Explorarea diferențelor legate de sex în microglia poate fi o schimbare de joc în medicina de precizie partea 1

Un domeniu al biologiei microgliale care a fost relativ neglijat până de curând este diferențele de sex și asta chiar dacă sexul este un factor de risc în mai multe boli care sunt caracterizate prin neuroinflamație și, prin extensie, activarea microglială.

Microglia este un tip esențial de celule nervoase din creier și joacă un rol crucial în procesul de memorie. În ultimii ani, tot mai multe studii au arătat că microglia este indisolubil legată de capacitatea cognitivă și memoria umană. Microglia are funcții foarte importante. Ei nu numai că pot secreta o serie de factori de creștere și substanțe care mențin supraviețuirea neuronilor, ci și reglează transmisia semnalului între neuroni și stabilitatea sinapselor. Aceste funcții nu numai că ajută creierul să mențină funcțiile fiziologice normale, ci și promovează interacțiunea și transmiterea informațiilor între neuroni, îmbunătățind astfel capacitatea cognitivă și memoria oamenilor.

Cercetările arată că microglia joacă un rol foarte important atât în ​​procesele de învățare, cât și de memorie. Ei pot elibera o varietate de molecule de semnalizare pentru a promova interacțiunile și transmiterea informațiilor între neuroni. În același timp, poate regla și stabilitatea conexiunilor sinaptice dintre neuroni, ajutând astfel oamenii să-și amintească mai bine informațiile.

În plus, microglia poate participa și la activitățile de gândire și atenție umană. Cercetările arată că microglia au un anumit efect de reglare. Ele pot afecta transmisia semnalului între neuroni, afectând astfel abilitățile cognitive și de luare a deciziilor ale oamenilor și, astfel, afectând activitățile de gândire complexe ale oamenilor.

Luate împreună, microglia joacă un rol foarte important în creier și au un impact vital asupra cogniției umane și abilităților de memorie. Prin urmare, ar trebui să acordăm atenție protecției și menținerii sănătății creierului nostru, menținând o atitudine pozitivă față de viață și un stil de viață sănătos pentru a ne îmbunătăți abilitățile cognitive și de memorie. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

De ce există aceste diferențe de sex nu se știe, dar panoplia de diferențe extinde numărul microglial, genotipul și fenotipul. În mod semnificativ, mai multe dintre aceste diferențe legate de sex sunt, de asemenea, evidente în sănătate și schimbări în timpul vieții, subliniind natura dinamică și plastică a microgliei.

Această analiză va lua în considerare modul în care vârsta influențează diferențele legate de sex în microglia și se va întreba dacă progresul medicinei personalizate cere ca un accent mai mare să fie pus pe studierea diferențelor de sex în microglia în boala Alzheimer, boala Parkinson și modelele de stres inflamator și traumat fac progrese reale. în tratarea acestor condiţii.

Cuvinte cheie: diferențe legate de sex, vârstă, boala Alzheimer, microglia, inflamație.

INTRODUCERE

Mai multe boli sunt marcate de diferențe de incidență, simptome și progresie între bărbați și femei, iar sexul este un factor de risc recunoscut în bolile care se caracterizează prin neuroinflamație, inclusiv tulburări din spectrul autismului (ASD), boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD), boala multiplă. scleroză și migrenă (Morgan și colab., 2010; Hanamsagar și Bilbo, 2016; Airas și colab., 2018; Lecours și colab., 2018; Navarro și colab., 2018).

Această diferență legată de sex este neexplicată în acest moment, deși studiile au oferit descrieri detaliate ale diferențelor în numărul și morfologia microgliale, semnătura genei microgliale, fenotipul microglial, inclusiv proprietățile electrofiziologice și funcția microglială, inclusiv fagocitoza și prezentarea antigenului, care se schimbă în timpul vieții timpurii, odată cu vârsta și în diferite patologii (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo și Arevalo, 2020).

În ultimul deceniu sau cam asa ceva, în special odată cu dezvoltarea unor tehnici mai noi, a devenit clar că viziunea simplistă a microgliei fiind „activată” sau nu, nu reflectă stările multiple pe care celulele le pot adopta. În schimb, trebuie acordată atenție stimulului care declanșează schimbarea microglială și o descriere mai precisă a schimbării care include nu numai markerii tradiționali de activare, ci și funcția celulară.

Deși există o apreciere tot mai mare a necesității de a aborda aceste complexități în studiile actuale și viitoare, o mare parte din literatura de specialitate până în acest punct, inclusiv cea citată în această recenzie, descrie microglia ca fiind activată atunci când adoptă o morfologie diferită și/sau exprimă markeri de activare și/sau demonstrează o schimbare a funcției. Prin urmare, termenul „activare microglială” este folosit aici, dar, pe cât posibil, calificat cu o descriere a modificării descrise de autori.

DIFERENȚELE DE SEX ÎN MICROGLIE DE-A lungul vieții

Viața embrionară și postnatală timpurie

Mai multe grupuri au evidențiat diferențe legate de sex în numărul microgliale în perioada postnatală timpurie, care sunt mai mari în mai multe zone ale creierului masculin, inclusiv cortexul și hipocampul la P4 (Schwarz și colab., 2012). La P20, a fost identificată diferența legată de nasul în numărul de celule Iba1+ (Thion și colab., 2018), în timp ce până la P30, numerele microgliale au fost crescute în creierul femelelor de șobolan (Schwarz și colab., 2012).

Analiza markerilor activării microgliale a sugerat că femelele de șobolan au prezentat, în general, un fenotip mai activat la P0 și un fenotip mai puțin activat la P4 decât masculii. Până la P30 și P60, microglia a dezvoltat procese, dar a persistat o diferență de morfologie legată de sex, prin care celulele de la femele au avut procese mai groase și mai lungi (Schwarz et al., 2012).

S-a propus că creșterea testosteronului, care are loc în primele zile postnatale, este responsabilă pentru diferențele în numărul și starea de activare a microgliei la bărbați, iar estradiolul a eliminat această diferență legată de sex, cel puțin în zona pre-optică din P2. șobolani masculi (Lenz et al., 2013). Dovezile indică, de asemenea, modificări legate de timp și specifice sexului în funcția fagocitară.

Numărul de celule fagocitare este mai mare la femelele P2 (Nelson et al., 2017) și P8 (Weinhard și colab., 2018), în comparație cu bărbații, iar acest lucru a fost eliminat prin tratamentul cu estradiol (Nelson și colab., 2017), dar dovezile sugerează că, prin p28, funcția fagocitară este mai mare în microglia de la bărbați (Weinhard et al., 2018). Cu toate acestea, în microglia neonatală primară, activitatea fagocitară bazală a fost mai mare la femele decât la bărbați (Yanguas-Casas et al., 2018).

Diferența de fagocitoză legată de sex a fost însoțită de expresia crescută a genelor fagocitare, în special Cd68 și receptorul de declanșare exprimat pe celulele mieloide (Trem)2. Microglia a fagocitat în mod specific celulele progenitoare neuronale și s-a propus că, în cele din urmă, acest lucru ar putea însemna o proliferare celulară redusă la femele. Studii recente care au folosit ARNseq pentru a descrie dezvoltarea inembrionară a microgliei și viața timpurie au raportat constatări contradictorii.

Pe de o parte, analiza ARNseq în vrac a identificat un număr mic de gene exprimate diferențial la șoarecii E18.5 masculi și femele, dar a arătat că expresia genelor asociate cu apoptoza și răspunsul inflamator, în special genele stimulate de interferon, a fost mai mare în microglia de la șoarecii femele E18.5. comparativ cu bărbații (Thion și colab., 2018).

La o vârstă puțin mai devreme, E14.5, ARNseq-ul unicelular nu a evidențiat nicio modificare a transcriptomului microglial între șoarecii masculi și femele, iar diferențe nu au fost găsite și la P4/5 (Hammond et al., 2019).

Analiza GeneOntology (GO) la P20 a arătat că genele descrise prin termeni precum „răspuns inflamator”, „răspuns imunitar”, „procese ale sistemului imunitar” și „răspuns la lipopolizaharide (LPS)” au fost reglate în creștere în microglia de la femele în comparație cu bărbații și acest lucru a fost interpretat ca indicând faptul că microglia se află într-o stare mai pregătită la femele la această vârstă (Thionet al., 2018); acest lucru se reflectă probabil și în schimbările morfologice care au fost descrise la această vârstă (Schwarz et al., 2012).

În timp ce diferențele legate de sex și natura foarte plastică a microgliei în viața embrionară și timpurie sunt profunde, înțelegerea deplină a impactului acestor schimbări în copilărie, vârsta adultă și nu numai rămâne o provocare. Acest lucru este complicat de cunoașterea faptului că microgliile din diferite zone ale creierului au semnături diferite (Bordt et al., 2020), subliniind nevoia de prudență în interpretarea constatărilor derivate din analiza în bloc a microgliei.

Cu toate acestea, există o mulțime de dovezi care indică faptul că tulburările microglialdinamicii, care decurg din factorii de stres, inclusiv infecția, în această perioadă, se corelează cu diferențele legate de sex în tulburări precum TSA și schizofrenia; câteva recenzii excelente au luat în considerare acest lucru (Ellman și Susser, 2009; Mccarthy și Wright, 2017; Bilbo și colab., 2018; Ardalan și colab., 2019; Bergdolt și Dunaevsky, 2019).

Cu toate acestea, activarea microglială persistă la vârsta adultă tânără (Suzuki et al., 2013), iar modificările inflamatorii au fost confirmate în creierul post-mortem al persoanelor cu TSA (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019), sugerând că aceste schimbări în curs pot contribui, de asemenea, la TSA, ca și factorii de mediu. Tulburările din spectrul autismului sunt ereditare, iar analiza genetică a identificat perturbarea genelor care controlează sinteza proteinelor (De La Torre-Ubieta și colab., 2016).

Un studiu recent a raportat că creșterea sintezei proteinelor, prin supraexprimarea factorului de inițiere a traducerii eIF4E în microglia, a dus la comportamente asemănătoare ASD la șoarecii masculi, dar nu la femele (Xu și colab., 2020). Creșterea sintezei proteinelor a declanșat o schimbare de la starea homeostatică, morfologia microglială alterată și motilitatea redusă, care, au sugerat autorii, a fost responsabilă pentru densitatea mai mare a coloanei vertebrale, reducerea sinapsei și alterarea funcției sinaptice.

Rolul important al microgliei în sculptarea sistemului nervos central (SNC) și în special a neuronilor sugerează că modificările funcției lor, cum ar fi acestea, pot contribui semnificativ la diferențele neuroanatomice care au fost descrise în ASD.

Identificarea cauzelor ASD nu este simplă, dar urmărirea unei mai bune înțelegeri a diferențelor legate de sex în dinamica microglială, în speranța că ar putea fi identificate strategii de reducere a impactului tulburării, ar trebui să se concentreze.

Diferențele legate de sex în microglia persistă la animalele adulte

Diferențele legate de sex în fenotipul microglial persistă până la vârsta adultă. Guneykaya și colab. (2018) au raportat că microglialdensitatea și volumul corpului celular au crescut la hipocampusul șoarecilor masculi 13-în vârstă de o săptămână în comparație cu femele, în timp ce opusul este cazul la șoarecii de 3-săptămână.

Acest grup a raportat, de asemenea, că microglia de la șoareci masculi a avut proprietăți de prezentare a antigenului mai mari, așa cum este indicat de exprimarea crescută a MHCII, în timp ce activitatea fagocitară a microgliei a fost similară la masculi și femele.

Diferențe marcate legate de sex în expresia genelor au fost identificate în microglia preparată din hipocamp și cortex, iar analiza GO a arătat că, în hipocamp, supraexprimarea genelor la bărbați a fost legată de termenii „răspuns de apărare la bacterii”, „calea receptorului de insulină” și „diferențierea celulelor gliale”, în timp ce genele legate de termenii „activitatea receptorului GABA și glutamat”, „expresia proteinei ubiquitinei” și „transportul fierului de magneziu” au fost supraexprimate la femele (Guneykaya și colab., 2018).

În schimb, analiza proteomica a determinat că factorul de reglare a interferonului (Irf)3 a fost îmbogățit în microglia de la șoareci femele (Guneykaya și colab., 2018) în concordanță cu constatarea că aceste celule sunt mai sensibile la activarea interferonului (IFN) (Thion și colab., 2018) și acest lucru a fost sugerat și de analiza ARNseq în microglia izolată (Gal-Oz și colab., 2019).

O interpretare a acestui fapt este că vigilența diferențială a sistemului imunitar feminin îl face mai puțin vulnerabil la modelele moleculare asociate patogenilor (PAMP), dar mai reactiv la alți stimuli care ar putea induce un răspuns inflamator excesiv, un argument care a fost folosit pentru a explica neuroinflamația care pare să fie la nivelul inima patogenezei unor boli neurodegenerative.

Pe scurt, capacitatea de răspuns a stimulilor microgliato pare să fie dependentă de sex la vârsta adultă, așa cum este în viața anterioară, iar dovezile indică faptul că plasticitatea și natura dinamică a acestor celule persistă în timp.

Unele dintre aceste modificări legate de sex sunt ilustrate în Figura 1. ARNseq, efectuată pe microglia din mostre de creier reunite de șoareci puțin mai în vârstă de 3-luni, a arătat că genele exprimate în creierul șoarecilor masculi reflectă procese inflamatorii (Villaet al. ., 2018) în general de acord cu constatările rezumate mai sus.

În acest studiu, genele din creierul feminin au fost mai mult asociate cu morfogeneza, dezvoltarea și organizarea citoscheletică, sugerând că repararea țesuturilor este o funcție specială a microgliei de la femei.

Interesant este că fenotipul reparator care a caracterizat microglia de la șoareci femele a persistat atunci când a fost transplantat în creierul șoarecilor masculi în urma unei leziuni ischemice (Villa și colab., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com