Extraoseous Calcification în boli de rinichi

Pentru mai multe informații. contacttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRACT

O consecință a bolii renale cronice și în stadiu terminal este un risc mai mare de depunere a calciului în alte locuri decât oasele. Autorii acestei revizuiri subliniază înțelegerea actuală a patogenezei, prezentării, diagnosticului și tratamentului acestui grup de tulburări.

PUNCTE CHEIE

Calcificarea extraosoasă este un termen larg care cuprinde calcificarea vasculară, calcificarea țesuturilor moi și calcifilaxia, toate acestea fiind observate la pacienții cu stadiu terminalboli de rinichi.

Patogeneza calcificării extraosoase este un proces activ care implică o interacțiune complexă a nivelurilor anormale de electroliți, diferențierea celulară și dereglarea multor căi biochimice.

Calcificarea vasculară este diagnosticată predominant întâmplător, în timp ce calcificarea țesuturilor moi și calcifilaxia sunt diagnosticate pe baza prezentării radiografice și clinice, necesitând uneori biopsie.

Managementul se bazează pe dovezi de calitate scăzută și include menținerea unui echilibru neutru al calciului, corectarea hiperfosfatemiei și controlul comorbidităților. Terapiile chirurgicale și alte terapii nemedicale pot ajuta oarecum în gestionarea calcifilaxiei și a manifestărilor țesuturilor moi.

BOALA RENALĂ NHRONIC, DEFINITĂ ca o rată estimată de filtrare glomerulară (eGFR)mai mică de 60 mL/min/1,73 m² sau leziuni renale structurale suferite pe parcursul a 3 luni, este în creștere a prevalenței la nivel mondial. Se estimează că afectează între 2% și 17% din toți adulții, iar Statele Unite se află la capătul înalt al acestui interval de prevalență.

Pe măsură ce boala cronică de rinichi progresează, aceasta duce la rate mai mari de boli minerale osoase, o tulburare sistemică care implică următoarele:

●Anomalii ale nivelurilor serice de calciu, fosfat, hormon paratiroidian (PTH) și vitamina D

● Tulburări ale metabolismului osos (osteodistrofie renală)

● Depunerea calciului atât în țesuturile vasculare, cât și în cele moi.

Pacienții cu boală renală în stadiu terminal prezintă un risc ridicat de complicații din cauza tulburărilor metabolismului osos, care sunt puternic asso-ciated cu rate crescute decardiovascularși mortalitatea cauzată de toate cauzele.

■ NUME SI PREZENTARI

Calcifierea țesuturilor străine poate implica atât țesuturi vasculare (artere și valve cardiace), cât și țesuturi moi. O varietate de termeni au fost folosiți pentru a-l descrie, pe baza locației și a tipului de țesut implicat (tabelul 1), dar subclasarea exactă a acestuia și studierea prevalenței sale este o provocare, deoarece prezentarea sa este eterogenă.

REGLAREA CALCIULUI ȘI FOSFATULUI Nivelurile serice de calciu și fosfat sunt ținute sub control strict de hormonii de reglementare eliberați de diferite organe, cu mecanisme complexe de feedback (Figura 1).

Interesant este că atât calciul, cât și fosfatul sunt reglementate de același hormon, adică PTH.75 Când nivelurile serice de calciu sunt scăzute și nivelurile serice de fosfat sunt ridicate, glandele paratiroide eliberează mai mult PTH, care acționează în mai multe organe pentru a ridica calciul și, în ansamblu, pentru a reduce nivelurile de fosfat.

În rinichi, PTH crește direct reabsorbția calciului în tubul distal și bucla de găină și crește excreția de fosfat prin inhibarea reabsorbției sale în tubulul proximal. De asemenea, în rinichi, PTH upregulates producția de 1 alfa-hidroxi-lase. ceea ce duce la creșterea conversiei vitaminei D active (1,25-dihidroxicolecalciferol)din precursorul său, 25-hidroxicholecalciferol. În tum, în intestin, vitamina D activă crește absorbția calciului și într-o măsură mai mică a fosfatului, iar în os are acțiuni directe atât asupra osteoblastelor, cât și asupra osteoblastelor și osteocitelor, promovând maturarea, expresia hormonilor scheletici, cum ar fi factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF-23) și mineralizarea adecvată.

FGF-23 este un hormon scheletic important care scade nivelul de fosfat prin promovarea irosirii sale (adică, suprimarea reabsorbției sale)în rinichi, suprimarea absorbției sale în intestin, și, într-o buclă de feedback negativ, scăderea atât PTHand 1,25-dihidroxicole-calciferol producție.3Klotho, o proteină care are efecte multiple în multe țesuturi, facilitează legarea FGF-23 la receptorul FGF 1 în rinichi, ceea ce duce la mai puțini receptori de fosfat în tubulii convoluți proximali, mai mult fosfat excretat în urină și niveluri mai scăzute de fosfat seric. Efectul net al acestor interacțiuni este echilibrul homeostatic în nivelurile serice de calciu și fosfat.

DEREGLĂRI ALE AXEI CALCIU-FOSFAT

Înboli cronice de rinichi, nefronii se pierd progresiv. Printre efectele rele se numără un nivel ridicat de fosfat, care, la rândul său, reglează producția de FGF-23 de către osteocite și osteoblaste și duce la boli minerale osoase (Figura 1). Boala minerală osoasă poate începe devreme în cursul bolii renale cronice, când eGFR-ul poate fi în continuare de până la 69 mL/min/l1,73 m. Între timp, producția de klotho este downregulated, astfel încât mai puțin FGF.23 se leagă de receptorul său din rinichi mai puțin 1 alfa-hidroxilază și vitamina activă Dare sunt produse, și mai mult fosfat este reabsorbit în tubule proximal complicate.

Pe măsură ce boala cronică de rinichi progresează până la stadiul final, nivelurile de FGF-23 continuă să crească, iar creșterea este însoțită de alte deregamente ale axei calciu-fosfat, cum ar fi eliberarea în exces a PTH, scăderea colecalciferolului 1,25-dishy-hidroxi și sclerostinul crescut (un inhibitor al formării osoase). Împreună, aceste dereglari duc la manifestările clinice descrise mai jos.

Calcifiere vasculară

Calcificarea vasculară este un proces activ care implică de-diferențierea celulelor musculare netede vasculare. Începe cu dezvoltarea amorfă a nanocristalelor de fosfat de calciu în combinație cu alte proteine de reglementare a calciului din peretele arterei.2 Depunerea acestor nanocristale poate începe în intimitatea arterei în apropierea locurilor de acumulare a colesterolului, fie progresând în mass-media, fie începând în mass-media însăși, aceasta din urmă fiind cea mai specifică bolii renale.

În boala renală în stadiu terminal, progresia calcificării vasculare are loc mai devreme decât în îmbătrânirea normală și este probabil determinată de hiperfosfatemie, un echilibru pozitiv al calciuluiinflamare, și dereglarea între factorii de reglementare procalcifiere și anticalcifiere. O discuție aprofundată a patogenezei calcificării vasculare depășește domeniul de aplicare al acestei lucrări și poate fi găsită în altă parte.

Calcifierea țesuturilor moi

Calcificarea țesuturilor moi este destul de frecventă în boala renală cronică și în stadiu terminal, dar numai un număr mic de pacienți dezvoltă calcinoză tumorală, caracterizată prin depunerea masivă de fosfat de calciu în locații periarticulare predispuse la microtraumă.

Calcinoza tumorală este bine descrisă în familii, cu moștenire autosomal-recesivă care rezultă dintr-o serie de gene, inclusiv mutația pierderii funcției FGF23 și mutația greșită a alfa-Klotho, contribuind la hiperfosfatemie. Hiperfosfa-temia este probabil o contribuție necesară la aceste forme familiale de calcinoză tumorală, dar poate explica, de asemenea, prezența lor în boala renală cronică și în stadiu terminal, care rezultă din producția de țesut lo-cal sau din retenția de fosfat exogen.

PREZENTARE SI DIAGNOSTIC Calcifilaxia este intens dureroasa, spre deosebire de alte prezentari(Figura 2).27 Este cel mai frecvent intalnita in tesuturile adipoase-dense dar se poate dezvolta central si in zonele apendicculare, inclusiv in regiunile genitale. Leziunile cutanate pot varia de la indurație la ulcerații cu formarea escarelor. Diagnosticul său este predominant clinic. O biopsie cutanată la adâncimea țesutului subcutanat poate ajuta la diagnosticare, dar prezintă riscuri procedurale semnificative care includ intensificarea durerii, vindecarea slabă și infecția secundară.

Calcificările țesuturilor moi, în schimb, sunt de obicei nedureroase, cu excepția cazului în care simptomele radiculare se dezvoltă din efectul de masă. În schimb, există de obicei o scădere a gamei de mișcare a articulațiilor afectate, dintre care 30 (în ordinea descrescătoare a frecvenței)șoldul, cotul, umărul, piciorul și încheietura mâinii sunt cel mai frecvent afectate (Figura 3),3 Calcificările țesuturilor moi tind să fie diagnosticate oficial pe baza localizării depunerii de calciu, pe lângă descrierile morfologice pentru a excludecancermimickers.

Calcifiere vasculară. Factorii de risc tradiționali care prezic calcificarea aterosclerotică nu explică pe deplin prevalența ridicată a calcificării vasculare la pacienții cu boală renală cronică și în stadiu terminal. S-a demonstrat că alți factori de risc potențial modificabili legați de boala renală sau de tratamentul acesteia accelerează calcificarea (tabelul 2)

TERAPIE MEDICALĂ

Cele mai multe dintre cercetare sa concentrat pe terapii îndreptate spre calcifiere vasculară, având în vedere implicațiile sale clinice pentru dis cardiovasculare. ușurința în stadiul final de boli de rinichi. Restricție dietetică de fosfat, lianți de fosfat.

Având în vedere rolul central al fosfatului crescut și al FGF-23 în patogeneza calcificării extraosoase, controlul nivelurilor serice de fosfat, mai întâi prin restricție de fosfat alimentar și apoi cu lianți intestinali de fosfat, este o alegere logică și ieftină de gestionare în prevenirea calcificării vasculare.

Cele mai frecvent utilizate lianți intestinali fosfat sunt pe bază de calciu (de exemplu,, carbonat de calciu, acetat de calciu) și sunt utilizate pe scară largă la pacienții cu boli cronice și în stadiu terminal de rinichi pentru mai multe indicații.

Cu toate acestea, studiile anterioare au demonstrat o relație între un aport mai mare de calciu și rate mai mari de calcifiere vasculară, iar studiile ulterioare au atras atenția asupra acestei asocieri, ceea ce a dus la recomandări pentru utilizarea lianților intestinali de fosfat pe bază de calciu pentru a restabili nivelurile normale de fosfat, limitând în același timp aportul de calciu pentru a menține calciul seric normal.

O serie de studii randomizate din ultimii 20 de ani au încercat să rezolve dezbaterea privind lianții de fosfat pe bază de calciu vs non-calciu și bolile cardiovasculare, multe dintre ele folosind calcificarea vasculară ca punct final surogat.

Studiul IMPROVE-CKD36 (Impactul reducerii fosfatului asupra punctelor finale vasculare în boala renală cronică)a testat utilizarea lantanului la pacienții cu boală renală cronică avansată (eGFR< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Studiul Treat-to-Goal7 la pacienții cu boală renală în stadiu terminal pe hemodializă a constatat mai puțină calcifiere coronariană și aortică și o incidență mai mică a hipercalcemiei la cei randomizați la sevelamer în comparație cu acetatul de calciu. Aceste rezultate se pot corela cu ratele de supraviețuire îmbunătățite ale tuturor cauzelor la pacienții nou-debutați în hemodializă, în ciuda ratelor mai scăzute de normofosfatemie atunci când se utilizează sevelamer.5,3s Studiile ulterioare care au comparat carbonatul de lantan cu carbonatul de calciu la pacienții care au început recent hemodializa nu au găsit diferențe semnificative din punct de vedere statistic în scorurile de calcifiere în valorile inimii.

Studiul LANDMARK" (Studiul rezultat al carbonatului de lantan comparativ cu carbonatul de calciu privind mortalitatea cardiovasculară și morbiditatea la pacienții cu boală renală cronică privind hemodializa), publicat în 2021, a analizat pacienții cu boală renală în stadiu terminal din Japonia care au avut factori de risc pentru calcifierea vasculară care au fost randomizați pentru a primi lantan sau carbonat de calciu. Aceasta nu a identificat diferențe semnificative din punct de vedere statistic

în ratele de mortalitate de toate cauzele sau evenimente cardiovasculare între cele două grupuri, deși ratele de eveniment au fost scăzute. Mai mult, în comparație cu Statele Unite, Japonia are un aport alimentar mai mic de calciu, o utilizare mai mare a fistulelor arterio-venoase pentru accesul la dializă și diferite practici de screening cardiovascular, care ar putea limita aplicabilitatea largă a rezultatelor. În concluzie, datele intră în conflict cu privire la faptul dacă lianții intestinali de fosfat pe bază de calciu care nu sunt pe bază de calciu sunt superiori lianților pe bază de calciu în prevenirea calcificării vasculare și a evenimentelor cardiovasculare.

Agenți antirezorptanți osoși

Pirofosfații (bifosfonații), cea mai frecvent utilizată clasă de medicamente pentru resorbția osoasă pre-venting, inhibă activitatea osteoclastelor, iar unele dintre aceste medicamente induc, de asemenea, apoptoza. Bifosfonații sunt fie reținuți în os, fie eliminați de rinichi.

Există date solide pentru utilizarea acestei clase de medicamente la pacienții aflați în stadii incipiente ale bolii renale cronice (eGFR > 35 ml]min/1,73 m), dar datele sunt limitate semnificativ la cei cu boală renală cronică în stadiul 4 sau 5 sau boală renală în stadiu terminal și există preocupări teoretice în materie de siguranță. Bifosfonații sunt mai puțin frecvent prescrise în aceste din urmă populații, posibil din cauza preocupărilor legate de toxicitate, deoarece aceste medicamente sunt excretate de rinichi. Rapoarte de agravare a bolilor de rinichi sau leziuni renale există pentru cele mai multe medicamente din clasa bifosfonat, dar studii observaționale mai mari au constatat bifosfonați orale pentru a fi în mod rezonabil în condiții de siguranță în boli cronice avansate de rinichi, Deși utilizatorii de bifosfonat a avut un risc cu 14% mai mare de progresie a bolii renale cronice.

Acidul zoledronic, o formulare intravenoasă puternică, trebuie evitat dacă eGFR-ul este mai mic de 30 ml/min/1,73 m², având în vedere asocierile mai puternice cu leziuni tubulare directe,leziuni renale acute, și pamidronatul eGFR.s agravat este, în general, formularea intravenoasă preferată pentru pacienții cu boală renală cronică avansată, de obicei administrată la o doză mai mică sau infuzată pe o perioadă mai lungă de timp. Rareori, se poate prăbuși glomeruloscleroza segmentară focală.

S-a demonstrat că bifosfonații reduc atât calcificarea vasculară globală, cât și mortalitatea de toate cauzele în anumite grupuri (de exemplu, pacienții cu osteoporoză sau cancer), dar nu și rata evenimentelor cardiovasculare.* Etidronatul, un bifosfonat de primă generație întrerupt acum din cauza ratelor ridicate de osteomalacie, a fost utilizat pentru a trata calcificările țesuturilor moi, f-9 Eti donează, de asemenea, o calcifiere vasculară redusă în modelele de șobolan de boală renală cronică, în timp ce studiile umane au arătat reducerea calcificării arterei coronare la pacienții cu boală renală cronică avansată și boală renală în stadiu terminal.4-5i Bifosfonații mai noi au date limitate privind efectele lor asupra calcificării vasculare în boala renală în stadiu terminal, cu un studiu al alendronatului care nu arată nicio îmbunătățire a scorului de calcifiere a arterei coronare.

Denosumab, un inhibitor al ligandului RANK(RANK reprezintă activatorul receptorului factorului nuclear kappa B)care împiedică maturarea osteoclastă, nu a fost studiat în calcifierea țesuturilor moi. Mici studii pilot au analizat efectele denosumab pe calcifiere vasculară la om și au sugerat că poate încetini calcifierea arterei coronare, dar acest lucru a fost contestat în alte studii. Mai multe studii sunt necesare pentru a determina semnificația clinică a acestor constatări. Nu suntem conștienți de studii care au analizat denosumab în calcifierea țesuturilor moi sau calcifilaxie.

Teriparatida este o formulare sintetică a PTH. Singurele dovezi pentru utilizarea acestuia pentru a trata calcinoza tumorală provine din rapoartele de caz și nici un studiu major nu a analizat utilizarea acestuia în boala renală în stadiu terminal pentru a preveni calcificarea vasculară.

Calcimimetice

Calcimimeticele sunt medicamente care se leagă alosteric de receptorul de detectare a calciului de pe celulele paratiroidiene pentru a suprima eliberarea PTH pentru un anumit nivel seric de calciu.

Cinacalcet, cel mai frecvent medicament din această clasă, a fost studiat pe scară largă în hiperparatiroidism secundar în 2 studii, EVOLVEs (Evaluarea Cinacalcet Hidro-clorură terapie pentru evenimente cardiovasculare mai mici) și ADVANCE(Un studiu randomizat pentru a evalua efectele Cinacalcet plus doze mici de vitamina D pe vasculare calcifiere la subiecții cu boli cronice de rinichi primirea hemodializă). Acesta nu a arătat îmbunătățire în calcifiere aortică sau reducerea rezultatelor cardiovasculare sau mortalitatea toate cauza în ciuda îmbunătățiri în nivelurile serice PTH. În schimb, o meta-analiză mai recentă a utilizării cinacalcetului în boala renală în stadiu terminal a găsit un beneficiu în ceea ce privește ratele mai scăzute ale mortalității de toate cauzele și mortalității cardiovasculare. Alte calcimimetice au fost studiate numai în modele animale și, prin urmare, efectul lor clinic la om este nedeterminat.

Tiosulfat de sodiu

Tiosulfatul de sodiu este un medicament mai vechi cuAntioxidantproprietăți care au fost folosite off-label de ani de zile în tulburări de calciu includ. ing calcifiere vasculară și calcifilaxie. Acesta a fost recent revizuit în mod sistematic în tratarea calcifilaxie, cu rezultate contradictorii.

Mai recent, un studiu clinic randomizat a arătat o reducere a calcificării arterei iliace și a rigidității arteriale cu tiosulfat de sodiu în comparație cu placebo în calcifilaxie. Studiile prospective și randomizate în curs de desfășurare vor oferi, sperăm, claritate cu privire la beneficiul tiosulfatului de sodiu în calcifierea vasculară și calcifilaxie. Într-o serie mică de cazuri, medicamentul a arătat o îmbunătățire a sarcinii simptomelor în calcificarea țesuturilor moi ale umărului și șoldului, cu regresie parțială a dimensiunii.

Vitamina K

Vitamina K este un cofactor esențial pentru carboxilarea a numeroase proteine, inclusiv unele care inhibă calcificarea vasculară, cum ar fi proteina Matrix Gla.82 Dovezile că lipsa vitaminei K poate fi implicată în calcifierea vasculară include o prevalență ridicată a deficitului de vitamina K în această populație și îmbunătățirea markerilor surogat de carboxilare cu suplimentarea.

Warfarina, un antagonist al vitaminei K, accelerează calcificarea arterială medială, în special în boala renală în stadiu terminal.65 În plus, warfarina a fost identificată ca factor de risc pentru calcifilaxie, iar nivelurile scăzute de carboxilare a proteinelor Matrix Gla sunt asociate cu calcifilaxia în boala renală în stadiu terminal. Mecanismul suspectat prin care warfarina poate contribui la calcifilaxie este prin inhibarea carboxilării dependente de vitamina K a proteinei Matrix Gla, o proteină matrice extracelulară de legare minerală care împiedică depunerea calciului în artere.

Mai multe faze 3 studiile sunt efectuate pentru a determina beneficiile de suplimentarea cu vitamina K în calcifiere vasculară și cal cifilaxie, Deși un studiu recent la pacienții cu stadiul 4 boli cronice de rinichi nu au arătat îmbunătățirea rigiditate vasculară cu suplimentarea cu vitamina K. Nu există studii actuale privind calcinoza tumorală și suplimentarea cu vitamina K.

Terapii noi, managementul nonmedical SNF472, un hexafosfat de mioinositol care inhibă creșterea hidroxiapatitei, și-a demonstrat promisiunea în studiile clinice timpurii în reducerea volumului de calciu al arterei coronare, în timp ce inhibitorii fosfatazei alcaline nespecifici tisulare se află în stadii incipiente de dezvoltare.

Suplimentarea cu magneziu și vitamina D în boala renală cronică și în stadiu terminal a avut diferite grade de succes în prevenirea calcificării vasculare, deși sunt necesare mai multe studii pentru a confirma utilitatea sa clinică.70,7i Cu o relevanță deosebită pentru calcifierea țesuturilor moi, debridarea chirurgicală și terapiile cu oxigen hiperbaric dețin o promisiune semnificativă ca terapii adjuvante pentru terapiile medicale menționate mai sus.