Antagoniști ai receptorilor de endotelină în protecția rinichilor pentru bolile de rinichi diabetici și nu numai? Ⅱ

4|FARMACOLOGIA ANTAGONISTILOR RECEPTORILOR DE ENDOTELINA

Tabelul 1 listează ERA selective ale receptorilor ETA și ERA neselective ale receptorilor ETA/ETB disponibile în prezent pentru uz clinic.48–68 Ambele clase de ERA variază în ceea ce privește timpul de înjumătățire și timpul de debut, deși datele privind biodisponibilitatea lor orală sunt limitate. Majoritatea sunt metabolizate de citocromul P450 (CYP) 3A4 și/sau 2C9, în afară de aprocitentan (ERA neselectiv) care suferă un metabolism independent de CYP. În general, în afară de selectivitatea lor pentru receptorul de endotelină, cele două clase de ERA nu diferă semnificativ în ceea ce privește farmacocinetica sau profilul de siguranță. Datele preclinice sugerează, de asemenea, căprotectie renalade la ERA este mediată în mare parte prin inhibarea receptorului ETA și, în consecință, majoritatea ECR care au raportat efectul ERA asupra efectelor renale au evaluat inhibitorii receptorului ETA (Tabelul 2).11,12,69,70.

FIGURA 2 Reglarea homeostaziei sodiului și apei prin acțiunile ET-1 asupra conductelor colectoare. Activarea receptorului ETB mediată de ET-1-determină natriureză prin inhibarea reabsorbției de sodiu la nivelul canalului colector cortical și inhibând reabsorbția apei la nivelul canalului colector medular. Canalul colector cortical (figura de sus): activarea receptorului ETB mediată de ET- 1-conduce la: (1) inhibarea activității de funcționare a canalului epitelial de sodiu (ENaC) (căile dependente de oxid nitric și MAPK), (2) promovează endocitoza ENaC. Canalul colector medular (figura inferioară): activarea receptorului ETB mediată de ET-1-conduce la: (1) inhibarea activității vasopresinei și (2) inhibarea reabsorbției de apă mediată de acvaporin{-2 (AQP2). Prin urmare, ERA neselective (în special inhibarea antagonismului ETB) pot duce la retenția de sodiu și la resorbția apei.31 Created with Biorender. com. AC, adenil ciclază; 1Pix, beta 1 Pix; DAG, diacilglicerol; ENaC, canal epitelial de sodiu; IP3, inozitol trifosfat; MAPK, protein kinază activată de mitogen; PKA, protein kinaza A; PKC, protein kinaza C; PLC, fosfolipaza C.

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRU TRATAMENTUL BOLILOR DE RINCHI

5|RCTS ACTUALE ALE ANTAGONIȚILOR RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ RAPORTARE PRIVIND RESULTATELE RINCHII

Am revizuit toate ECR cu o durată de studiu de cel puțin 12 săptămâni, raportând efectul ERA asupra efectelor renale, cum ar fi dublarea creatininei serice sauinsuficiență renală, sau puncte finale surogat, cum ar fi modificări înfunctia rinichilorsau albuminurie. Am inclus patru studii de DKD, două studii de boli cardiovasculare și un studiu de hipertensiune rezistentă care compară ERA cu placebo.11,12,69–73 Au fost incluși un total de 7606 participanți (73% cu DKD). Vârsta mediană a fost de 61,8 ani, iar durata mediană a urmăririi de 16 săptămâni (interval interquartil 38). (Masa 2). Studiul privind reducerea albuminuriei reziduale la subiecții cu diabet și nefropatie cu atrasentan (RADAR) a fost un RCT multicentric, dublu-orb, care a evaluat efectul atrasentanului inhibitorului selectiv al receptorului ETA asupra albuminuriei pe parcursul a 12 săptămâni la 211 participanți cu BRC din cauza T2DM, un eGFR. între 30–75 ml/min/1,73 m2 și raportul albumină-creatinină în urină (UACR) de 300–3500 mg/g în ciuda blocării RAAS. Studiul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică (ASCEND) a evaluat inhibitorul selectiv al receptorului ETA avosentan pe un rezultat compozit de dublare a creatininei serice,insuficiență renalăsau deces la 1402 participanți cu CKD din cauza T2DM, creatinina serică de 106–265 μmol/l și UACR Mai mare sau egală cu 309 mg/g în ciuda blocării RAAS.12 În studiul SONAR, după o 6-săptămână de îmbogățire perioadă în care toți cei 5117 participanți cu CKD din cauza T2DM, un eGFR între 25–75 ml/min/1,73 m2, UACR 300–5000 mg/g în ciuda blocării RAAS au primit atrasentan, 2648 respondenți (definiti ca o reducere mai mare sau egală cu 30% în UACR, nicio retenție de lichide semnificativă și o creștere a creatininei serice mai mică sau egală cu 44 μmol/l și mai mică sau egală cu 20% față de valoarea inițială) și 1020 de persoane care nu au răspuns au fost randomizate la atrasentan sau placebo.11 Antagonistul de endotelină cu Studiul Bosentan și Lowering of Events (ENABLE) a evaluat bosentanul inhibitor neselectiv al receptorului ETA/ETB la 1613 participanți diabetici sau non-diabetici cu insuficiență cardiacă de clasă III și IV de la New York Heart Association cu fracție de ejecție redusă.70 Reriani și colab.71 au evaluat efectul atrasentanului sau placebo asupra fluxului sanguin al arterelor coronare la 47 de participanți cu boală coronariană timp de 6 luni. Weber et al.72 au investigat efectul atrasentanului inhibitorului selectiv al receptorului ETA asupra tensiunii arteriale la 379 de participanți cu hipertensiune arterială rezistentă timp de 14 săptămâni. În cele din urmă, Wenzel et al.73 au raportat efectul avosentanului asupra albuminuriei timp de 12 săptămâni la 286 de participanți cu nefropatie diabetică,funcția renală păstratăși macroalbuminurie în ciuda blocajului RAAS.

6|DOVEZI ALE PROTECȚIEI RINICHII DE CĂTRE ANTAGONIȚI RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ

6.1|Efectul ERA asupra albuminuriei

ERA selective care utilizează atrasentan sau avosentan în RADAR, ASCEND, SONAR, Weber și colab. și Wenzel și colab. studiile au redus semnificativ albuminuria cu 34%–58% comparativ cu placebo pe o perioadă de 12 săptămâni până la 2,2 ani (Figura 3).11,12,69,72,73.

6.2|Efectul ERA asupra funcției renale (eGFR sau clearance-ul creatininei)

În RADAR, Weber și colab. și Wenzel și colab., ERA selective (atrasentan, atrasentan și avosentan) nu au arătat niciun efect general acut asupra eGFR sau clearance-ul creatininei timp de 12 până la 14 săptămâni, comparativ cu placebo.69,72,73 În ASCEND, eGFR a scăzut semnificativ mai rapid cu avo sentan. 50 mg pe zi, comparativ cu placebo pe parcursul a 6 luni (4,1 vs. 2,5 ml/min/1,73 m2), deși nu a existat nicio diferență între avosentan 25 mg pe zi și placebo.12 În comparație, Reriani și colab.71 nu au raportat nicio diferență înclearance-ul creatinineiîntre atrasentan 10 mg pe zi și placebo timp de 6 luni.

Prin contrast, SONAR a demonstrat un beneficiu pe termen lung în încetinirea semnificativă a ratei de scădere a eGFR în comparație cu placebo peste 2,2 ani (2,4 vs. 3,1 ml/min/1,73 m2 pe an).11 Populațiile de pacienți au fost similare atât în ​​RADAR cât și în SONAR în termenii de vârstă, severitatea albuminuriei, tensiunea arterială și controlul glicemic, deși eGFR inițial a fost mai scăzut în SONAR comparativ cu RADAR (43,8 vs. 49,3 ml/min/1,73 m2). Prin contrast, participanții la ASCEND au avut un eGFR inițial mai scăzut (33,1 ml/min/1,73 m2) și albuminurie mai mare (mediană 1425-1531 mg/g comparativ cu 671-878 mg/g), în timp ce participanții la studiile lui Reriani și colab. , Weber şi colab., şi Wenzel şi colab. avea o valoare de bază mai marefunctia rinichilor(eGFR 76–81 ml/min/1,73 m2 și clearance-ul creatininei 58–84 ml/min).

6.3|Efectul ERA asupra tensiunii arteriale

În RADAR, atrasentanul a redus semnificativ atât tensiunea arterială sistolică ambulatorie de 24-h (4,5 până la 5,4 mmHg față de valoarea inițială) cât și tensiunea arterială diastolică (4,2 până la 4,6 mmHg față de valoarea inițială) într-o manieră dependentă de doză pe parcursul a 12 săptămâni.69 În SONAR , atrasentanul a demonstrat o reducere mai mică, dar semnificativă pe termen lung a tensiunii arteriale sistolice în comparație cu placebo (diferența medie între grupuri de 1,6 mmHg).11 În ASCEND, avosentanul a redus, de asemenea, tensiunea arterială sistolică (4,3 până la 6,1 mmHg) și tensiunea arterială diastolică (3,6). la 4,4 mmHg), deși efectul nu a fost dependent de doză.12 Efectele antihipertensive ale atrasentanului par a fi mai mari, reducând 24-h tensiunea arterială sistolică ambulatorie (17 până la 18 mmHg față de valoarea inițială) și tensiunea arterială diastolică (10 până la 11 mmHg față de valoarea inițială) pe parcursul a 14 săptămâni, deși aceste diferențe pot reflecta o tensiune arterială inițială mai mare și lipsa de IRC în populația studiată a studiului realizat de Weber și colab.72 În ENABLE, bosentanul a redus tensiunea arterială sistolica și diastolică cu 1–2 mmHg comparativ cu placebo pe parcursul a 78 de săptămâni.70

6.4|Efectul ERA asupra obiectivelor renale (definit ca un compus al dublarii creatininei sau scăderii cu 50% a eGFR,insuficiență renalăcare necesită dializă sau transplant sau deces din cauza unei boli de rinichi)

Există un efect benefic consistent al ERA asupra obiectivelor compozite ale rinichilor în ECR. Obiectivele renale au fost adjudecate în studiile SONAR, ASCEND și ENABLE. SONAR a fost singurul studiu capabil să evalueze efectul ERA asupra obiectivelor renale la nivel de pacient. În ciuda ratei de evenimente clinice mai scăzute decât se aștepta, SONAR a demonstrat un risc redus cu 35% de un compus de dublare a creatininei serice sauboală de rinichi în stadiu terminalcu atrasentan comparativ cu placebo pe o perioadă de 2,2 ani, care nu a diferit de cei care au răspuns (raport riscuri [HR] 0,65, interval de încredere [IC] 95% 0,49–0 0,88) și grupul de non-răspunzători (HR {{10}},75, IC 95% 0,55–1,03).11 În ENABLE,insuficiență renalăsurprinse în raportarea evenimentelor adverse grave a avut loc la 7% din grupul bosentan și 9% din grupul placebo.70 În general, ERA arată o reducere consistentă a compozitului de dublare a creatininei serice sauinsuficiență renalăcu 24% (Figura 4) cu efecte similare ale tratamentului în cele trei studii. Cu toate acestea, calitatea acestor dovezi este limitată de lipsa studiilor și de eterogenitatea rezultatelor raportate.

7|SUNT ANTAGONIȘTII RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ SIGUR?

Studiul ASCEND a fost încheiat prematur din cauza unui exces de evenimente cardiovasculare cu avosentan, în principal cauzat de creșterea insuficienței cardiace la 4%-6% dintre participanți, cu o renunțare la studiu asociată de 20% în grupul cu avosentan.12 În ciuda îmbogățirii perioada, excluderea participanților cu insuficiență cardiacă și utilizarea liberală a diureticelor în studiul SONAR, atrasentanul comparativ cu placebo a fost încă asociat cu un risc crescut de retenție de lichide (38% față de 33%), anemie (18% față de 11% ) și o tendință de creștere a insuficienței cardiace care nu a atins semnificație statistică (6% vs. 4%). Mecanismul anemiei este neclar, dar se crede că este hemodiluția secundară retenției de lichide.74 În grupul cu atrasentan, 10% dintre respondenți și 14% dintre cei care nu au răspuns au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse, deși acest lucru nu a fost diferit în comparație cu grupul placebo. 11 În mod similar, edem periferic nou sau agravat a fost raportat la 42% dintre pacienții tratați cu atrasentan în doze mari în RADAR, deși acest lucru nu a fost diferit față de placebo.69

Interesant, ENABLE a inclus doar participanții cu insuficiență cardiacă de clasa III sau IV NYHA cu fracție de ejecție redusă și nu a găsit nicio diferență între bosentan sau placebo pentru spitalizare pentru insuficiență cardiacă (38% față de 39%), deși a existat un risc crescut de edem periferic (10). % vs. 8%) și anemie (10% față de 5%).70 Nici SONAR, nici ENABLE nu au găsit nicio diferență între ERA și placebo pentru rezultatul compozit de deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-fatal, spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces din orice cauză.

Este dificil de comparat siguranța relativă a ERA selective (atrasentan, atrasentan și avosentan) și a ERA neselective (bosentan) în CKD din cauza diferențelor dintre populațiile de studiu ale ENABLE în comparație cu alte studii care raportează efectul ERA selective asupra rinichilor. puncte finale (Tabelul 2). În ceea ce privește specificitatea relativă a inhibitorilor selectivi ai receptorului ETA, avosentanul a fost asociat cu un risc mai mare de spitalizare pentru insuficiență cardiacă în ASCEND comparativ cu atrasentan (un inhibitor mai selectiv al receptorului ETA decât avosentan) în SONAR (HR 2,76, 95% CI 1.{{ ( avosentan fiind mai puțin selectiv decât atrasentan), doza mare de avosentan utilizată în studiul ASCEND în comparație cu doza mult mai mică de atrasentan și măsurile de precauție incluse în proiectarea studiului SONAR, inclusiv selecția atentă a pacienților. Lecția din studiile ASCEND și SONAR este că riscul de retenție de lichide și insuficiență cardiacă poate fi atenuat în mod substanțial, deși sunt necesare cercetări suplimentare pentru a identifica pacienții cu cea mai mare probabilitate de a beneficia, minimizând în același timp daunele.

8|ANTAGONIȚI RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ PENTRU TRATAMENTUL BOLII DE RINCHI CRONIC NEDIABETIC?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >reducerea cu 40% a proteinuriei față de valoarea inițială) cu spartan în comparație cu irbesartan pe parcursul a 8 săptămâni (28% față de 9%).75 Acest lucru este în prezent evaluat în continuare în studiul de fază 3 DUPLEX (NCT03493685), care va evalua efectul spartan în comparație cu irbesartan pe panta eGFR în săptămâna 108 la participanții cu FSGS primar. Un comunicat de presă a raportat recent că studiul DUPLEX și-a îndeplinit analiza intermediară specificată de protocol, arătând un FPRE mai mare semnificativ statistic al spartanului în comparație cu controlul activ la 36 de săptămâni (42% față de 26%, p=.0094). 76 Într-un studiu paralel de fază 3, în curs de desfășurare, studiul PROTECT (NCT03762850) va examina siguranța și eficacitatea a 400 mg spartan, comparativ cu 300 mg irbesartan, la 404 adulți cu nefropatie IgA dovedită prin biopsie, cu urie proteică persistentă în ciuda a 3 luni. a inhibiţiei RAAS. O analiză intermediară specificată de protocol a 280 de participanți la PROTECT a demonstrat o reducere de trei ori a proteinuriei față de valoarea inițială după 36 de săptămâni de tratament, în comparație cu irbesartan (p < 0,0001).77 Ambele studii au raportat că spartanul a fost în general bine tolerat și în concordanță cu cele observate. profilul de siguranță până în prezent. Atât studiile DUPLEX, cât și PROTECT au finalizat recrutarea și sunt în curs de desfășurare, rezultatele finale ale studiului fiind anticipate în 2023. FDA a acceptat și a acordat aprobarea accelerată a spartanului pentru tratamentul nefropatiei IgA.78

Un alt studiu de fază 3 Atrasentan la Pacienții cu Nefropatie IgA (ALIGN) (NCT04573478) este în desfășurare, evaluând efectul atrasentanului în comparație cu placebo la persoanele care primesc inhibarea RAAS maxim tolerată asupra modificării UP/C și eGFR în participanții cu nefropatie IgA cu proteinurie persistentă mai mare sau egală cu 1 g/zi. Indicațiile extinse ale ERA au fost examinate într-un alt studiu de fază 2, deschis, în coș, utilizând Atrasentan la Pacienții cu Afecțiuni Glomerulare Proteinurice (AFFINITY) (NCT04573920). Există patru cohorte de pacienți în fiecare grup (n=20 în fiecare grup), și anume (1) nefropatie IgA cu raport UP/C între 0,5 și 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) sindrom Alport și (4) DKD pe lângă îngrijirea de fundal a unui inhibitor RAAS și a inhibitorului SGLT2. O analiză intermediară specificată de protocol a cohortei IgAN a studiului AFFINITY a raportat caracteristica de bază a acestei cohorte la reuniunea European Renal Association, în 2022. După 12 și 24-săptămâni de tratament cu atrasentan, a existat o medie 24-h scădere a proteinei urinei de la valoarea inițială de 50% și, respectiv, 59%, fără creștere semnificativă în greutate sau modificare acută a eGFR.79 În cele din urmă, aprocitentanul, un ERA neselectiv, activ pe cale orală, cu dozare zilnică, are o fază continuă. 3 studiu clinic randomizat (PRECISION) care evaluează eficacitatea și siguranța acestuia la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă la tratament care primesc antihipertensive multiple (NCT03541174). Un comunicat de presă a raportat recent că studiul PRECISION și-a atins obiectivul principal de măsurare a reducerii tensiunii arteriale sistolice la 4 săptămâni atât în ​​grupurile cu aprocitentan 12,5 mg (p < 0,005) cât și 25 mg (p < 0,005) comparativ cu placebo și a fost bine. tolerat.80

9|DISCUŢIE

Activarea sistemului endotelinei prin receptorii săi ETA și ETB a fost asociată cu patogeneza și progresia BRC, indiferent de etiologia sa primară. ERA, în special antagonismul selectiv ETA, sunt disponibili oral, agenți terapeutici promițători care au fost examinați atât în ​​CKD diabetic, cât și non-diabetic. Analiza grupată în această revizuire din ECR-uri publicate ale ERA care raporteazărezultate la rinichia demonstrat o reducere consistentă a obiectivelor renale compozite (dublarea creatininei sau scăderea cu 50% a eGFR,insuficiență renalăcare necesită dializă sau transplant sau deces din cauzaboală de rinichi), cu efecte consistente asupra reducerii albuminuriei. Mai multe studii clinice la scară largă în desfășurare vor determina eficacitatea și siguranța pe termen lung a ERA în nefropatia FSGS și IgA.

În ciuda acestorefecte protectoare ale rinichilor, viitoarea utilizare clinică a ERA va depinde de siguranța acestora, în special de riscul de retenție de lichide și de insuficiență cardiacă. Studiul SONAR a demonstrat că identificarea atentă a pacienților care utilizează un design de îmbogățire poate minimiza, dar nu poate elimina complet riscul de retenție de lichide. Deși incidența insuficienței cardiace nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, ea a fost numeric mai mare în grupul cu atrasentan comparativ cu placebo (5,5% față de 3,9%).

Strategiile actuale de prevenire a retenției de lichide includ utilizarea judicioasă a diureticelor, care a scăzut greutatea corporală la participanții cărora li s-a administrat avosentan în studiul ASCEND,81 și selecția atentă a pacienților cu risc scăzut de insuficiență cardiacă. În studiul SONAR, au fost selectați participanți cu risc relativ scăzut de insuficiență cardiacă11, iar studiile ERA ulterioare s-au concentrat pe populații non-diabetice de CKD, cum ar fi FSGS și nefropatia IgA, care tind să fie mai tineri, mai puțin comorbid și, prin urmare, au un risc mai scăzut de apariție. insuficiență cardiacă.76–78 O altă strategie ar fi adăugarea unui inhibitor SGLT2, despre care se știe că are efecte diuretice ușoare. Analizele post-hoc de la SONAR sugerează că participanții care au primit combinat atrasentan și inhibitor SGLT2 au avut o creștere mai mică în greutate și un procent mai mare de reducere a albuminuriei în comparație cu atrasentanul singur în timpul perioadei de îmbogățire 6-săptămânal, sugerând un rol potențial al acestei terapii combinate. .82 Așteptăm cu nerăbdare rezultatele studiului de fază 2 cu Zibottentan și Dapagliflozin pentru tratamentul CKD (ZENITH-CKD) (NCT04724837) care evaluează eficacitatea și siguranța terapiei combinate cu inhibitori ERA și SGLT2 pentru tratamentul BRC non-diabetică.

Pe de altă parte, sparsentanul (procesul PROTECT și DUPLEX) și atrasentanul (AFFINITY) sunt bine tolerate la pacienții cu nefropatie FSGS și IgA. Spre deosebire de populația diabetică, persoanele cu IgAN și FSGS sunt susceptibile de a fi mai tineri cu risc cardiovascular mai mic. În ciuda acestui fapt, sunt anticipate date mai detaliate despre retenția de lichide și creșterea în greutate odată ce aceste studii sunt finalizate și publicate în viitorul apropiat. Într-un studiu de hipertensiune arterială a participanților cu normal sau aproape normalfunctia rinichilor, incidența edemului periferic pare să fie mai mică cu antagonistul neselectiv ETA/ETB aprocitentan (1,2%).63,83 Prin urmare, monitorizarea atentă și utilizarea judicioasă a diureticelor pot fi utile în populațiile selectate tratate cu ERA32. pot fi efecte sinergice potențiale ale combinării ERA cu diureticele care economisesc potasiul, în special în antagoniștii neselectivi ETA/ETB, deoarece diureticele care economisesc potasiu, cum ar fi amilorida, inhibă canalul epitelial de sodiu în tubii colectori, care este responsabil pentru retenția de lichid activată de antagonismul ETB. Cu toate acestea, acest lucru necesită teste suplimentare robuste într-un RCT alimentat corespunzător.

Ar trebui să recunoaștem limitările datelor privindprotectie renala, pe care îl interpretăm cu prudență, deoarece majoritatea studiilor sunt pe termen scurt, cu o durată medie de 16 săptămâni. Deși efectul asupra albuminuriei este consecvent în toate studiile, efectele asupra eGFR nu sunt consecvente în toate cele șapte studii. Numai studiile SONAR și ENABLE oferă date pe termen lung despre obiectivele renale, iar datele privind insuficiența renală din studiul ENABLE sunt obținute din raportarea evenimentelor adverse grave. Studiile DUPLEX, PROTECT și ALIGN vor furniza date cruciale pe termen lung privind reducerea proteinuriei și scăderea eGFR pentru a determina mai bineefectele protectoare ale rinichilor ale ERA

În general, este o perioadă interesantă pentru descoperirea de noi strategii terapeutice în întârzierea IRC progresivă. Există date clinice puternice care demonstrează efectul antialbuminuric și promițătorprotectie renala pe termen lungefectele ERA, în special ERA selective atunci când sunt adăugate la standardul de îngrijire, ceea ce îl face un tratament atractiv pentru ambeleCKD diabetică și non-diabetică.

REFERINȚE

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R, et al. Boala cronică de rinichi este un factor de risc cheie pentru COVID sever-19: un apel la acțiune din partea ERA EDTA.Transplant Nephrol Dial. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Povara globală, regională și națională a bolii cronice de rinichi, 1990-2017: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii 2017.Lancet. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H, Naghavi M, Allen C și colab. Speranța de viață globală, regională și națională, mortalitatea de toate cauzele și mortalitatea specifică cauzei pentru 249 de cauze de deces, 1980–2015: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii 2015.Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Efectul renoprotector al irbesartanului antagonist al receptorilor de angiotensină la pacienții cu nefropatie datorată diabetului de tip 2.N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Efectele losartanului asupra rezultatelor renale și cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie.N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Efectul scăderii tensiunii arteriale și al clasei de medicamente antihipertensive asupra progresiei bolii renale hipertensive: rezultate din studiul AASK.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin și rezultatele renale în diabetul de tip 2 și nefropatie.N Engl J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin la pacienții cu boală cronică de rinichi.N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Serviciu de sprijin:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop