principalele ținte ale terapiei țintite includ EGFR, VEGF etc. EGFR și VEGF sunt proteine ​​necesare pentru activarea celulelor gliomului și joacă un rol important în creșterea tumorii. Prin urmare, inhibarea expresiei EGFR și VEGF poate inhiba eficient creșterea și răspândirea celulelor tumorale.

Cu toate acestea, terapia țintită nu poate elimina celulele tumorale, iar efectul său terapeutic este limitat. În acest caz, imunoterapia este de mare importanță ca supliment la terapia țintită. Imunoterapia atinge scopul de a trata tumorile prin îmbunătățirea funcției sistemului imunitar al organismului, activând și întărind răspunsul imunitar al organismului la celulele tumorale. În tratamentul gliomului, utilizarea imunoterapiei poate îmbunătăți imunitatea organismului, poate reduce rata de recurență a tumorilor și poate reduce efectele secundare ale terapiei țintite.

În plus, în ultimii ani, oamenii au început să acorde atenție aplicării combinate a terapiei țintite și a imunoterapiei. Studiile au arătat că acest tratament combinat poate juca pe deplin avantajele celor două metode de tratament, poate îmbunătăți efectul tratamentului și poate reduce reacțiile adverse ale tratamentului. Unele studii experimentale au descoperit, de asemenea, că utilizarea combinată a terapiei țintite și a imunoterapiei poate crește sensibilitatea celulelor tumorale și poate spori efectul de distrugere a sistemului imunitar, care este de așteptat să devină o descoperire în tratamentul gliomului.

În concluzie, relația dintre țintele gliomului și imunitate este un punct fierbinte în cercetarea medicală actuală. Deși această abordare terapeutică este încă la început, are un potențial mare și implicații importante pentru tratamentul gliomului. Credem că, în scurt timp, terapia combinată de direcționare a gliomului și imunitate va aduce progrese mai bune în tratamentul gliomului. Din acest punct de vedere, trebuie să ne îmbunătățim imunitatea, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea. Deoarece carnea tocată este bogată într-o varietate de substanțe antioxidante, cum ar fi vitamina C, vitamine, carotenoide etc., aceste ingrediente pot elimina radicalii liberi, pot reduce stresul oxidativ și pot îmbunătăți rezistența sistemului imunitar.

Click cistanche tubulosa beneficii

rezumat

Glioblastomul TME este compus dintr-o gamă variată de actori celulari, variind de la celule imune derivate periferic la o varietate de tipuri de celule specializate rezidente în organe. De exemplu, bariera hematoencefalică (BBB) ​​servește ca o barieră selectivă între circulația sistemică și creier, care îl separă efectiv de alte țesuturi. Este capabil să blocheze aproximativ 98% din moleculele care transportă diferite medicamente către tumora țintă.

Obiective

Scopul acestei lucrări este de a oferi o prezentare concisă a imunologiei fundamentale și a modului în care glioamele „inteligente” evită sistemul imunitar, în ciuda descoperirii imunoterapiei pentru gliom.

Concluzii

Aici, evidențiem interacțiunea complexă a tumorii, a TME și a structurilor normale din apropiere, ceea ce face dificilă înțelegerea modului de abordare a tumorii în sine. Numeroși cercetători au descoperit că TME-ul creierului este un regulator critic al creșterii gliomului și al eficacității tratamentului.

Cuvinte cheie

Gliom, Glioblastom, Micromediu, Evaziune imunitară, Imunoterapie.

fundal

Glioamele sunt printre cele mai răspândite cancere primare ale sistemului nervos central (SNC). Un gliom este clasificat în funcție de histogeneză în gradele standard I–IV [1, 2] ale OMS, cu gradele III–IV denumite gliom de grad înalt (HGG) [3]. Recent, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a adăugat caracteristici fenotipice și genotipice la clasificare [2]. Glioblastomul multiform (GBM), cel mai agresiv tip de gliom, are cel mai prost prognostic. În ciuda disponibilității opțiunilor moderne de terapie multimodală, supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) este de 7-8 luni și o supraviețuire globală (SG) de 5-an de 9,8% [4].

Rezistența la tratamentul standard în glioamele maligne a fost descrisă frecvent [5–8]. Hanahan și Weinberg [9] au postulat șase semne distinctive ale cancerului în 2000, inclusiv capacitatea de a stimula semnale proliferative, de a evita inhibitorii de creștere, de a stimula invazia și metastaza, de a permite nemurirea replicativă, de a induce angiogeneza și de a rezista morții celulare. Ani mai târziu, au fost propuse patru semne distinctive suplimentare pentru a consolida teoria biologiei cancerului [10].

Dintre cele unsprezece trăsături ale lui Hanahan și Weinberg, cea mai intrigantă este, fără îndoială, capacitatea de a preveni căderea imunologică [10]. Această capacitate excepțională este rezultatul interacțiunii dintre componentele micromediului tumoral (TME). TME al gliomelor este imunosupresoare și este echipată cu o varietate de mecanisme de supraviețuire [11]. Înțelegerea funcției TME în evaziunea imună a gliomului ar aduce beneficii atât oamenilor de știință, cât și clinicienilor, deoarece va permite avansarea terapiilor contemporane pentru gestionarea HGG.

Prezentare clinică

Cefaleea este cel mai frecvent simptom al tumorilor cerebrale, iar 1-2 din 1000 de pacienți cu dureri de cap sunt diagnosticați ulterior cu o tumoare pe creier [12, 13]. Caracteristicile variază în funcție de locația, dimensiunea și rata de creștere. Exacerbat la trezire din cauza pozitiei decubit dorsal, si precipitat si de tuse sau manevra Valsava. Probabilitatea apariției unei tumori cerebrale subiacente este crescută dacă durerea de cap crește în frecvență și severitate și dezvoltarea ulterioară a altor simptome sau semne neurologice [12].

Ozawa şi colab. au raportat că durerea de cap însoțită de slăbiciune progresivă sau disfuncție cognitivă, în special în lobul frontal, crește probabilitatea unei tumori cerebrale de 44-ori, respectiv 59-ori [13]. Convulsiile sunt al doilea cel mai frecvent simptom de prezentare la aproximativ 20 la sută dintre pacienți, urmate de slăbiciune progresivă (1,5 la sută) și confuzie (1,4 la sută) [13].

Prognoză

Timpul de supraviețuire tipic pentru adulții cu vârsta sub 70 de ani care nu primesc terapie pentru gliom de grad înalt este de aproximativ 3-4,5 luni [14]. Apoi, o procedură de biopsie urmată de chimioterapie, cu sau fără radioterapie, crește supraviețuirea la aproximativ 8-10 luni în medie. Ratele de supraviețuire sunt de 27-31 la sută la 2 ani și de 7-10 la sută la 5 ani când se administrează tratamentul maxim care implică intervenții chirurgicale de debulking și chimioradioterapie [15].

Timpul mediu de supraviețuire pentru persoanele în vârstă care primesc doar cea mai bună îngrijire de susținere este mai mică de 4 luni [14, 15]. La pacienții peste 65 de ani care au suferit o biopsie sau o rezecție, iradierea hipofracționată și chimioterapia au ca rezultat un timp mediu de supraviețuire de 7-9 luni, spre deosebire de radiația în monoterapie [16,17]. În ciuda dovezilor unui beneficiu de supraviețuire, includerea chimioterapiei adjuvante nu afectează calitatea vieții acestui grup [15, 17]. Datorită incurabilității glioblastomului, pacienții trebuie informați în mod corespunzător cu privire la impactul potențial al efectelor adverse ale tratamentelor asupra calității vieții, pe lângă potențialele beneficii de supraviețuire, în special pacienții vârstnici și cei cu stare de performanță slabă, care au un prognostic deosebit de prost. 14, 16].

Micromediul tumoral

Celule canceroase

O tumoare este formată din diferite tipuri de celule și cu atât mai mult în celulele canceroase. La începutul dezvoltării lor, celulele canceroase sunt inițial omogene pentru a se diversifica ulterior. Creșterea eterogenității celulare este un rezultat al instabilității genetice, care favorizează formarea de subpopulații celulare distincte [10, 18].

Celulele imune

Macrofagele sunt celulele imune cel mai frecvent găsite în gliom [18], contribuind la aproximativ 30% din masa tumorii [19]. Macrofagele dintr-o tumoare cerebrală pot fi microglia rezidente în țesut sau macrofage de măduvă osoasă (BMDM). Microglia se formează pe tot parcursul procesului de dezvoltare embrionară [20, 21], în timp ce BMDM-urile sunt prezente atunci când homeostazia țesutului cerebral este compromisă de o anumită stare patologică [22]. În prezența unei tumori cerebrale, se presupune că o barieră hematoencefalică (BBB) ​​compromisă ar ajuta la recrutarea monocitelor care circulă periferic în masa tumorală [23]. Macrofagele și microglia asociate tumorilor (TAM) sunt compuse din aceste două tipuri de macrofage [19]. TAM-urile sunt celule pro-tumorigenice care cresc în număr pe măsură ce gradul tumorii crește [24, 25]. În ciuda originilor lor ca macrofage, TAM generează puține citokine proinflamatorii și sunt în mare măsură ineficiente în stimularea celulelor T [26].

Celula dentritica

Celulele dendritice (DC) sunt celule implicate în supravegherea agenților patogeni și repararea leziunilor tisulare ale micromediului [27]. DC declanșează răspunsul imun prin absorbirea antigenelor tumorale și prezentarea acestora la celulele T și B [28]. DC sunt mai răspândite în compartimentele bogate în vasculare, cum ar fi plexul coroid și meningele, mai degrabă decât în ​​parenchimul cerebral. Acest lucru sugerează posibilitatea ca DC periferice să migreze în SNC prin compartimente bogate în vasculare [29, 30]. DC pot pătrunde în creier și măduva spinării prin limfatice aferente sau venule în prezența unei afecțiuni patologice, cum ar fi cancerul [31]. DC pot detecta și prezenta antigene tumorale la celulele T din ganglionii limfatici cervicali profundi pentru a activa răspunsuri coordonate mediate de celulele T [31]. DC eliberează exozomi care exprimă antigene tumorale sau stimulatoare pentru a activa răspunsurile citotoxice ale celulelor T - o caracteristică antagonizată de exozomii derivați din celulele tumorale [32].

Bariera hemato-encefalică (BBB)

Celulele endoteliale (EC), matricea extracelulară (ECM), astrocitele și pericitele cuprind BBB [33]. EC este sigilat cu joncțiuni strânse și mărginit de o lamină bazală bazată pe ECM. Pe suprafața exterioară a laminei bazale, picioarele de la capătul astrocitelor și pericitele completează BBB [34]. Controlul strict al BBB asupra trecerii substanțelor chimice și celulelor în și din creier [35, 36] poate fi relaxat în condiții patologice pentru a permite intrarea în anumite celule imunitare [35, 37]. În glioame, integritatea BBB este slăbită din cauza necesarului metabolic ridicat al tumorii.

Astfel de condiții accelerează vasculogeneza, ceea ce are ca rezultat formarea de artere sinuoase [38, 39]. Aceste artere afectate ar duce inevitabil la hipoxie și un micromediu acid. Interesant este că această stare aparent dăunătoare promovează dezvoltarea tumorii mai degrabă decât distrugerea celulelor acesteia [19, 40, 41]. În plus, prezența unei tumori pe creier dezintegrează picioarele și pericitele astrocitare, rezultând un BBB cu scurgeri [42]. Se știe că joncțiunea strânsă a celulei endoteliale (EC) este compromisă în GBM ca urmare a activității factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) [43, 44].

Evaziune imunitară

Glioamele slăbesc sistemul imunitar prin diferite mijloace. Glioamele pot elibera substanțe imunosupresoare care au consecințe diverse, inclusiv modificarea expresiei complexului major de histocompatibilitate (MHC), promovarea DC imature ca celule prezentatoare de antigen (APC) [45] și proliferarea celulelor T reglatoare (Treg) [39] , 40]. Folosind chemokine, gliomul induce, de asemenea, anergia celulelor T, inhibă celulele natural killer (NK), induce moartea celulelor T și recrutează celule T imunosupresoare [46]. Toate aceste căi sunt frecvent interconectate, rezultând un cerc vicios care promovează supraviețuirea gliomului.

Factori imunosupresori

Este bine stabilit că glioamele eliberează substanțe imunosupresoare pentru a inhiba răspunsul imun [45]. De asemenea, se știe că secreția acestor substanțe favorizează proliferarea celulelor Treg. Toate modificările generate de substanțele imunosupresoare secretate ar afecta ulterior funcția limfocitelor T citotoxice (CTL) [38, 40, 41]. Interleukina-10 (IL{-10), interleukina-6 (IL{{-6), factorul de creștere transformator (TGF) și prostaglandina E{-2 (PGE{{10) }}) sunt cei mai cercetați factori imunosupresivi din micromediul gliomului. Deși TAM-urile sunt generatorii primari ai acestor substanțe [49–51], s-a descoperit că celulele gliomului secretă și acești factori [52].

Gliomul este, de asemenea, echipat cu glicoproteina A repetiție predominantă (GARP), o moleculă de suprafață cunoscută pentru a activa celulele Treg, așa cum se arată într-un studiu pe specimene histopatologice de astrocitoame și glioblastoame de grad scăzut. GARP își exercită funcția de imunoreglare prin inducerea celulelor Treg cu ajutorul TGF-ß și, de asemenea, prin inhibarea proliferării celulelor T citotoxice [53, 54].

Reglarea în jos a MHC

MHC este o moleculă implicată în prezentarea antigenului; este clasificat în mod obișnuit ca I și II, primul fiind exprimat în principal pe celulele nucleate, iar cel de-al doilea pe APC. MHC de clasa I se leagă de peptidele antigenice interne și le transportă la suprafața celulei, unde sunt recunoscute de CTL [55]. Expresia MHC de clasa I a fost pierdută în aproape 50% din probele de 47 GBM, conform unui studiu [56]. A existat o corelație pozitivă semnificativă între pierderea de antigen HLA clasa I și gradul tumorii [57]; analogia este prezentată în Fig. 1a, și. Se consideră că citokinele imunosupresoare, cum ar fi TGF- și IL-10, suprimă expresia MHC de clasă I.

Aceste citokine nu numai că afectează prezentarea antigenului, ci și induc expresia receptorului morții programate-1 (PD{-1) asupra celulelor T invadante. Acest receptor s-ar lega de liganzii PD-1 exprimați de celulele tumorale (PD-L1) și ar produce anergie celulelor T [58]; un analog este ilustrat în Fig. 1c, și. Efectul citokinelor imunosupresoare și interacțiunea dintre PD-1 și ligandul său vor fi discutate mai detaliat mai târziu în această secțiune. Expresia MHC de clasa II este, de asemenea, scăzută în microglia asociată cu gliom (GAM) ca urmare a impactului citokinelor [59, 60].

Funcție DC deteriorată

DC derivate din celule mieloide nu sunt inițial angajate în prezentarea antigenului. Numeroși stimuli ar clasifica apoi DC-urile în două fenotipuri: DC efectoare polarizate de tip-1 și tip-2 (cDC1 și, respectiv, cDC2) [61]. Te cDC1-urile pot activa CTL-uri prin clasa I MHC, în timp ce cDC2-urile pot activa celulele T helper prin clasa II MHC [62, 63]. Diverse chemokine, cum ar fi CCL5 și XCL1, recrutează cDC1 în TME [64], unde folosesc antigenul tumoral fie pentru a stimula CTL naiv la un ganglion limfatic [65, 66], fie eliberează chemokine pentru a recruta direct CTL în tumoră [67, 68] ].

Cu toate acestea, prezența TGF- și PGE-2 în TME-ul GBM transformă DC-urile într-un fenotip reglator, care promovează proliferarea Treg în loc de CTL [69]. În plus, se emite ipoteza că IL-6 și IL{-10 generate de microglia și TAM [38, 39, 61] împiedică maturarea DC și în schimb încurajează DC imature să prolifereze [45].

În afară de incapacitatea lor de a furniza antigenul celulelor T [71], DC imature produc TGF-, ceea ce contribuie la o stare și mai imunosupresivă în micromediul gliomului [45].

TAM imunosupresoare

TAM-urile ca celule neinflamatorii se conformează dihotomiei convenționale a fenotipurilor macrofagelor, M1 și M2 [72]. Conform acestei noțiuni stabilite, macrofagele pot dobândi caracteristici distincte ca răspuns la stimulii pe care îi întâlnesc. Interferonul- (IFN- ), lipopolizaharidele (LPS) [73] și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) [74], toate induc macrofagele să adopte fenotipul M1, care este important în generarea tipului T helper. 1 (T1) [73] și citokine proinflamatorii [75].

Pe de altă parte, macrofagele M2 promovează limfocitele T2, angiogeneza și creșterea tumorii [76]. Această trăsătură este legată de nivelul scăzut de IL-12 și IL{-23 și un nivel ridicat de IL{-10 și TGF-. Fenotipurile M2- sunt induse și de factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF) [74] și IL-34 [75]. M-CSF și IL-34 stimulează ambele calea de semnalizare a proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK) prin intermediul receptorului CD115 [75].

Căile MAPK controlează o serie de procese cruciale pentru supraviețuirea celulară [77]. IL-10 [78] este unul dintre produsele finale ale căii MAPK, deoarece conduce diferențierea celulelor T în celule T2, crescând astfel producția de citokine antiinflamatorii [79]. Macrofagele din gliom TME sunt clasificate ca M2 deoarece prezintă un nivel ridicat de factori antiinflamatori și pro-angiogeni (Fig. 2) [24].

Inhibarea celulelor Natural Killer (NK).

Celulele NK sunt limfocite granulare uriașe care, spre deosebire de CTL, eradicează celulele infectate cu virus fără prezentare prealabilă a antigenului (Fig. 2). Celulele NK pot identifica celulele „stresate” care reglează în jos clasa I MHC pentru a evita identificarea prin CTL. Această capacitate este astfel vitală pentru imunitatea antitumorală [80].

Studiile in vivo au raportat că celulele NK sunt rare în creier [81], dar pot crește în număr atunci când integritatea BBB este afectată, cum ar fi o boală autoimună sau o infecție [82–86]. În plus, prezența CX3CL1, o chemokină generată de neuroni, atrage celulele NK [87]. Prezența celulelor NK în GBM a arătat că acest subgrup de limfocite joacă un rol semnificativ în supravegherea neoplasmului [88].

TGF- poate inactiva celulele NK prin reglarea negativă a receptorilor lor de activare [89–91] și liganzilor, reducând astfel proliferarea lor și transformându-le în celule limfoide înnăscute pro-tumorale (ILC)1-asemănătoare celulelor [92]. Se știe că TGF- suprimă producția de receptor NKG2D, un receptor de activare a NK [89], a cărui blocare s-a dovedit că face celulele NK incapabile de citotoxicitate [93]. Datorită capacității sale de a elibera activ TGF-, gliomul este deficitar de NKG2D [89].

În circumstanțe normale, celulele NK exprimă receptorul NKp44, care se poate lega de PDGF-D produs de majoritatea celulelor GBM și poate genera citokine care inhibă creșterea tumorii [94]. NKp44 este un receptor de activare pentru celulele NK care, împreună cu NKp30, NKp46 și CD16, aparține motivului de activare pe bază de tirozină imunoreceptor (ITAM) [95, 96].

Pe de altă parte, s-a demonstrat că gliomul exprimă un nivel ridicat de galectină [97], o familie de proteine ​​care s-a dovedit că promovează angiogeneza tumorii [98], migrarea celulelor canceroase [99] și evaziunea imună a tumorii [100]. S-a descoperit că galectina-3 se leagă selectiv de NKp30 atunci când este eliberată din celulele tumorale, reducând astfel citotoxicitatea mediată de NKp30-. Prin urmare, s-a postulat că tumorile secretă galectin-3 ca un mecanism unic pentru eludarea imunosupravegherii celulelor NK mediată de NKp{30-[101]. Această ipoteză a fost testată anterior in vivo, prin blocarea Galectinei-3 cu N-acetillactozamină sau cu un anticorp anti-Galectin-3 pentru a restabili producția de IFN de către CTL [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com