Metabolismul endogen al fructozei ar putea explica efectul Warburg și protecția inhibitorilor SGLT2 în boala cronică de rinichi
Feb 22, 2022
Inflamația cronică de grad scăzut stă la baza patogenezei bolilor netransmisibile, inclusiv a bolilor cronice.boli de rinichi(CKD). Inflamația este un proces biologic activ însoțit de modificări biochimice care implică energie, aminoacizi, lipide și nucleotide. Recent, s-a observat că glicoliza este crescută în mai multe tulburări inflamatorii, inclusiv în mai multe tipuri deboală de rinichi. Cu toate acestea, factorii care inițiază glicoliza rămân neclari. Zaharurile adăugate care conțin fructoză sunt prezente în aproape 70 la sută din alimentele procesate și au fost implicate în etiologia multor boli netransmisibile. Înrinichi, fructoza este transportată în tubii proximali prin mai mulți transportatori pentru a media procesele fiziopatologice. Fructoza poate fi generată înrinichiîn timpul reabsorbției glucozei (cum ar fi diabetul) precum și dinintrarenalhipoxia care apare în CKD. Metabolismul fructozei oferă, de asemenea, precursori biosintetici pentru inflamație prin comutarea profilului metabolic intracelular de la fosforilarea oxidativă mitocondrială la glicoliză, în ciuda disponibilității oxigenului, care este similar cu efectul Warburg în cancer. Important, acidul uric, un produs secundar al metabolismului fructozei, joacă probabil un rol cheie în favorizarea glicolizei prin stimularea inflamației și suprimarea aconitazei în ciclul acidului tricarboxilic. O acumulare consecutivă de intermediari glicolitici se conectează la producerea de precursori biosintetici, proteine, lipide și acizi nucleici, pentru a satisface cererea crescută de energie pentru inflamația locală. Aici, discutăm despre posibilitatea ca fructoza și acidul uric să mediaze o trecere metabolică către glicoliză în CKD. De asemenea, sugerăm că inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2) pot încetini progresia CKD prin reducereaintrarenalglucoză și, ulterior, nivelurile de fructoză.
Cuvinte cheie:fructoză, efectul Warburg, CKD - boală cronică de rinichi, inflamație, fibroză, rinichi
INTRODUCERECronicboală de rinichi(CKD) a crescut în ultimele decenii și reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate. Centrală atât pentru IRC diabetică, cât și pentru cele non-diabetice esteintrarenalinflamație și fibroză. Aici prezentăm o nouă ipoteză conform căreia fructoza, fie furnizată în dietă, fie produsă endogen, ar putea juca un rol cheie în provocarea bolii prin capacitatea sa de a induce inflamația printr-un efect Warburg. De asemenea, presupunem că acest lucru ar putea explica beneficiul protector al inhibitorilor cotransportatorului sodiu-glucoză-2 (SGLT2). În timp ce alții au sugerat că inhibitorii SGLT2 pot oferirenalprotecție prin inversarea efectului Warburg (1), aici sugerăm că metabolismul endogen al fructozei ar putea fi mediatorul efectului Warburg în acest manuscris și sugerăm un mecanism prin care inhibitorii SGLT2 ar putea reduce metabolismul fructozei înrinichi.Deoarece fructoza este produsă endogen chiar și în condiții non-diabetice, ipoteza noastră ar putea fi aplicată la modul în care inhibitorii SGLT2 îmbunătățesc atât CKD diabetic, cât și non-diabetic.
FRUCTOZA, SINDROMUL METABOLIC ȘI CKDFructoza este un zahăr simplu prezent în fructe și miere și este, de asemenea, o componentă majoră a zaharurilor adăugate, cum ar fi zaharoza (o dizaharidă a fructozei și glucozei) și siropul de porumb bogat în fructoză (HFCS, o combinație de monozaharide de fructoză și glucoză). Aportul de fructoză a crescut vertiginos în ultimul secol, în asociere cu aportul general crescut de zaharuri adăugate. Fructoza poate fi produsă și în organism prin activarea aldozo-reductazei (AR) în calea poliolului (Figura 1). Se știe că o varietate de stimuli cresc expresia AR, inclusiv ischemia, hipoxia, hiperglicemia, hiperosmolalitatea și acidul uric (2-5). În timp ce producția de fructoză endogenă este de obicei scăzută, există tot mai multe dovezi că producția de fructoză endogenă este crescută nu numai în diabet (6, 7), ci și de la o dietă bogată în carbohidrați, alimente sărate și alcool comun în dieta occidentală (8-11) ).
Cercetările au implicat un rol pentru fructoză în multe boli netransmisibile, inclusiv obezitatea, diabetul, boala hepatică grasă nealcoolică și bolile de inimă (12, 13) și atât acute, cât și cronice.boală de rinichi(5, 6, 14, 15). În mod clasic, acest lucru a fost atribuit efectului fructozei de a stimula stresul oxidativ, disfuncția endotelială, stimularea vasopresinei și generarea de acid uric (12, 13, 16).
Recent am analizat dovezile conform cărora fructoza poate ajuta, de asemenea, creșterea cancerului prin activarea unui comutator metabolic care favorizează respirația mitocondrială în detrimentul glicolizei, asemănător cu efectul Warburg (17, 18). Efectul Warburg este, de asemenea, probabil implicat în progresia tulburărilor non-tumorale, inclusiv hipertensiunea pulmonară, bolile cardiovasculare, tulburările neuronale șiboli de rinichi(19). Aici sugerăm că efectul Warburg datorat fructozei ar putea avea un rol în cronicizareboală de rinichi(CKD).
METABOLISMUL FRUCTOZEI ȘI EFECTUL WARBURGGlicoliza este calea metabolică care transformă glucoza în piruvat, care poate intra în ciclul acidului tricarboxilic (TCA) în mitocondrii, unde ATP este generat prin fosforilarea oxidativă. Fructoza este diferită de glucoză prin faptul că este metabolizată în mod unic în fructoză 1-fosfat (Fru1P). Fru1P poate fi ulterior metabolizat pentru a se lega de calea glicolitică (Figura 1). În timpul metabolismului fructozei, activarea izoformei C a fructokinazei (Ketohexokinaza-C; KHK-C) reduce atât fosfatul, cât și adenozin trifosfatul (ATP) în celulă și declanșează degradarea adenozin monofosfatului (AMP) de către AMP deaminaza către producția de acid uric. . Acidul uric este un pro-oxidant intracelular și este capabil de a suprima aconitaza, enzima care catalizează citratul la izocitrat în ciclul TCA. Drept urmare, fructoza poate acționa ca un comutator metabolic favorizând o generare mai rapidă de energie din glicoliză, comparativ cu energia generată de respirația mitocondrială, în ciuda disponibilității oxigenului. Similar efectului Warburg în creșterea cancerului, glicoliza activată furnizează mai mulți intermediari care se leagă de căile metabolice ulterioare, inclusiv calea pentozei fosfat, calea hexozaminei și sinteza lipidelor, iar acești precursori biosintetici contribuie la reacția inflamatorie (17).
MECANISME PRIN CARE FRUCTOZA STIMULĂ INFLAMAREA RINCHILORÎnrinichi, fructoza alimentară este complet filtrată prin glomerul și reabsorbită în celulele epiteliale tubulare proximale prin transportorii de fructoză exprimați în membrana apicală. Fructoza este utilizată fiziologic în citosol ca substrat pentru gluconeogeneză pentru a menține concentrația sistemică de glucoză (18). Therinichieste capabil să producă fructoză în mod endogen pentru a face față mai multor stări patologice. De exemplu, ischemia, glucoza ridicată și osmolaritatea ridicată, toate acestea fiind componente cheie ale CKD, stimulează aldoza reductaza și activează calea poliolului (Figura 2).
Cantitatea excesivă de fructoză alimentară este dăunătoare înrinichi. De fapt, șobolanii normali dezvoltă o ușoară inflamație tubulointerstițială și fibroză pe dieta bogată în fructoză. Expresia vimentinei epiteliale tubulare, depunerea de colagen III și infifiltrarea celulelor imune au fost induse de fructoza alimentară la rozătoare (15, 20). În preexistentleziuni renale, fructoza accelerează progresialeziuni renalecu modificări inflamatorii proeminente atât în glomeruli cât și în tubulointerstițiu (14). S-a descoperit că celulele tubulare proximale cultivate eliberează citokine inflamatorii, inclusiv proteina chemoatractantă a monocitelor-1 (MCP{-1) ca răspuns la fructoză, un răspuns metabolic mediat de acidul uric (21).
Răspunsul inflamator la fructoză este indus nu numai de fructoză alimentară, ci și de producția endogenă de fructoză în celulele epiteliale tubulare. De fapt, studiile la șoareci au demonstrat că diabetul sau hipoxia fac carenalcelulele epiteliale tubulare pentru a elibera mai multe citokine inflamatorii, inclusiv activarea NFkB, expresiile IL6 și CCL2, toate acestea fiind tocite la șoarecii cu deficit de fructokinază (5, 6). Celulele endoteliale sunt, de asemenea, stimulate să elibereze molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM{-1) ca răspuns la fructoză (22). Un mecanism probabil este capacitatea fructozei de a reduce disponibilitatea oxidului nitric (NO) în celulele endoteliale, deoarece donatorii de NO au atenuat expresia ICAM-1 indusă de fructoză. Acest efect s-a dovedit a fi datorat decuplării NO sintazei endoteliale (eNOS) rezultată din stresul oxidativ indus de fructoză (23-25). Generarea de acid uric indusă de fructoză ar putea fi, de asemenea, implicată în acest proces, deoarece acidul uric afectează direct funcția endotelială (16, 26, 27).
BRC ESTE ASOCIATĂ CU ÎNCĂUTAREA HIPOXIEI RENALEÎn condiții fiziologice normale,rinichimedulara se află într-o stare de oxigen scăzut, cu presiunea parțială a oxigenului în intervalul de 10 până la 20 mmHg, în contrast cu cea din cortex, care este de aproximativ 50 mmHg (28). Hipoxia fiziologică depinde în mare măsură de cererea mare de oxigen de cătrerenalcelule tubulare pentru a menține transportul electroliților. Aportul de oxigen este, de asemenea, restrâns în această zonă, deoarece sistemul vascular este operat cu un sistem în contracurent, în care oxigenul difuzează de la vasa recta arterială la venoasă și lasă medularul extern cu deficit de oxigen (28). În condiții patologice, un nivel scăzut de oxigen este în continuare accelerat. De exemplu, pierderea capilarelor glomerulare în scleroza glomerulară scade fluxul de sânge către capilarele peritubulare distale cu o reducere suplimentară a aportului de oxigen. În mod similar, anemia asociată CKD poate scădea aportul de oxigen, în timp ce constricția arteriolei eferente de cătreintrarenalactivarea sistemului renină angiotensină aldosteron reduce fluxul sanguin în zona tubulointerstițială cu efecte similare asupra eliberării oxigenului (28). Deoarece acestea sunt probabil mecanisme comune în progresiaboli de rinichi, hipoxia este considerată o cale unificatoare către stadiul finalboală de rinichi (28, 29).
Therinichisunt echipate fiziologic cu răspunsuri compensatorii la hipoxie. Sistemele de protecție includ activarea factorului indus de hipoxie-1a (HIF-1a), care este capabil să stimuleze expresia eritropoietinei pentru creșterea eritrocitelor și inducerea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) pentru inducerea angiogenezei (30), ambele care ajută la furnizarea de oxigen către țesuturile periferice hipoxice. Cu toate acestea, aceste reacții compensatorii s-ar putea transforma a fi dăunătoare în mai multe condiții patologice. În special, HIF s-ar putea transforma a fi profibrotic în caz de hipoxie susținută în CKD (31). Mecanismul este probabil implicat în capacitatea HIF de a favoriza glicoliza în detrimentul respirației mitocondriale și de a induce
producerea de fructoză endogenă (32, 33). Cu toate acestea, în contextul hipoxiei cronice, este probabil ca funcția mitocondrială să fie redusă progresiv, astfel încât este necesară o comutare pentru glicoliză.
EFECTUL WARBURG ESTE IMPLICAT ÎN BRCMitocondriile au fost recunoscute de mult timp ca un loc al stresului oxidativ crescut în diabet, iar activarea aberantă a mitocondriilor ar putea juca, de asemenea, un rol cheie în complicațiile diabetului (34–36), deși există în continuare unele controverse (37). Cu toate acestea, dovezile recente au arătat că funcția mitocondrială este mai degrabă suprimată în diabet, iar restabilirea sănătății mitocondriale normale se îmbunătățeșterenal, rezultatele cardiovasculare și neuronale (38-42). În concordanță cu aceste constatări, studiile experimentale au arătat că intermediarii glicolitici și enzimele sunt suprareglate înrinichicortex în diabetul de tip 2 (42). În mod similar, metaboliții din ciclul citratului mitocondrial s-au redus semnificativ la pacienții cu nefropatie diabetică, comparativ cu martorii sănătoși (43). Aceste date sugerează că glicoliza activată este dominantă asupra funcției mitocondriale și joacă un rol patologic în nefropatia diabetică.
Există, de asemenea, dovezi că poate exista o schimbare de la stresul oxidativ la glicoliză în alte tipuri de CKD. Un exemplu este polichistul autozomal dominantboală de rinichi(ADPKD), care este cauzată de mutații cu pierderea funcției fie în PDK1, fie în PKD2 (44). Rowe și colab. a constatat că fibroblastele embrionare de șoarece cultivate (MEF) derivate de la șoarecii Pkd-/- au utilizat de preferință o cantitate mai mare de glucoză, dar au excretat o cantitate mai mare de lactat în mediul de cultură decât celulele de la șoareci de tip sălbatic (45). În plus, Pkd-/- MEF-urile au produs un conținut mai mare de ATP, care au fost asociate cu reglarea în sus a enzimelor de glicoliză și au avut doar un efect minor de către oligomicină, un inhibitor al sintezei ATP mitocondriale, sugerând că ATP este produs prin glicoliză, dar nu prin mitocondrială. respiraţie. De asemenea, mouse-ului lipsit de Pkd înrenaltubii, ca model de șoarece pentru ADPKD, au prezentat activarea glicolizei în timp ce blocau glicoliza cu 2DG, un analog al glucozei, au reușit să atenueze proliferarea celulelor tubulare, ducând la reduceri alerinichidimensiunea și formarea chistului (45, 46).
De asemenea, a fost observată o trecere la glicoliză într-un model de obstrucție ureterală unilaterală și într-un tratament cu TGF-b1-renalmodel de fibroză. În mod concret, Ding și colab. a constatat că activarea miofifibroblastelor înrinichia fost asociat cu absorbția crescută de glucoză și producția de lactat înrinichicare ar putea fi atenuat prin blocarea glicolizei prin tratamentul cu 2-deoxiglucoză. S-a demonstrat apoi că aceasta a reprezentat un comutator metabolic dependent de TGF b1-care favorizează glicoliza în detrimentul respirației mitocondriale. Aceste date sugerează că efectul Warburg ar putea juca un rol cheie în procesul derenalfibroză (47).
FRUCTOZA CA MECANISM PENTRU INDUCEREA EFECTULUI WARBURG ÎN BRCObservația că CKD este asociată cu agravareaintrarenalischemia și hipoxia ar putea avea efecte majore asupraintrarenalmetabolism. După cum am menționat, HIF-1a asociat hipoxiei stimulează producția și metabolismul endogen de fructoză. Park și colab. au studiat rolul fructozei cu șobolanii alunițe goi, care pot supraviețui mai mult timp în condiții de hipoxie și au descoperit că un mecanism de toleranță la hipoxie este atribuit capacității lor de a produce fructoză în mod endogen (32). Fructoza poate fi metabolizată chiar și în condiții de oxigen scăzut, în timp ce poate furniza mai mulți intermediari biosintetici prin mai multe căi pentru a satisface cererea de protecție a celulelor (așa cum s-a discutat în secțiunea de mai sus).
Cu toate acestea, în timp ce fructoza a fost probabil menită să fie protectoare în cazul ischemiei, în condiții patologice fructoza poate avea consecințe dăunătoare. Mirtschink și colab. a constatat că fructokinaza a fost suprareglată în condiții de oxigen scăzut ca genă țintă HIF, dar a contribuit la dezvoltarea inimii hipertrofice la șoareci, în timp ce hipertrofia cardiacă a fost blocată la șoarecii cu deficit de fructokinază (33). Înrinichi,fructoza endogenă ar putea fi dăunătoare în mai multe stări patologice. Andres-Hernando și colab. a arătat că o ischemie tranzitorie era capabilă să inducă fructoză endogenă înrenaltubuli și, din nou, sa constatat că este dăunător, deoarece blocarea metabolismului fructozei amelioreazăleziuni renaleîntr-un model de șoarece de ischemie-reperfuzie (5).
Un alt cadru în care producția de fructoză endogenă înrinichieste mare este în nefropatia diabetică. În nefropatia diabetică nu există numaiintrarenalischemie și hipoxie, dar trafic ridicat de glucoză în tubii proximali. Creșterile locale ale glucozei sunt un alt stimul major pentru producția de fructoză. Deoarece fructokinaza este prezentă în tubii proximali (S1 la S3), este probabil ca producția de fructoză endogenă să fie ridicată (7). Într-adevăr, blocarea fructokinazei s-a dovedit a fi protectoare în nefropatia diabetică experimentală (6).
Celulele tubulare proximale preferă în mod normal lipidele decât glucoza pentru producerea de energie, astfel încât glicoliza nu a fost operată în acest tip de celule. Ar fi explicat de dezechilibrul activărilor enzimatice pentru glicoliză față de cele pentru gluconeogeneză (18). Deoarece celulele tubulare proximale sunt locul principal al metabolismului fructozei înrinichideoarece aici se exprimă predominant fructokinaza, metabolismul fructozei se leagă fiziologic de gluconeogeneză, dar nu și de glicoliză (18). Cu toate acestea, acesta nu este cazul tubilor deteriorați. De fapt, celulele tubulare proximale deteriorate sunt adesea asociate cu alterarea mitocondrială, ceea ce duce la trecerea metabolică de la fosforilarea oxidativă mitocondrială la glicoliză cu expresia amplificată a enzimelor glicolitice (48). Important este că atunci când fructoza este metabolizată cu glucoză, activitatea glucokinazei este îmbunătățită (49-52).
EFECTELE BENEFICIALE ALE INHIBITORILOR SGLT2 ÎN BRC DIABETICĂ ȘI NEDIABETICĂ S-AR POATE DATORIE PREVENȚIEI COMUTĂRII METABOLICE CĂTRE GLICOLISĂ?Inhibitorii SGLT2 au primit recent o atenție din partea clinicienilor și cercetătorilor pentru beneficiile lor terapeutice majore, care se extind dincolo de controlul glicemic, atât la diabetici, cât și la cei non-diabetici.boli de rinichiși în complicațiile cardiovasculare asociate IRC (53, 54). Deși mecanismele precise rămân neclare, studii recente au indicat că efectele protectoare ar putea fi explicate de prevenirea trecerii metabolice a oxidării lipidelor la glicoliză, deoarece glicoliza aberantă a fost probabil asociată cu transformarea epitelială în mezenchimală a celulelor tubului proximal la diabetici. nefropatie (55, 56). În plus, inhibitorii SGLT2 pot reduceintrarenalacționează prin blocarea absorbției de glucoză și, prin urmare, prin reducereaintrarenalhipoxie cu blocarea acumulării de HIF-1a și cu prevenirea reducerii klotho, evenimente despre care se așteaptă să reducă glicoliza (57, 58). Un efect protector suplimentar exercitat de inhibarea SGLT2 este schimbarea cronică a utilizării combustibilului către substraturi grase pentru a induce o creștere semnificativă a lipolizei și cetogenezei (59). Creșterea conținutului de cetone sugerează, de asemenea, o creștere a oxidării b și o reducere a ratei glicolizei (60), ceea ce poate explica atât efectele cardioprotectoare, cât și nefroprotectoare (61). Stimularea AMPK și a sirtuinei-1 este probabil un alt mecanism pentru efectul protector al inhibitorilor SGLT2 (62).
Una dintre principalele acțiuni ale inhibitorilor SGLT2 este de a bloca absorbția glucozei în segmentele S1 și S2 ale tubului proximal, iar acest lucru ar trebui să acționeze pentru a reduce cantitatea de glucoză transformată în fructoză. Deoarece o anumită fructokinază este exprimată la situs (15), aceasta ar putea reprezenta o modalitate de a bloca efectul Warburg. În concordanță cu această sugestie, blocarea fructokinazei reduce severitatea nefropatiei diabetice la șoareci (6, 7). Cu toate acestea, am sugerat anterior că blocarea captării glucozei în segmentele S1 și S2 ale tubului proximal ar putea crește cantitatea de glucoză reabsorbită de segmentul S3, ceea ce ar putea duce la o generare suficientă de fructoză, astfel încât metabolizarea acesteia de către fructokinază ar putea avea ca rezultat leziune și acutăleziuni renale(63). Cu toate acestea, în balanța generală, utilizarea inhibitorilor SGLT2 ar fi de așteptat să fie protectoare pentrurinichi.
ROLUL CONTROVERSAT PENTRU GLICOLISĂ VS. METABOLISMUL OXIDATIV ÎN ACTIVAREA MACROFAGELORMacrofagele sunt implicate în producția de fructozărenalinflamație (14, 15, 22). Există două fenotipuri macrofage majore: un fenotip proinflamator (M1) care se bazează pe glicoliză și un fenotip antiinflamator/pro-rezolvare (M2) care depinde de fosforilarea oxidativă (64, 65). Deoarece macrofagele exprimă Glut5 pe suprafața lor (66), iar fructoza stimulează macrofagele să elibereze citokine pro-inflamatorii (67, 68), fructoza poate fi un combustibil ideal pentru macrofagul M1 datorită capacității sale de a stimula glicoliza. Deși mai multe studii indică faptul că lanțul respirator mitocondrial este activ și în macrofagele M1 inflamatorii, poate funcționa pentru a produce specii reactive de oxigen pentru a ucide bacteriile infecțioase, spre deosebire de a stimula sinteza ATP (69).
În schimb, un studiu recent a demonstrat că metabolismul oxidativ, dar nu și glicoliza, joacă un rol dominant al activării macrofagelor în inflamația indusă de fructoză, deoarece blocarea fosforilării oxidative, dar nu inhibarea glicolizei, a suprimat eliberarea de citokine pro-inflamatorii (67). O descoperire cheie a fost că fructoza stimulează absorbția glutaminei pentru a activa ciclul TCA, ceea ce duce la activarea mTORC1 pentru eliberarea de citokine inflamatorii în monocitele umane și macrofagele de șoarece. În timp ce metabolismul fructozei inhibă aconitaza și, prin urmare, suprimă ciclul TCA, metabolismul glutaminei furnizează a-cetoglutarat care poate ocoli această etapă permițând fosforilarea oxidativă (70, 71).
Având în vedere aceste fapte, macrofagele utilizează probabil fie glicoliza, fie fosforilarea oxidativă pentru activarea lor, iar mecanismul precis cu privire la modul în care macrofagele selectează căile metabolice rămâne neclar. O posibilă explicație este că disponibilitatea oxigenului este un factor determinant, deoarece activitatea citocromului c oxidazei scade atunci când concentrația de oxigen scade sub 1.0mM (72). De asemenea, Semba et al. de asemenea, a examinat recent rolul oxigenului în migrarea macrofagelor și a arătat că în hipoxie severă, glicoliza este dominantă, în timp ce activitatea citocromului c oxidazei este blocată sever (73). La rândul său, activitatea citocromului c se activează odată cu disponibilitatea oxigenului, iar glicoliza este complet înlocuită pentru fosforilarea oxidativă în condiții aerobe.
Luate împreună, aceste studii sugerează că macrofagele depind atât de glicoliză, cât și de fosforilarea oxidativă pentru activarea lor, iar selecția căilor metabolice poate depinde parțial de disponibilitatea oxigenului. Este probabil ca glicoliza determină activarea macrofagelor M1 în condiții hipoxice, în timp ce fosforilarea oxidativă este utilizată în condiții aerobe (73). Aceste studii sugerează că metabolismul fructozei ar putea fi, de asemenea, afectat de disponibilitatea oxigenului, astfel încât activarea căii metabolice în macrofage ar putea fi determinată atât de concentrația de fructoză, cât și de nivelul de oxigen.
CONCLUZIIStudiile noastre sugerează că fructoza poate juca un rol în CKD. Acest lucru ar putea apărea secundar aportului excesiv de fructoză din dietă. Cu toate acestea, ar putea fi, de asemenea, o consecință a producției endogene de fructoză determinată deintrarenalischemie sau creșterea traficului de glucoză. În cele din urmă, suprimarea acestor căi poate explica efectul protector al inhibitorilor SGLT2 atât în CKD diabetic, cât și non-diabetic.
