Sistemul endocannabinoid și rinichii: de la fiziologia renală la leziuni și boli
Mar 10, 2022
Contact: emily.li@wecistanche.com
Janice T. Chua1 et al
Abstract
Introducere:Ca prevalenta arinichiboala continuă să crească la nivel mondial, se acumulează dovezi cărinichirănireșidisfuncție, fie acut sau cronic, este asociat cu rezultate adverse majore, inclusiv mortalitatea. Între timp, opțiuni terapeutice eficiente în tratamentul acuterinichileziuni (AKI) și cronicerinichiboala(CKD) au fost rare. Multe dintre tratamentele eficiente care sunt utilizate în mod obișnuit pentru diferite patologii la pacienții fără boală renală nu au reușit să demonstreze eficacitatea la cei cu disfuncție renală. Prin urmare, există o nevoie urgentă pentru descoperirea de noi căi care pot fi vizate pentru terapii clinice inovatoare și eficiente în stările de boală renală.
Discuții: Acum se acumulează dovezi că sistemul endocannabinoid (EC) joacă un rol proeminent în homeostazia și funcția renală normală. În plus, numeroase studii recente au descris mecanisme prin care alterarea sistemului EC poate contribui la afectarea rinichilor și boli. Acestea includ un rol potențial pentru receptorii canabinoizi în afectarea tubuloglomerulară și fibroză, care sunt caracteristici comune ale AKI, nefrită interstițială, glomerulopatie și alte afecțiuni care duc la AKI și CKD.
Concluzie: Aceste constatări sugerează că manipularea sistemului EC poate fi o strategie terapeutică eficientă pentru tratamentulrinichiboalașirănire. Cu toate acestea, sunt necesare studii mecanice suplimentare pentru a delimita pe deplin rolul acestui sistem în diferite condiții care afecteazărinichi. În plus, în timp ce cea mai mare parte a literaturii actuale se concentrează pe rolul sistemului EC în ansamblu în patofiziologia renală, studiile viitoare vor trebui, de asemenea, să clarifice contribuția fiecărei componente a acestui sistem, inclusiv a mediatorilor EC, în patogeniarinichiboalași rolul lor potențial ca parte a unei strategii terapeutice.
Cuvinte cheie: acutărinichirănire; cronicrinichiboala; endocannabinoid; fibroză;inflamaţie; nefropatie
Preveniți bolile cronice de rinichi
Introducere
Rinichii joacă un rol central în homeostazia normală a corpului printr-o varietate de funcții, inclusiv îndepărtarea produselor secundare ale metabolismului, eliminarea toxinelor, reglarea stării volumului corporal, electroliții și hemodinamica sistemică și producția de hormoni precum eritropoietina și vitamina D activă. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că afectarea rinichilor este asociată cu morbiditate și mortalitate semnificative. Aceasta din urmă este adevărată indiferent dacă scăderea funcției renale face parte din procese acute, cum ar fi leziunea renală acută (IRA) din cauza necrozei tubulare, sau un proces mai cronic, cum ar fi boala renală cronică (IRC) cauzată de hipertensiune arterială (HTN) sau diabet. În plus, mecanismele responsabile de leziunea renală sunt complexe și pot fi variate. În timp ce aceste mecanisme sunt clasificate în mod regulat pe baza tipului de leziune (acută sau cronică) și a părții anatomice a nefronului afectat (inclusiv glomerulus, tubuli, mezangiu, vasculatură), există o suprapunere nesemnificativă între aceste categorii. De exemplu, există dovezi care indică faptul că AKI poate duce la CKD. În plus, există o suprapunere frecventă între diferitele locuri anatomice ale leziunii, având în vedere că deteriorarea unei părți a nefronului pe o perioadă de timp poate duce la leziuni ale altor locuri. De exemplu, în timp ce boala renală diabetică se manifestă adesea prin leziuni glomerulare și proteinurie, pe o perioadă extinsă de timp are ca rezultat, de asemenea, leziuni tubulointerstițiale și fibroză care duc la IRC progresivă și la boală renală în stadiu terminal. Prin urmare, înțelegerea căilor de bază ale căror modificări pot duce la diferite forme de leziuni și leziuni renale poate juca un rol important în elaborarea de terapii eficiente pentru prevenirea și tratarea bolilor renale. În acest sens, există dovezi acumulate care indică faptul că sistemul endocannabinoid (EC) joacă un rol major în fiziologia renală normală. În plus, există date care demonstrează că modificările acestei căi pot duce la patogeneza bolilor renale acute și cronice. Prin urmare, evaluarea sistemului poate fi o zonă promițătoare de descoperire, care poate duce la generarea de terapii potențial noi care vizează tratarea diferitelor forme de boală renală.
Sistemul EC cuprinde liganzi endogeni derivați de acizi grași, receptorii lor și enzimele necesare pentru biosinteza și degradarea lor.1 Cele mai bine caracterizate EC sunt N-arachidonoil etanolamida, cunoscută și sub numele de anandamidă (AEA) și {{4} }arachidonoil sn-glicerol (2-AG).2 Aceste molecule derivate din lipide sunt generate la cerere de metabolismul fosfolipidelor membranare ca răspuns la diverși stimuli, inclusiv la creșterea calciului intracelular sau la activarea receptorului metabotropic.3 După producție, se leagă de receptorii canabinoizi locali într-o manieră autocrină sau paracrină, deși concentrații măsurabile ale acestor liganzi pot fi găsite și în sânge, lichidul cefalorahidian și limfă.4 În timp ce potențialele acțiuni endocrine ale acestorvEC rămân un domeniu de cercetare activă, acesta este bine stabilit că acţionează local prin legarea cu doi receptori canabinoizi larg studiati, subtipul canabinoid-1 (CB1) şi subtipul-2 (CB2).5 AEA şi 2-AG pot fi ulterior ta susținută de celule printr-un mecanism de absorbție cu afinitate ridicată6,7 și degradată rapid prin acțiunea enzimelor, amide hidrolazei acizilor grași (FAAH) și, respectiv, monoacilglicerol lipazei (MGL).
În timp ce rolul sistemului EC a fost inițial un punct central al cercetărilor extinse în sistemul nervos central, pe parcursul ultimelor două decenii, un număr semnificativ de studii au confirmat prezența și importanța acestuia în organele periferice, inclusiv rinichii. În acest sens, în țesutul renal au fost detectate concentrații substanțiale de EC, mașinile necesare pentru biosinteza și degradarea lor, precum și receptorii CB.8,9 Efectele produse de acțiunile acestui sistem în condițiile normale și patologice ale rinichi, cu toate acestea, nu au fost pe deplin delimitate, având în vedere numeroasele complexități implicate în producerea și descompunerea liganzilor EC.8–11 În plus, distribuția și acțiunile diferențiale ale receptorilor CB1 și CB2 în diferite structuri și subtipuri de celule din rinichi pot În cele din urmă, rezultă rezultate de semnalizare variate al căror impact general va fi dificil de prezis. În consecință, identificarea rolurilor fiziologice și fiziopatologice ale sistemului în domeniul nefrologiei rămâne un domeniu activ de explorare.
Sistemul EC și fiziologia renală normală
S-a demonstrat că CB1 și CB2 aparțin unei clase de șapte receptori cuplați cu proteina G din domeniul transmembranar care sunt dependenți funcțional de activarea proteinelor heterotrimerice Gi/G0.11 Deși activarea ambilor receptori are ca rezultat inhibarea enzimei adenilil ciclază și creșterea activității proteine kinazei activate de mitogen (MAPK), activarea CB1 s-a dovedit, de asemenea, că stimulează sintetaza oxidului nitric și controlează direct activarea canalelor ionice. Acestea din urmă includ canalele de potasiu de tip A cu rectificare interioară și canalele externe de potasiu, canalele de potasiu de tip D și canalele de calciu de tip N și P/Q.10,12,13În ciuda subunității comune a proteinei G împărțite între receptorii CB1 și CB2, activarea lor poate produce efecte biologice opuse în stările normale și bolnave, în parte datorită abundenței și localizării acestor receptori canabinoizi și a liganzilor lor EC.
În timp ce receptorul CB1 sa crezut inițial a fi localizat în sistemul nervos central și periferic,12,14s-a dovedit a fi prezent în organele periferice, cum ar fi rinichii.15,16 De exemplu, prezența receptorilor CB1 funcționali a fost demonstrată în tubii contorți proximali, tubii distali și celulele intercalate ale ductului colector din rinichiul uman13 ( Fig. 1). În plus, expresia receptorului CB1 a fost găsită și în alte părți ale nefronului la rozătoare, cum ar fi arteriolele aferente și eferente17, membrele ascendente groase (TAL) ale ansei lui Henle,18 și glomerulii,19–23precum și în diferite subtipuri de celule renale, cum ar fi podocitele glomerulare,24,25 celule epiteliale tubulare,13,15,20,21,24,26–29și celulele mezangiale cultivate.30,31În mod similar, expresia receptorilor CB2, deși se credea anterior a fi predominant în celulele imune,32 a fost demonstrată și în țesutul renal.33 De exemplu, expresia receptorului CB2 a fost localizată la podocite,25celule tubulare proximale,26,33,34și celulele mezangiale31 în probe de cortex renal uman și șobolan.
În plus față de expresia diferențială a receptorilor CB în diferite țesuturi și celule, reglarea complexă a biosintezei și degradarea nivelurilor bazale ridicate ale EC ale rinichilor prin enzimele din aval contribuie la efectele variate de semnalizare ale acestor liganzi.20,31,35–39În timp ce cortexul renal a afișat niveluri similare de AEA și 2-AG, s-a demonstrat că AEA este îmbogățită în medula renală în comparație cu cortex, în timp ce nivelurile de 2-AG din medulară au fost similare cu cele ale ambele EC din cortex.39 Mai mult, AEA este prezentă în celulele endoteliale și mezangiale renale cultivate la niveluri scăzute și poate fi sintetizată din acid arahidonic și etanolamină și catabolizată de AEA amidază în aceste subtipuri de celule renale.31Expresia FAAH s-a dovedit a fi crescută în cortexul renal (de exemplu, în glomerul, sistemul tubular și canalele colectoare) în comparație cu nivelurile sale scăzute de expresie în medular.39
Având în vedere localizarea diversă a EC și a receptorilor acestora, precum și complexitățile implicate în sinteza și catabolismul lor, acest sistem poate juca diverse roluri în rinichi.funcţie. În condiții normale, sistemul EC este capabil să regleze homeostazia renală, așa cum demonstrează controlul său asupra hemodinamicii renale, reabsorbția tubulară a sodiului și excreția urinară de proteine. Aceste efecte au fost în mare măsură transmise prin activarea receptorului CB1.17,18,31,39–41 În secțiunile următoare, descriem unele efecte ale activării sistemului EC asupra funcției fiziologice renale (Fig. 1).
Hemoddinamica renală
În condiții fiziologice normale, sistemul EC joacă un rol critic în reglarea hemodinamicii renale. De exemplu, sa demonstrat că administrarea intravenoasă de AEA a scăzut rata de fi-filtrare glomerulară și a crescut numărul de sânge renal la rozătoare, independent de modificările tensiunii arteriale.17 Studiile in vitro au arătat că AEA poate vasodilata arteriolele aferente sau eferente juxtamedulare17,31 printr-un Proces dependent de CB1-, în mod normal inhibat de sintetaza oxidului nitric,31 pentru a regla rata de filtrare glomerulară (GFR). Acțiunile sistemului de semnalizare AEA sunt probabil conduse prin celulele mezangiale, care sunt capabile să producă și să metabolizeze AEA,31, precum și prin hiperpolarizarea celulelor musculare netede prin activarea canalelor de potasiu.42 Trebuie remarcat faptul că există și mecanisme dependente de receptorul non-CB1 prin care EC pot media un efect vasodilatator și, prin urmare, pot regla hemodinamica renală.43 Studiile viitoare trebuie să elucideze în continuare rolul acestor din urmă mecanisme în homeostazia fiziologică renală normală.
Transport tubular de sodiu
S-a demonstrat că AEA are un efect de reglementare asupra transportului tubular de sodiu. În TAL medular al ansei Henle, s-a demonstrat că AEA (prin interacțiunea cu receptorul CB1) stimulează producția de oxid nitric, conducând la o inhibare a transportului de sodiu prin transportorul apical Na plus /H plus și Na plus /K plus /2Cl-co. -transportator. Acest lucru a fost, de asemenea, asociat cu un consum redus de oxigen în porțiunea TAL a nefronului.18Acest lucru sugerează că activarea receptorilor CB prin AEA poate regla fluxul sanguin renal, precum și manipularea tubulară a substanțelor dizolvate, ceea ce poate afecta în cele din urmă sarea renală și clearance-ul apei.
Excreția și modularea proteinelor urinare
Pentru a examina rolul receptorilor glomerulari CB1 în modularea excreției urinare de proteine, Hsu și colab. au folosit șoareci și șobolani transgenici CB1 tratați cu un agonist selectiv CB1.40 Activarea receptorului CB1 în rinichi, și în special în podocite și celulele mezangiale ale glomerulului, a crescut excreția urinară de proteine.40S-a constatat, de asemenea, că activarea și supraexpresia crescută a CB1 îmbunătățesc nivelurile de expresie a factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și, ulterior, reduc nivelul genei și proteinei nefrinei, sugerând o cale potențială pentru dereglarea podocitelor și proteinurie.40
Sistemul CE și bolile renale
Rolul sistemului EC în patologia și disfuncția renală este un domeniu de cercetare emergent, care a fost studiat în primul rând în contextul receptorilor CB. S-au descoperit modificări ale expresiei și activității receptorului CB în diferite boli renale, cum ar fi nefropatia diabetică, CKD și diferite tipuri de leziuni renale (Fig. 2). În mod colectiv, aceste studii privind fiziopatologia renală sugerează că țintirea sistemului EC poate avea valoare diagnostică și terapeutică (Tabelele 1 și 2).
Nefropatie diabetica
Este bine cunoscut faptul că diabetul are complicații renale majore, inclusiv boli renale progresive și patologie, o afecțiune cunoscută sub numele de nefropatie diabetică. Nefropatia diabetică se caracterizează prin hipertrofie glomerulară și hiperfiltrare, care poate duce la albuminurie, fibroză renală, scădere a RFG și boală renală în stadiu terminal.44,45Mai multe studii au examinat rolul sistemului EC în leziunile podocitelor, mezangiale și tubulare legate de diabet, precum și funcția activării receptorului CB asupra rezultatelor adverse ale nefropatiei diabetice (Fig. 2).
Evaluarea modelelor de șoarece de boală renală diabetică și țesut renal de la oameni cu nefropatie diabetică avansată a arătat niveluri crescute de expresie a receptorului CB1 în rinichi, și în special în podocitele glomerulare și celulele mezangiale.19,30În plus, studiile in vitro au arătat o reglare pozitivă a receptorului CB1 cu expunerea la concentrații crescute de glucoză și albumină în celulele mezangiale30 și, respectiv, în celulele tubulare proximale.15 Mai mult, s-a descoperit că receptorul CB1 este supraexprimat în podocitele glomerulare la șoarecii experimentali cu nefropatie diabetică.19,24Consecințele potențiale ale acestor din urmă modificări au fost arătate într-un alt studiu care a constatat că hiperlipidemia, așa cum este indusă de nefropatia diabetică, poate fi asociată cu apoptoza indusă de acid palmitic în celulele tubulare proximale. Aceste acțiuni sunt mediate prin expresia suprareglată a receptorului CB1.29
Având în vedere dovezile care indică un rol dăunător pentru receptorul CB1 în nefropatia diabetică, mai multe studii au investigat utilitatea antagoniştilor CB1/agoniştilor inversi ca o potenţială opţiune terapeutică pentru boala renală diabetică.15,20,24,46,47
Într-un model de nefropatie diabetică de șoarece indus de streptozotocină (STZ), albuminuria a fost redusă ca urmare a blocării receptorului CB1 printr-un antagonist selectiv al receptorului CB1.19 Descoperiri similare au fost raportate și în modelele genetice de șoarece ale nefropatiei diabetice.23,24Sa constatat că o reducere marcată a proteinuriei a avut loc prin conservarea podocitelor glomerulare și restabilirea expresiei proteinelor podocitelor nephrin, podocin și zonula occludens-1.19,24 În plus, antagonismul CB1 s-a dovedit a fi, de asemenea, asociat cu scăderea apoptozei glomerulare și tubulare proximale, conducând în cele din urmă la îmbunătățirea funcției renale.19,21,29
La șobolanii grasi cu diabet zaharat Zucker (ZDF), care dezvoltă diabet de tip 2 din cauza obezității cauzate de un receptor de leptină disfuncțional, administrarea cronică a unui agonist invers al receptorului CB1 a restabilit RFG, a redus proteinuria și a îmbunătățit markerii sănătății podocitelor prin modularea reninei. -sistemul angiotensinei si inhibarea apoptozei.24
În timp ce boala renală diabetică este asociată cu exprimarea crescută a receptorului CB1 în diferite părți ale nefronului, există, de asemenea, dovezi că expresia receptorului CB2 este redusă semnificativ. De exemplu, nefropatia diabetică indusă de STZ la șoareci este asociată cu scăderea expresiei receptorului CB2 al podocitelor glomerulare.48 În mod similar, există o expresie scăzută a receptorului CB2 în celulele tubulare proximale după expunerea la concentrații crescute de albumină și glucoză.34 În plus, CB2 S-a demonstrat că activarea receptorului ameliorează albuminuria, restabilește expresia proteinei podocitelor, reduce infiltrarea monocitelor și scade expresia markerilor profibrotici renali25,33 la șobolanii cu nefropatie legată de obezitate. Agonismul CB2 în nefropatia diabetică obeză Tulpina de șoarece ob/ob BTBR a redus, de asemenea, albuminuria, a ameliorat expresia disfuncțională a nefrinei în podocite și a redus expansiunea matricei mezangiale, acumularea de fibronectină și deteriorarea sclerotică.49
Aceste studii demonstrează că antagonismul receptorilor CB1 și activarea receptorilor CB2 folosind liganzi farmacologici selectivi este asociată cu restabilirea structurii și funcției renale, în special albuminurie și expresia markerilor inflamatori, în modelele genetice și experimentale de nefropatie diabetică.
Boala renală legată de obezitate
obezitatea este asociată și acționează ca un factor de risc pentru dezvoltarea nefropatiei diabetice50, persoanele obeze având un risc mai mare de a evolua către boală renală în stadiu terminal.51Un studiu realizat de Jenkin et al.33 a dezvăluit rolul activării receptorului CB2 în reducerea progresiei disfuncției renale legate de obezitate prin scăderea proteinuriei, clearance-ului creatininei și a markerilor fibrotici renali. În contrast, șobolanii ZDF tratați cu un agonist invers CB1 au arătat o structură și funcție renale îmbunătățite.24În mod surprinzător, acești șobolani au prezentat, de asemenea, o creștere semnificativă a greutății corporale în comparație cu stabilitatea greutății la șoarecii martor, care se credea că se datorează dezvoltării hiperglicemiei extreme la martorii tratați cu vehicul.24 Într-un studiu separat, a fost demonstrat antagonismul CB1. pentru a reduce uria albuminei, a reduce expansiunea mezangială și a ameliora expresia proteinelor renale profibrotice și proinflamatorii la modelele de șoareci diabetici slabi și obezi.23Aceste descoperiri sugerează că consecințele modulării CB1 în diabet pot diferi în funcție de modelul experimental, prezența obezității și prezența hiperglicemiei.
În alte studii care au utilizat șobolani cu obezitate indusă de dietă, expresia receptorului CB1 în rinichi este în mod semnificativ reglată, iar tratamentul cu un antagonist al receptorului CB1 a redus greutatea, tensiunea arterială sistolică, leptina plasmatică, albuminuria și concentrațiile plasmatice ale creatininei. Acest lucru este asociat cu ameliorarea glomerulopatiei.16 În plus, studiile folosind șobolani Zucker obezi au demonstrat că agonistul invers CB1, rimonabantul, a ameliorat proteinuria într-un model animal de nefropatie indusă de obezitate.21Tratamentul cu rimonabant a restabilit parțial clearance-ul creatininei, a redus glomeruloscleroza și fibroza tubular-interstițială și a redus afectarea tubulară și hipertrofia renală.21De asemenea, trebuie remarcat faptul că aceste constatări pot fi mediate de efectele rimonabantului și nu au legătură cu sistemul CE. În timp ce obezitatea la șobolani fa/fa Zucker este cauzată de o mutație a receptorului leptinei, rimonabantul acționează pentru a crește absorbția leptinei de către rinichi, care s-a demonstrat că reduce activitatea metabolică a tubului proximal.52Prin urmare, îmbunătățirea funcției renale în aceste rate poate să fi avut loc datorită mecanismelor legate de rolul leptinei în metabolismul celulelor tubulare proximale,52–54spre deosebire de o acţiune directă asupra sistemului CE.
Folosind o nouă tulpină de șoarece care nu are receptori CB1 în celulele tubulare proximale renale, Udi și colab.55a constatat că deleția receptorului CB1 nu a protejat șoarecii de efectele metabolice dăunătoare asociate cu obezitatea, dar a diminuat semnificativ acumularea de lipide indusă de obezitate în rinichi. În plus, stimularea receptorilor CB1 din celulele tubulare proximale renale s-a dovedit a fi asociată cu scăderea activării kinazei hepatice B1 și scăderea activității protein kinazei activate de AMP, precum și cu beta-oxidarea redusă a acizilor grași.55Aceste constatări indică o relație potențială între receptorul CB1 al celulelor epiteliale tubulare proximale renale și efectele patologice ale lipotoxicității renale induse de obezitate și ale nefropatiei.
În rezumat, constatările legate de receptorul CB1 evidențiază potențialul său parțial de a acționa ca o țintă terapeutică pentru boala renală indusă de obezitate. Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili eficacitatea modulării CB1 în rinichi pentru a îmbunătăți disfuncția renală independent de efectele acesteia asupra greutății.
Boală interstițială renală și fibroză
S-a demonstrat că receptorul CB1 este suprareglat în alte afecțiuni renale marcate de inflamație interstițială și fibroză, inclusiv nefrită interstițială acută.20Folosind obstrucția ureterală unilaterală (UUO) ca model experimental pentru fibroza renală la șoareci, Lecruet al.20a arătat că expresia receptorului CB1 a fost reglată în plus la animalele UUO în comparație cu martorii. Acest lucru este asociat și cu o creștere semnificativă a conținutului real al 2-AG. Tratamentul șoarecilor UUO cu rimonabant a redus sinteza proteinei-1chemoatractante a monocitelor și a scăzut infiltrarea macrofagelor.20S-a demonstrat, de asemenea, că activarea receptorului CB1 a dus la niveluri sporite de VEGF, care ulterior au redus expresia nefrinei și nivelurile de proteine.40
Leziuni renale acute
Există dovezi acumulate care indică rolul important al receptorilor CB1 și CB2 și modularea acestora în patogeneza diferitelor forme de AKI. În ceea ce privește AKI ischemic, agoniştii selectivi ai receptorilor CB1 și CB2 s-au dovedit a avea un efect dependent de doză în prevenirea leziunilor tubulare în urma ischemiei renale/leziunilor de reperfuzie la rinichii de șoarece.56Într-un studiu separat, totuși, administrarea de canabidiol, un constituent non-psihoactiv al canabisului cu proprietăți farmacologice prost definite, a condus la o reducere a leziunii tubulare renale la șobolani în urma ischemiei/reperfuziei renale bilaterale.57Canabidiolul a atenuat semnificativ creșterea creatininei serice și a nivelurilor de malondialdehidă renală și oxid nitric asociate cu această afecțiune.57 Într-un studiu mai recent, s-a demonstrat că un agonist al receptorului CB2 derivat din triazol pirimidină joacă un rol protector în leziunile renale inflamatorii în urma ischemiei/reperfuziei renale bilaterale.58
O serie de studii au demonstrat rolul dăunător al CB1 și efectele protectoare ale activării CB2 asupra unui model nefrotoxic de AKI în leziunea renală indusă de cisplatină.35,59–61 Inhibarea receptorului CB135 sau activarea receptorului CB259,60 a limitat stresul oxidativ și inflamația și leziuni tubulare reduse la rinichii animalelor cu AKI indusă de cisplatină. În plus, ß-Cariofilena, un agonist natural al receptorului CB2, este protejat în funcție de doză împotriva efectelor nocive ale nefrotoxicității induse de cisplatină.61
Un alt contributor major la AKI, care este asociat cu morbiditate și mortalitate semnificativă, este leziunea renală asociată cu sepsis (SA-AKI). șoarecii au demonstrat o mortalitate crescută, leziuni pulmonare, bacteriemie, recrutare de neutrofile și scăderea activității p38 MAPK la locul infecției.64Tratamentul cu un agonist selectiv al receptorului CB2 a redus efectele cauzate de CLP, cum ar fi inflamația, afectarea plămânilor și recrutarea neutrofilelor și, în cele din urmă, a îmbunătățit supraviețuirea.64Aceste constatări sunt în concordanță cu dovezile care demonstrează că, după localizarea CB2 la leucocite, s-a demonstrat că activarea lor atenuează activarea celulelor endoteliale induse de factorul de necroză tumorală a leucocitelor, aderența și migrarea leucocitelor, precum și modulatorii pro-inflamatori.65–68Prin urmare, modularea receptorului CB2 poate reprezenta o nouă țintă terapeutică în tratamentul SA-AKI.5,69,70
Mecanismul (mecanismul) prin care receptorii canabinoizi modulează sau recuperează supraviețuirea celulelor tubulare în urma unei leziuni acute nu sunt bine definite în acest moment. Cu toate acestea, diferențele moleculare ale ARNm al receptorului canabinoid și nivelurile de proteine20,35,71, precum și diferențele în rezultatul fiziologic al activării receptorului sunt probabil legate de tipul de AKI și de abundența și localizarea receptorilor.
Liganzii EC în sănătatea și bolile renale. În timp ce multe dintre studiile care evaluează rolul sistemului EC în homeostazia și patofiziologia renală s-au concentrat pe receptorii CB și modularea acestora, este important să rețineți că efectele generale ale activării și inhibării sistemului EC depind de diverși factori, din care doar o parte este legată de activitatea receptorilor CB. De exemplu, activatorii endogeni principali ai receptorilor CB, AEA și 2-AG, sunt prezenți în concentrații substanțiale în rinichi8,9; cu toate acestea, răspunsurile fiziologice provocate de acești liganzi în condiții normale sau patologice nu au fost pe deplin elucidate. În plus, studiile detaliate despre modul în care nivelurile crescute sau scăzute ale acestor liganzi pot afecta funcția renală și patologia sunt rare. De exemplu, este bine cunoscut faptul că AEA joacă un rol în modularea hemodinamicii renale.17,31 S-a descoperit că infuzia acestui ligand este asociată cu vasorelaxarea arteriolelor aferente juxtamedulare in vitro,31 urmărirea crescută a sângelui renal la rozătoare17 și alterarea transportului tubular de sodiu.18 Deși aceste efecte pot fi parțial mediate prin activarea receptorilor CB1 și CB2, este important de subliniat faptul că aceste constatări indică efectul total al acestui ligand și este dificil de identificat exact care receptori sunt activați în fiecare dintre ele. segment al nefronului. În plus, există efecte independente de receptorul CB care nu sunt luate în considerare atunci când rolul acestor liganzi urma să fie evaluat numai în contextul receptorilor CB.
Studiile recente au început să abordeze acest punct important încercând să definească impactul acestor liganzi în stările de boală renală. Biernacki et al.72 au descris modificări ale sistemului EC în HTN primară și secundară, observând că aceste condiții au dus la stres oxidativ renal prin creșterea speciilor reactive de oxigen (ROS) și niveluri scăzute de enzime antioxidante. În ciuda activității sporite a FAAH și MGL la șobolanii hipertensivi primari și secundari, nivelurile de AEA și 2-AG în rinichi au fost semnificativ crescute.72 Creșterea nivelurilor endogene de AEA prin inhibarea farmacologică a enzimei sale degradative, FAAH, cu o S-a descoperit că inhibitorul selectiv FAAH, URB597, a dus la inhibarea generării ROS la ambele tipuri de șobolani hipertensivi. Aceste efecte au fost mediate prin îmbunătățirea apărării antioxidante în rinichiul primar de șobolan hipertensiv spontan (SHR) prin calea Nrf2, precum și prin răspunsuri proinflamatorii reduse la șobolanii hipertensivi secundari (DOCA-sare).72 În plus, URB597 a crescut ROS- Produși dependenti de peroxidare a fosfolipidelor și niveluri de EC în ambele tipuri de rinichi hipertensivi, ceea ce a dus la o expresie îmbunătățită a receptorului CB la șobolanii SHR și la o expresie îmbunătățită a receptorilor CB2 și TRPV1 în DOCA-saltrats.72 Tratamentul cronic al șobolanilor control normotensivi Wistar cu URB597 îmbunătățit în mod similar oxidarea fosfolipidelor în rinichi, comparabilă cu administrarea acesteia la șobolani DOCA-sare.72 Astfel, în timp ce sistemul EC pare să joace un rol protector în HTN, administrarea inhibitorului aFAAH nu a modificat semnificativ condițiile proinflamatorii sau oxidative cauzate de HTN primar. și a creat doar dezechilibre între EC, oxidanți și factorii proinflamatori în HTN secundar, pot conducând în mod inițial la dezvoltarea disfuncției renale.
În ceea ce privește alte afecțiuni renale, cum ar fi AKI, studiile au arătat răspunsuri variate la leziunile renale în nivelurile de expresie EC. Moradi și colab.73 au demonstrat că ischemia renală/leziunea de reperfuzie este asociată cu o creștere semnificativă a conținutului de 2-AG renal folosind un model bilateral de ischemie/reperfuzie de șoarece de AKI. S-a constatat că creșterea concentrațiilor de 2-AG la rinichi după administrarea inhibitorului MGL a dus la îmbunătățirea BUN seric, creatinina și scorul de afectare tubulară; cu toate acestea, expresia genei ARNm a markerilor de inflamație renală și de stres oxidativ nu a fost modificată. În schimb, într-un model nefrotoxic indus de cisplatină de AKI, cisplatina a crescut AEA, dar nu 2-AG nivelurile în țesutul renal.35
Până în prezent, mecanismele și condițiile în care receptorii CB sunt activați de către EC din rinichi - și, ulterior, cascadele de semnalizare care rezultă din această activare - nu au fost pe deplin descrise. Studiile au demonstrat rezultate contradictorii care descriu rolul activării receptorilor AEA și CB1 în mediarea leziunii podocitelor glomerulare. Jourdan și colab.74 au arătat că expunerea cronică a podocitelor de cultură umană la glucoză ridicată a dus la o reglare semnificativă a exprimării genei receptorului CB1, care este, de asemenea, asociată cu o creștere a AEA celulară și a 2-AG. Acest lucru este asociat cu semne de inflamație și leziuni ale podocitelor, care se manifestă ca scăderea podocinei și nefrinei și creșterea expresiei genei desmină.74 În schimb, Li și colab.75 au raportat funcțiile protectoare ale AEA în urma leziunii podocitelor induse de L-homocisteină (Hcys). AEA a blocat activarea inflamazomului NLRP3 indus de Hcysindus în podocitele de cultură și a ameliorat disfuncția podocitelor, excluzând în cele din urmă afectarea glomerulară.75 Prin urmare, în timp ce primul studiu a demonstrat că o creștere a expresiei genei receptorului CB1, însoțită de o reglare în creștere a AEA și {{11}AG; asociat cu leziuni podocitelor, ultimul studiu sugerează că AEA exercită efecte protectoare și anti-inflamatorii în podocite. Sunt necesare studii viitoare pentru a investiga rolul liganzilor EC în activarea receptorului CB în condiții variate în sănătatea și boala renală.
Concluzie
S-a descoperit că sistemul EC reglează o varietate de funcții în sănătatea renală și stările de boală. Diverse componente ale sistemului EC, și anume receptorii CB1 și CB2 și activatorii lor fiziologici majori (AEA și 2-AG), au fost localizate într-o varietate de subtipuri de celule renale din diferite specii. În consecință, activarea sau inhibarea CB1 și CB2 poate avea un impact semnificativ asupra funcției renale cu efecte benefice sau adverse. Expresia modificată a receptorului CB a fost demonstrată într-un număr de boli renale, inclusiv nefropatie, CKD și AKI. Aceste descoperiri au condus la investigarea manipulării receptorilor CB folosind agenți farmacologici, care au indicat parțial receptorii CB ca potențiale ținte terapeutice pentru disfuncția renală. Un rezultat important al acestor studii a fost demonstrarea că receptorii CB1 și CB2 acționează prin căi separate și modulează ținte distincte în aval în rinichi, în ciuda unei distribuții în mare măsură omogene în sistemul renal.
Mai recent, sistemul EC a fost studiat pentru asocierea sa cu o varietate de stări de boală renală. Colectiv, aceste studii sugerează că activitatea ar trebui examinată separat de interacțiunile lor cu receptorii CB, deoarece s-au observat rezultate contradictorii în răspunsurile biologice provocate de EC și activarea receptorilor lor.
Pe scurt, un accent semnificativ a fost pus pe evaluarea rolului receptorilor CB în funcția renală, homeostazie și fiziopatologie. Deși aceste eforturi au contribuit în mod semnificativ la înțelegerea noastră a rolului sistemului EC în rinichi, rămân zone importante de oportunitate pentru cercetări viitoare, în special rolul liganzilor EC ca mediatori ai activității sistemului EC. În prezent, rolul lor în fiziologia și patofiziologia renală rămâne de elucidat pe deplin. În plus, implicațiile clinice și relevanța modificării sistemului EC vor trebui evaluate în continuare.76 Astfel, în timp ce datele actuale sugerează că modularea funcției și activității sistemului EC poate oferi o intervenție terapeutică viabilă pentru disfuncția renală, studiile viitoare sunt esențiale pentru a elucida în continuare mecanismele prin care EC și receptorii CB participă la fiziologia și boala renală, precum și contextul clinic în care stimularea sau suprimarea lor ar putea duce la efecte benefice sau dăunătoare în rinichi.
Mulțumiri
Conținutul acestui articol este responsabilitatea exclusivă a autorilor și în niciun fel nu ar trebui privit ca o politică sau o interpretare oficială de către Departamentul pentru Afacerile Veteranilor din SUA sau guvernul SUA. HM este susținut de un premiu pentru dezvoltarea carierei de la Biroul de cercetare și dezvoltare al Departamentului pentru Afacerile Veteranilor, 1 IK CX 001043-01A2.
Declarație de divulgare a autorului
Nu există interese financiare concurente.
Referințe
1. Howlett AC. Receptorii canabinoizi. Prostaglandine Alte Lipide Mediat. 2002;68–69:619–631.
2. DiPatrizio NV, Piomelli D. The thrifty lipides: endocannabinoids and the neural control of energy conservation. Tendințe Neurosci. 2012;35:403–411.
3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Sistemul endocannabinoid ca țintă emergentă a farmacoterapiei. Pharmacol Rev. 2006;58:389–462.
4. CJ Hillard. Endocannabinoizi circulanți: de unde provin și unde se duc? Neuropsihofarmacologie. 2018;43:155–172.
5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Caracterizarea moleculară a unui receptor periferic pentru canabinoizi. Natură. 1993;365:61–65.
6. CJ Fowler. Farmacologia sistemului canabinoid - o chestiune de eficacitate și selectivitate. Mol Neurobiol. 2007;36:15–25.
7. Beltramo M, Stella N, Calignano A, et al. Rolul funcțional al transportului de anandamide cu afinitate ridicată, așa cum este relevat de inhibarea selectivă. Ştiinţă. 1997; 277:1094–1097.
8. Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. 2-Arachidonoilglicerol, un agonist endogen al receptorilor canabinoizi: identificarea ca una dintre speciile majore de monoacilgliceroli în diferite țesuturi de șobolan și dovezi pentru generarea acestuia prin mecanisme dependente și independente de CA2 plus. FEBS Lett. 1998;429:152–156.
9. Ritter JK, Li G, Xia M, et al. Anandamida și metaboliții săi: care sunt rolurile lor în rinichi? Front Biosci (Ed. școlară). 2016;8:264–277.
10. Hryciw DH, McAinch AJ. Receptorii canabinoizi în rinichi. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25:459–464.
11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. Receptorii canabinoizi CB(1) și proteinele asociate acestora. Curr Med Chem. 2010;17:1382–1393.
12. Pertwee RG. Farmacologia receptorilor canabinoizi și a liganzilor lor: o prezentare generală. Int J Obes (Londra). 2006;30 Suppl 1:S13–S18.
13. Larrinaga G, Varona A, Perez I, et al. Exprimarea receptorilor canabinoizi în rinichiul uman. Histol Histopathol. 2010;25:1133–1138.
14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, et al. Activarea endocannabinoidului la receptorii hepatici CB1 stimulează sinteza acizilor grași și contribuie la obezitatea indusă de dietă. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305.
15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, et al. Expresii crescute ale receptorului canabinoid 1 și receptorului cuplat cu proteina G 55 în celulele tubulare proximale și întregul rinichi expus la afecțiuni diabetice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.
16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Administrarea cronică de AM251 îmbunătățește albuminuria și structura tubulară renală la șobolanii obezi. J Endocrinol. 2015;225:113–124.
17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y, et al. Anandamida scade rata de filtrare glomerulară prin vasodilatația predominantă a arteriolelor eferente în rinichii de șobolan. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1488–1494.
18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI, et al. Anandamida inhibă consumul de oxigen legat de transport în bucla lui Henle prin activarea receptorilor CB1. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F376–F381.
19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, et al. Blocarea receptorului canabinoid 1 ameliorează albuminuria în nefropatia diabetică experimentală. Diabet. 2010;59:1046–1054.
20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, et al. Receptorul canabinoid 1 este un mediator major al fibrozei renale. Rinichi Int. 2015;88:72–84.
21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP, et al. Blocarea receptorilor canabinoizi CB1 îmbunătățește funcția renală, profilul metabolic și supraviețuirea sporită a șobolanilor Zucker obezi. Rinichi Int. 2007;72:1345–1357.
22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH și colab. Tulburarea receptorului canabinoid 1 al PPARgamma2 mărește inducerea hiperglicemiei a inflamației mezangiale și a fibrozei în glomeruli renali. J Mol Med (Berl). 2014;92:779–792.
23. Nam DH, Lee MH, Kim JE, et al. Blocarea receptorului canabinoid 1 îmbunătățește rezistența la insulină, metabolismul lipidic și nefropatia diabetică la șoarecii db/db. Endocrinologie. 2012;153:1387–1396.
24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Receptorul canabinoid 1 hiperactiv din podocite determină nefropatia diabetică de tip 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.
25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S, et al. Rolul protector al receptorului canabinoid de tip 2 într-un model de șoarece de nefropatie diabetică. Diabet. 2011; 60:2386–2396.
26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E, et al. Rolul receptorilor canabinoizi în hipertrofia tubulară proximală umană. Cell Physiol Biochim. 2010;26:879– 886.
27. Tam J, Cinar R, Liu J, et al. Agonismul invers al receptorului canabinoid-1 periferic reduce obezitatea prin inversarea rezistenței la leptine. Cell Metab. 2012; 16:167–179.
28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D, et al. Sistemul endocannabinoid din celulele renale: reglarea transportului Na(plus) de către receptorii CB1 prin căi distincte de semnalizare celulară. Br J Pharmacol. 2015;172:4615–4625.
29. Lim JC, Lim SK, Han HJ, et al. Receptorul canabinoid 1 mediază apoptoza indusă de acid palmitic prin stresul reticulului endoplasmatic în celulele tubulare proximale renale umane. J Cell Physiol. 2010;225:654–663.
30. Lim JC, Lim SK, Park MJ, et al. Receptorul canabinoid 1 mediază apoptoza ridicată indusă de glucoză prin stresul reticulului endoplasmatic în celulele mezangiale de șobolan de cultură primară. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F179– F188.
31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC și colab. Producția și acțiunile fiziologice ale anandamidei în sistemul vascular al rinichiului de șobolan. J Clin Invest. 1997;100:1538–1546.
32. Lee SF, Newton C, Widen R, et al. Expresia diferențială a ARNm a receptorului canabinoid CB(2) în subpopulațiile de celule imune de șoarece și în urma stimulării celulelor B. Eur J Pharmacol. 2001;423:235–241.
33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Efectele renale ale manipulării farmacologice cronice a receptorilor CB2 la șobolanii cu obezitate indusă de dietă. Br J Pharmacol. 2016;173:1128–1142.
34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF, et al. Expresia receptorului canabinoid 2 în celulele tubulare proximale umane este reglată de albumină independent de semnalizarea ERK1/2. Cell Physiol Biochim. 2013;32:1309–1319.
35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M și colab. Receptorii canabinoizi CB1 promovează stresul oxidativ/nitrozativ, inflamația și moartea celulară într-un model de nefropatie murină. Br J Pharmacol. 2010;160:657–668.
36. Koga D, Santa T, Fukushima T, et al. Determinarea prin spectrometrie de masă cu ionizare chimică prin cromatografie lichidă și presiune atmosferică a anandamidei și a analogilor săi în creierul de șobolan și țesuturile periferice. J Chro- motor B Biomed Sci Appl. 1997;690:7–13.
37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A, et al. Dereglarea nivelurilor de endocannabinoid periferic în hiperglicemie și obezitate: efectul dietelor bogate în grăsimi. Mol Cell Endocrinol. 2008;286(1–2 Suppl 1): S66–S78.
38. Long JZ, LaCava M, Jin X și colab. Un portret anatomic și temporal al substraturilor fiziologice pentru hidrolaza amidă a acizilor grași. J Lipid Res. 2011; 52:337–344.
