Epigalocatechin-3-Galat (EGCG): noi perspective terapeutice pentru neuroprotecție, îmbătrânire și neuroinflamație pentru epoca modernă, partea 2

În lumina acestor fapte, strategiile terapeutice sunt în cea mai mare parte tratamente simptomatice cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) care s-au dovedit a reduce riscul de AD și întârzie progresia, dar numai în studiile prospective observaționale prin oprirea ciclooxigenazei2 (COX-2). sau receptorul prostaglandinei E2, activând fagocitoza de către microglia, declanșând receptorul gamma activat de proliferator de peroxizomi (PPAR-) și scăderea selectivă a A 42 [19].

În ultimii ani, oamenii au acordat din ce în ce mai multă atenție protejării memoriei lor. Mulți oameni cred că utilizarea pe termen lung a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate afecta memoria. Cu toate acestea, cercetările existente sugerează că această îngrijorare poate fi nejustificată.

AINS sunt o clasă de medicamente utilizate pe scară largă pentru a calma durerea, febra și inflamația, cum ar fi aspirina, ibuprofenul și naproxenul. Ele funcționează prin blocarea unei enzime din organism, care, la rândul său, reduce răspunsul inflamator. Unele cercetări timpurii au sugerat că aceste medicamente pot avea un efect negativ asupra memoriei, dar studiile controlate randomizate la scară largă existente nu au găsit acest efect.

Într-un studiu multinațional, cercetătorii au examinat relația dintre AINS orale și riscul de afectare cognitivă. Ei au studiat 2.721 de persoane cu vârsta cuprinsă între 65 și 96 de ani, care au făcut teste de abilități cognitive timp de cinci ani consecutiv. Rezultatele au arătat că AINS orale, în special medicamentele pentru ameliorarea durerii, au fost asociate cu riscuri cognitive mai scăzute. În schimb, atunci când cercetătorii au analizat inhibitorii de învățare și alte analgezice separat, nu au fost găsite corelații semnificative.

Cercetătorii au subliniat că, datorită efectelor terapeutice ale AINS, utilizarea pe termen lung a acestor medicamente poate reduce riscul ca pacienții să sufere de boli inflamatorii cronice. Inflamația este asociată cu scăderea funcției creierului, astfel încât AINS pot ajuta la protejarea memoriei prin reducerea inflamației. Mai mult, în acest studiu, cercetătorii nu au găsit o asociere între AINS și riscul de boală Alzheimer sau alte demențe.

În general, cercetarea științifică nu a confirmat pe deplin relația negativă dintre AINS și memorie. Dacă luați AINS oral pe termen lung pentru a ameliora disconfortul fizic, nu trebuie să vă faceți griji cu privire la efectele adverse asupra memoriei dumneavoastră. Cu toate acestea, vă recomandăm în continuare să vă adresați medicului dumneavoastră și să urmați sfaturile medicului dumneavoastră atunci când utilizați acest tip de medicamente. Când vine vorba de protejarea memoriei, este la fel de important să aderăm la un stil de viață sănătos și să stabilim obiceiuri pozitive, cum ar fi menținerea exercițiilor fizice adecvate în fiecare zi, o dietă rezonabilă și activități sociale, îmbunătățirea conștientizării de sine și învățarea de noi abilități etc. . Să ne protejăm și să ne dezvoltăm împreună abilitățile de memorie. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat inhibitorii acetilcolinesterazei (AChEI) (rivastigmină și donepezil) și medicamentele antagoniste ai receptorilor NMDA (Memantina) au fost utilizate pentru a atenua dezintegrarea/excitotoxicitatea colinergică și glutamatergică, ducând la tulburări sinaptice cauzate de AD. 32–34]. Terapiile actuale sunt agenți modificatori ai bolii concentrați în principal pe propagarea A, dar au eșuat în studiile clinice [35].

Alte strategii țintite sunt sirtuinele (SIRT), care au fost asociate recent cu boli legate de vârstă, și caspazele, care sunt implicate în apoptoză și autofagie [36]. Recent, mai multe studii s-au concentrat pe prevenirea factorilor de risc și a comorbidităților, în special, dieta și obezitatea [37], cerebrovasculare (sistemul renină-angiotensină a creierului (RAS) [38]) și dereglarea energiei [39].

2.3. Agregarea proteinelor în AD: Rolul beta amiloidului (A)

Cercetări ample au legat APP de patogeneza AD [40]. Aderența la APP are loc în două moduri unice: -secretaza, o enzimă proteolitică care declanșează calea nonamiloidogenă, care duce la unirea APP în regiunea A, rezultând generația A. Aderarea APP de către -secretază generează APP secretată (sAPP) și fragmentul rămas C terminal (-CTF).

Cealaltă cale implică atașarea catalizată de BACE a APP care promovează formarea A și calea amiloidogenă. BACEclivarea produce APP secretată (sAPP) și fragmentul c-terminal -CTF al APP. Resturile c-terminale (și CTF) sunt substraturi pentru -secretaza, o protează multimerică universală. Legarea -CTF la -secretază produce o peptidă nonamiloidogenică scurtată (p3).

Cu toate acestea, aderența -CTF promovează propagarea A. A este o dovadă a principalului rămășiș proteic al plăcilor de amiloid din creierul AD [41]. Domeniul intracelular APP (AICD) este generat atât în ​​căile amiloidogenice cât și nonamiloidogene prin unirea -secretazei. Majoritatea resturilor de beta-amiloid au lungimea de A 40; cu toate acestea, varianta A 42 alungită este cea mai patogenă.

O posibilă deducere este că asamblarea continuă a oligomerilor A cauzează leziuni sinaptice culminând cu neurodegenerarea [3]. Cele mai recente cercetări au arătat că A poate activa microglia și poate promova o stare inflamatorie cronică care are ca rezultat eliberarea nereglementată de citokine proinflamatorii, ceea ce duce la neurodegenerare [42,43].

Alasmari și colab. [40] a demonstrat că citokinele proinflamatorii ar putea media neurotoxicitatea A prin homeostazia/metabolismul proteinei APP. A a fost, de asemenea, legat de cauzarea dishomeostazei fierului, stimulând stresul oxidativ în microglia care duce la neurodegenerare [44,45].

2.4. Proteina Tau: Încurcături neurofibrilare și agregare în AD

Tau este legat de o familie de proteine ​​asociate cu microtubuli (MAP) care se află în principal în neuroni, funcționează pentru a susține microtubulii și ajută la traficul celular adecvat și scheletul citoscheletului pentru celule. Proteina Tau contribuie la formarea de unghiuri neurofibrilare din cauza fosforilării oxidative afectate sau a funcției apoptotice [46].

Tau devine patologic din cauza hiperfosforilării care are loc datorită kinazei instabile și fosfatazelor care acționează asupra proteinei tau [47]. Fosforilarea tau a fost asociată cu receptorul N metil D aspartat (NMDAR) în locații postsinaptice, care poate fi legată de instabilitatea sinaptică care apare în PD [48].

Mecanismul de agregare a filamentului care are loc în tau este încă în curs de investigare. Procesul de fibrilogeneză (proces similar cu fibrilogeneza A) a fost postulat ca unul dintre mecanisme.

În primul rând, proteindimerizarea are loc prin aranjarea punților disulfurice sau a legăturilor ionice; apoi, urmează o fază de nucleare, în care dimerii se autoasamblează pentru a genera oligomeri; în sfârșit, are loc faza de alungire în care oligomerii se îngroașă.

S-a descoperit că mutațiile autozomale dominante Tau în proteina asociată microtubulilor (MAPT), gena care codifică tau, provoacă demență frontotemporală cu parkinsonism (mutația FTPD-17) [49].

3. Rolul inflamației

Cercetările actuale au condus la neuroinflamația ca fiind un factor proeminent în geneza neurodegenerării. Răspunsul imun înnăscut la infecția virală sau leziunea traumatică a creierului induce activarea celulelor gliale, adică microglia și astrocite, esențiale pentru homeostazia imunoreglativă a sistemului nervos central (SNC) [50].

Această reglare este efectuată într-o serie de procese conjuncțional între microglia și astrocite, conducând toneurodegenerarea la diferite intervale moleculare care implică medierea morții celulare, remodelarea sinaptică, precum și reglarea semnalizării imune, adică (a) apoptoză, (b) necroptoză, ( c) autofagie, (d) degenerescență retrogradă, (e) degenerescență walleriană, (f) demielinizare și (g) astrogliopatie [51].

Sistemul complement servește ca o cale esențială pentru reglarea interacțiunii neuroinflamației acute și cronice în micromediul SNC și se leagă de înțelegerea imunoreglării SNC [52-54].

Neuroinflamația este în mod normal benefică pentru controlul adecvat al factorilor de stres externi. Totuși, poate deveni dăunător atunci când răspunsul imun este prelungit (sau cronic) din cauza îmbătrânirii imunosenescente, ceea ce duce la dereglarea semnalizării imune, culminând cu patogeneza neurodegenerativă [55,56].

De Oliveira și colab. [57] discută despre perturbarea homeostaziei energiei naturale (mitocondriale) de către modelele moleculare asociate leziunii mitocondriale (mDAMP), care pot duce la cascada de răspuns imunologic inflamator mediată de receptor (receptor de tip NOD (NLR) și TLR). Cercetările continue se concentrează pe relația dintre inflamația cronică și AD.

3.1. Microglia și efectele debilitante cauzate de îmbătrânire

Microglia sunt macrofage specializate ale SNC. Microglia funcționează în supravegherea micromediului SNC prin șase diviziuni: (1) proliferare, (2) transformare morfologică, (3) motilitate și migrare, (4) comunicare intercelulară, (5) fagocitoză și (6) proteostază. Microglia diferă de alte celule gliale, cum ar fi astrocitele, prin originea lor hematopoietică și răspunsul principal la infecția și rănirea patogenului [58].

Microglia conține mulți markeri asociați macrofagelor, adică CD11b și CD14. Aceste celule sunt activate fie de sistemul de complement clasic, fie de cel alternativ; în mod clasic, microglia devine activată din cauza invaziei patogenului și inițiază complexul major de histocompatibilitate II (MHC-II), care recrutează celule T și alți mediatori proinflamatori.

De asemenea, conțin mulți receptori care funcționează în supraveghere, cum ar fi receptorii de recunoaștere a modelelor (receptorii Tolllike (TLR)), receptorii asemănători genei I inductibili de acid retinoic (receptori asemănători RIG-1) și domeniul de oligomerizare de legare a nucleotidelor. -receptori asemănători (receptori de tip NOD).

Receptorii de recunoaștere a proteinelor (PPR) simt modelele moleculare de recunoaștere a patogenilor (PAMP), în timp ce TLR-urile detectează modelele moleculare asociate leziunilor (dAMP) [59,60]. În AD, progresia pare să facă celulele microgliale mai puțin eficiente în degradarea acestor agregate dense [61] .

Microglia conține, de asemenea, mulți alți receptori, cum ar fi canalele ionice, care ajută la recunoașterea microglială a modelelor moleculare asociate bolii (DAMP) expulzate din celulele deteriorate sau necrotice și au un rol în curățarea resturilor și stimularea reparării țesuturilor după leziuni ale SNC, cum ar fi ca receptor purinergic și receptor pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE).

Purinoreceptorii purinergici P2 sunt clasificați în două subgrupe: receptori ionotropi (receptori P2X), care creează canale ionice care sunt deschise de adenozin trifosfat (ATP) și receptori metabotropi (receptori P2Y), care leagă purinele sau pirimidinele și inițiază evenimente de semnalizare în aval prin proteina G. receptori cuplati (GPCR) [62].

Nucleozidul trifosfați (NTP) expulzați din celulele lezate se pot atașa la receptorii P2X sau Y și pot stimula mediatorii de transcripție proinflamatori prin factorul de transcripție, factorul nuclear kappa B (NF-kB) și proteina activatoare I (AP1). De asemenea, s-a demonstrat că microglia interacționează cu astrocitele și intensifică răspunsul imun. Microglia este un factor crucial în maturarea neurovasculară și este implicată în angiogeneză [63].

Acest rol a permis cercetări extinse în asociere cu diferite boli legate de creier, cum ar fi accidentul vascular cerebral ischemic, tumorile cerebrale și tulburările neurodegenerative.

Îmbătrânirea determină o reducere treptată a funcțiilor fiziologice și a capacităților comportamentale, care se manifestă în multe faze ale organismului, în special în SNC [64]. Microglia experimentează multe transformări legate de vârstă care avansează spre promovarea unui mediu inflamator cronic ușor, adică producție crescută. de citokine inflamatorii și ROS. Cercetările au arătat că masa creierului normal se atrofiază cu 2-3% pe deceniu după50 [64].

Folosind tehnologia rezonanței magnetice (MRT) și morfometria bazată pe voxel, atrofiile au fost prezente în principal în modificările de volum ale substanței cenușii și albe în zonele prefrontale, parietale și temporale. În plus, funcțiile complexe de învățare sunt diminuate odată cu vârsta. La nivel celular, îmbătrânirea duce la micșorarea telomerilor și inițierea genelor supresoare de tumori, compilând deteriorarea ADN-ului, stresul oxidativ și dezechilibrul activității pro- și inhibitorii a citokinelor inflamatorii.

Mosher și Coray [65] au făcut declarația importantă: „Semnele distinctive ale îmbătrânirii microgliale pot fi uneori caracterizate ca răspunsuri disfuncționale și chiar hiper-reactive”. S-a postulat că stimularea cumulativă ca răspuns la infecțiile sistemice de-a lungul vieții duce la inflamație sistemică, determină hiperactivarea celulelor și ajută la neurodegenerare.

În plus, o creștere a ingineriei ROS prin permeabilitatea barierei hemato-encefalice (BBB) ​​duce la deteriorarea neuronilor și a altor celule cerebrale și la o inflamație sistemică crescută [65].

Cercetările au arătat că proliferarea microgliei și auto-reînnoirea crește odată cu vârsta.

Totuși, se crede că această asamblare progresivă a microgliei este un mecanism compensator pentru a susține nivelul necesar de protecție față de populația generală de microglie, deoarece celulele individuale devin mai puțin capabile odată cu vârsta [65]. Modificările morfologice în AD arată că microglia are procese scurte, groase și slab ramificate [65]. Motilitatea microglială este redusă odată cu vârsta și prezintă reacții diminuate la ATP exogen și leziuni tisulare focale induse de laser.

Microglia în vârstă prezintă supraexprimarea multor markeri proinflamatori, cum ar fi MHCII, antigeni, CD11b/CR3 și CD14. S-a demonstrat, de asemenea, că mediatorii normali ai activării microgliale și răspunsurile inflamatorii sunt reduse din cauza îmbătrânirii [66].

Microglia modulează în mod normal procesele fagocitotice implicate în sistemul imunitar. Totuși, îmbătrânirea diminuează aceste procese, așa cum se evidențiază în căile proteostazei dereglate care implică o perturbare a plierii și stabilității proteinelor mediate de însoțitori, traficul de proteine, descompunerea proteinelor, autofagia și compilarea proteinei AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com